Атаксия телеангиэктазия синдром луи бар кратко. Патогенез и симптомы синдрома луи-бар. Причины развития недуга

В Израиле доктора успешно лечат даже такие довольно редкие заболевания, как синдром Крузона, синдром Маршалла, синдром Луи Бар или синдром Аперта. В клинике Топ Ассута собран квалифицированный медицинский персонал, обладающий в полном объеме специфическими знаниями и умениями, нужными для эффективного лечения указанных болезней.

Синдром Крузона (краниосиностоз) – лечение в Израиле

Данная болезнь является генетической аномалией: она проявляется выраженным деформированием лицевой и мозговой области черепа. Диагностируют болезнь путем осмотра черепной коробки, для точного подтверждения диагноза пациенту назначают КТ, а также рентгенографию головы и шеи.

Лечение деформации черепа в клинике Топ Ассута проходит с использованием краниопластики, во время которой хирург рассекает соединения между частями черепа – в результате увеличивается объем и меняется форма черепной коробки.

Как проходит лечение синдрома Маршалла в Израиле

Синдром Маршалла (другое название – синдром PFAPA) представляет собой периодические приступы фебрильной лихорадки, осложненной афтозным стоматитом, фарингитом, а также воспалениями шейных лимфоузлов. Его главные признаки – внезапная лихорадка, сильный озноб и высокая температура (38-40,5° С). У пациента болит горло, воспаляется слизистая оболочка рта и глотки.

Синдром Маршалла в Израиле диагностируют, исходя из результатов медосмотра и общего анализа крови. Лечение основывается на приеме лекарственных средств, в частности глюкокортикоидов. Существенно облегчить симптомы при синдроме Маршалла можно с помощью преднизолона и бетаметазона.

Синдром Луи Бар – почему данное заболевание стоит лечить в Израиле

Синдром Луи Бар (атаксия-телеангиэктазия) является редчайшим иммунодефицитным заболеванием, которое поражает разные системы организма. Первые симптомы – нарушение равновесия, речи (атаксия) – проявляются уже на втором году жизни, впоследствии болезнь приводит к полной потере контроля над мышцами и, соответственно, к инвалидности. Одним из ее явных симптомов являются телеангиэктазии – видимое расширение капилляров на оболочке глазного яблока, на лице и мочках ушей.

Ранняя диагностика синдрома Луи Бар проводится с использованием развернутых цитогенетических исследований – эта область в Израиле развивается невероятно стремительными темпами. Доктора, специализирующиеся на цитогенетике, регулярно повышают свою квалификацию, в их распоряжении – мощное и максимально точное медицинское оборудование.

Методики лечения атаксии и телеангиэктазии направлены на облегчение симптомов болезни по мере их появления – для этого в Топ Ассута используется физиотерапия, занятия с логопедом, применяют витаминотерапию в высоких дозах, лечение гамма-глобулином.

Лечение синдрома Аперта в Израиле

Эту болезнь провоцирует генетическая мутация, из-за чего нарушается правильное формирование костной и соединительной ткани. Главный признак – аномальная деформация черепа в целом и челюстно-лицевого отдела в частности. Еще одним проявлением болезни может стать синдактилия – сросшиеся кости на пальцах ног и рук.

Чтобы подтвердить синдром Аперта, в Израиле используют специальные генетические тесты.

Данное заболевание лечат хирургическими методами:

• ремоделирующая краниопластика – хирурги рассоединяют неправильно сросшиеся кости черепа, выполняют их частичную репозицию;
• коррекция лицевого отдела – во время операции восстанавливается анатомически правильная форма лица;
• исправление глазного гипертелоризма – хирург расширяет корень носа, что позволяет сократить слишком большое расстояние между глазными яблоками.

Диагностика в клинике Топ Ассута

Весь процесс диагностики занимает максимум четыре дня.

День 1 – консультация

Пациент направляется на обследование к ведущему специалисту, который проводит общий осмотр, изучает историю болезни и составляет план дальнейших диагностических процедур.

День 2 и 3 – исследования

В зависимости от специфики заболевания исследования включают:

• рентгенографию;
• генетические тесты;
• лабораторные анализы крови.

День 4 – разработка подробного плана лечения

После получения результатов диагностики врачи на консилиуме принимают решение об индивидуальном плане лечения.

Стоимость лечения

В израильской клинике Топ Ассута вы гарантировано получаете лучшее медицинское обслуживание по приемлемой цене, которая на 35-50% ниже, чем в Германии и США. Никакой предоплаты – здесь каждую процедуру вы оплачиваете только после ее проведения.

Преимущества лечения редких заболеваний в медицинском центре Топ Ассута

• Оптимальное соотношение стоимости и качества всех лечебных и диагностических процедур.
• Высококвалифицированные специалисты – настоящие профессионалы своего дела.
• Прекрасная техническая оснащенность клиники.
• Индивидуальный план лечения для каждого пациента.
• Операции, минимально травмирующие организм.

Как часто мы ходим, совершаем множество действий и даже не задумываемся, как у нас получается воспроизводить эти движения с такой лёгкостью и точностью. Всё дело в очень сложном механизме, в котором участвуют различные участки центральной нервной системы. Большинство людей не думают о том, что могут возникнуть какие-либо проблемы и сложности с обычным поддержанием равновесия. Однако существует ряд заболеваний, при которых становится тяжело прямо ходить, стоять и даже полноценно совершать стандартные движения пальцами. У некоторых пациентов с такими симптомами врачи устанавливают диагноз: атаксия.

Что такое атаксия у взрослых, беременных и детей

Атаксия - нарушение координации движений. Название заболевания происходит от греческого слова ataxia - беспорядок. У пациентов с этой патологией действительно могут появляться хаотичные движения как при ходьбе, так и при попытке пошевелить пальцами и т. д. Человек начинает жаловаться на невозможность сохранять равновесие и на появление неловкости и неточности во время выполнения каких-либо действий. Атаксия может развиваться в любом возрасте, в том числе и у маленьких детей. У беременных тяжесть заболевания в некоторых случаях может нарастать, и тогда требуются дополнительные обследования и более тщательное наблюдение за работой сердца и дыхательной системы.

Координация - очень тонкий процесс, который зависит от слаженной работы некоторых отделов центральной нервной системы: мозжечка, коры височных и лобных долей, вестибулярного аппарата и проводников глубокомышечной чувствительности. При повреждениях хотя бы в одном звене этой цепи у человека возникают различные нарушения согласованности движений частей тела.

У пациентов с атаксией нарушается координация движений, и иногда им становится сложно удержать тело в положении стоя

У людей с атаксией наблюдается расхождение действий разных мускулов, что приводит к невозможности полноценной координации. Это вызывает множество проблем в быту, иногда становится практически невозможно выходить на улицу и вообще самостоятельно существовать. Порой даже снижается сила в верхних и нижних конечностях.

Видео о координации, атаксии и способах её лечения

Классификация атаксий

В настоящее время выделяется несколько видов атаксий. Они различаются по причинам возникновения и симптомам:

1. Сенситивная (заднестолбовая) атаксия появляется при различных нарушениях в проводниках глубокомышечной чувствительности.
2. Мозжечковая атаксия встречается чаще всего. Она может развиться из-за различных нарушений, в том числе генетических, передающихся по наследству. Выделяются мозжечковая атаксия Пьера-Мари, доброкачественная атаксия Вестфаля - Лейдена, атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бара).
3. Вестибулярная атаксия начинается из-за поражения одного из отделов одноимённого аппарата.
4. Корковая, или лобная, атаксия развивается при нарушениях в височной и лобной коре головного мозга.
5. Семейная атаксия Фридрейха прогрессирует из-за смешанных мозжечково-сенситивных повреждений.
6. Спиноцеребеллярная атаксия - наследственное заболевание, при котором происходят множественные дегенеративные процессы в мозжечке, коре, белом веществе и многих других отделах головного мозга.
7. Истерическая (психогенная) атаксия проявляется в вычурных и необычных способах ходьбы. Это отдельный вид, который не связан с настоящими повреждениями в структурах мозга.

Также существует классификация по типам нарушения координации. Если человеку сложно сохранять равновесие в положении стоя, то говорят о статической атаксии. Когда проблемы возникают во время выполнения движений и ходьбы, диагностируют динамическую атаксию.

Очень часто атаксия развивается из-за дегенеративных процессов в мозжечке

Симптомы и причины возникновения атаксии

Каждый вид атаксии нужно рассматривать отдельно, так как типы болезни сильно отличаются по причинам возникновения и проявляемым симптомам. Порой врачам необходимо провести множество обследований и осмотров, чтобы точно установить локализацию патологических процессов и определить вид атаксии.

Сенситивная (заднестолбовая) атаксия

Данный вид атаксии появляется из-за нарушений в задних столбах спинного мозга и нервах, коре в теменном отделе головного мозга. Поражаются проводники глубокомышечной чувствительности. Пациенты перестают полноценно чувствовать и контролировать мышцы и суставы, также нарушается ощущение массы, давления и положения тела в пространстве . Стоит понимать, что сенситивная атаксия не является отдельным заболеваниям и она проявляется как один из симптомов при всевозможных неврологических болезнях. Причиной возникновения такого рода нарушений может стать , доброкачественные и злокачественные новообразования в спинном мозге, нейросифилис, травмы и переломы позвоночника, рассеянный склероз. В некоторых случаях сенситивная атаксия может проявиться после неудачных хирургических вмешательств на головном мозге.

Симптомы у пациентов очень явные, невооружённым глазом видны нарушения в координации движений. Человек не может нормально ходить, он слишком сильно или, наоборот, слабо сгибает колени, а порой даже пытается вышагивать на прямых ногах. Так как пациенту становится сложно ощущать себя в пространстве, то он начинает при движении сильно стучать пятками об пол, потому что не осознаёт настоящее расстояние до поверхности и собственную массу тела. Врачи называют такую походку «штампующей». Сами больные говорят, что им кажется, что они как будто ходят по мягкой поверхности и проваливаются. Чтобы начать контролировать походку, им приходится постоянно смотреть под ноги. Стоит отвести взгляд, и координация опять пропадает. Также становится сложным обслуживать себя в быту, нарушается мелкая моторика. Когда пациент находится в покое, у него могут непроизвольно и резко двигаться пальцы рук. В некоторых случаях нарушения могут касаться только верхних или только нижних конечностей.

Мозжечковая атаксия - одна из самых распространённых форм нарушения координации. Когда человек сидит или ходит, то обнаруживается его заваливание по направлению к поражённому участку мозжечка. Если пациент падает в любую сторону и даже назад, то это является характерным симптомом нарушения в черве мозжечка. Люди жалуются на невозможность сохранять нормальную походку, так как перестают оценивать правильность своих движений и ощущать то, как они передвигают ногами. Пациенты чувствуют себя очень неуверенно, шатаются, широко расставляют ступни друг от друга. Зрительный контроль практически не помогает сохранять равновесие. Мышечный тонус может значительно снижаться, особенно на той стороне, где произошли поражения в мозжечке. Помимо нарушений походки, отмечаются также и отклонения в произношении слов. Пациенты растягивают слога, медленно произносят фразы. Также характерным симптомом является размашистый и неравномерный почерк.

У больных мозжечковой атаксией часто возникает расстройство письма, становится сложно рисовать геометрические фигуры

Мозжечковая атаксия может быть следствием травм головного мозга и последствием хирургического вмешательства. Также очень часто подобное расстройство встречается при различных видах энцефалитов, рассеянном склерозе, новообразованиях в головном мозге, при повреждениях сосудов в стволе спинного мозга и мозжечке. Причинами могут стать также алкоголизм и наркомания, при которых весь организм человека подвергается серьёзному токсическому отравлению.

При мозжечковой атаксии походка становится неуверенной, пациент широко расставляет ноги

Мозжечковая атаксия классифицируется по скорости течения. Болезнь может быть острой (симптомы появляются за один день), подострой (симптомы нарастают в течение нескольких недель), хронической (постоянно прогрессирующий вид) и эпизодической.

Мозжечковая атаксия Пьера-Мари

Данный вид атаксии является наследственным. Он протекает в хронической форме и постоянно прогрессирует. Обычно заболевание даёт о себе знать примерно начиная с двадцати лет, чаще всего - после тридцати. У пациентов происходят дегенеративные процессы в мозжечке и его проводящих тканях. Это заболевание передаётся по аутосомно-доминантному типу. Это значит, что заболеть могут дети обоих полов при передаче дефектного гена хотя бы от одного из родителей.

При аутосомно-доминантном типе развития дефектный ген может передаться от любого родителя, шанс рождения больного ребёнка - 50%

Зачастую появление атаксии Пьера-Мари может спровоцироваться травмой головы, некоторыми инфекционными заболеваниями (брюшным и сыпным тифами, дизентерией, бруцеллёзом и т. д.) и даже беременностью. Симптомы у этой патологии очень схожи с обычной мозжечковой атаксией, начинаются они с небольших нарушений в походке и странных стреляющих болей в пояснице и нижних конечностях. Впоследствии присоединяется дрожание рук, лицевые мышцы начинают непроизвольно сокращаться.

Характерным признаком являются нарушения зрения из-за дегенеративных процессов в глазном нерве. У некоторых людей начинают постепенно развиваться опущение верхнего века, уменьшается зрительное поле. Также у пациентов регистрируется статистическая атаксия, нередко появляются депрессивные состояния и даже снижение интеллекта.

Атаксия мозжечковая острая Лейдена - Вестфаля

Данный вид атаксии возникает чаще всего у маленьких детей после перенесённых инфекционных заболеваний. Это осложнение появляется очень быстро, и течение недуга проходит в острой или подострой форме. Спустя приблизительно две недели после перенесённого гриппа, сыпного тифа, и некоторых других заболеваний у ребёнка начинают возникать первые признаки поражения мозжечковых структур. Дети прекращают контролировать координацию в положении стоя и при ходьбе. Движения становятся очень размашистыми, несоразмерными, но малыши с трудом ощущают эти изменения. Также частым симптомом является асинергия, при которой становится невозможным правильно сочетать мышечные движения.

При попытке сесть без помощи рук пациент с мозжечковыми поражениями начинает поднимать вверх ноги

Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бара)

Данный вид мозжечковой атаксии также является наследственным. Это заболевание проявляется очень рано, первые признаки обнаруживаются у маленьких детей приблизительно в возрасте нескольких месяцев. В медицине синдром Луи-Бара относят к особому подвиду - факоматозу - из-за генетически обусловленных дегенеративных процессов в нервной системе и нарушений кожных покровов. Передаётся он по аутосомно-рецессивному типу, может наследоваться от любого родителя и проявляться у детей обоих полов. Для возникновения болезни необходимо, чтобы мама и папа были носителем дефектного гена. К счастью, это встречается крайне редко и атаксия-телеангиэктазия проявляется только у одного ребёнка из 40 тысяч рождённых.

Синдром Луи-Бара передаётся по аутосомно-рецессивному типу наследования, у детей болезнь может проявиться, только если оба родителя были носителями больного гена

Дегенеративные процессы в мозжечке и некоторых других отделах головного мозга сочетаются со сниженным иммунитетом из-за недостатка иммуноглобулинов А и Е. Из-за этого дети часто болеют всевозможными инфекционными заболеваниями и страдают от онкологических заболеваний, которые обычно поражают лимфатическую систему. Характерным симптомом является в сочетании с атаксией появление сосудистых звёздочек (телеангиэктазии) разного размера по всему телу и даже на белках глаз.

При синдроме Луи-Бара у пациентов появляются сосудистые звёздочки по всему телу, лицу и даже на белках глаз

Вестибулярная атаксия

За координацию человека и его правильное передвижение отвечает вестибулярный аппарат. Пациенты ощущают себя так, как если бы их длительное время кружили на одном месте вокруг своей оси. Они шатаются, плохо удерживают положение тела, глаза непроизвольно и быстро дёргаются, голова кружится, может подташнивать. Характерным признаком является усиление симптомов при повороте головы, глаз и тела. Именно из-за этого пациенты стараются передвигаться максимально аккуратно, осторожно и медленно, чтобы успевать контролировать изменения туловища в пространстве.

Атаксия этого вида может начаться из-за поражения любой части вестибулярного аппарата, но чаще всего выявляются нарушения волосковых клеток во внутреннем ухе. Эти повреждения могут произойти из-за отитов, травмы уха, опухолевых образований. Также иногда поражается вестибулярный нерв вследствие различных инфекций и даже употребления лекарств.

Вестибулярный аппарат имеет очень сложное строение и отвечает за координацию движений и ощущение себя в пространстве

Корковая, или лобная, атаксия

Корковая атаксия начинается из-за поражений лобной доли головного мозга. Симптоматика схожа с нарушениями мозжечковых структур. У некоторых, помимо неуверенности при ходьбе, возникает астазия, при которой невозможно стоять, и абазия, когда пациент не способен ходить. Зрительный контроль не помогает поддерживать координацию движений. Также выявляются характерные симптомы, указывающие на поражение именно коры в лобных долях: изменения психики, нарушения обоняния, снижение хватательного рефлекса. Причиной появления этого вида атаксии являются различные воспалительные заболевания, энцефалиты, новообразования в головном мозге и нарушение кровообращения.

Спиноцеребеллярные атаксии

Существует целый комплекс спиноцеребеллярных атаксий, которые являются наследственными заболеваниями. В настоящее время врачи выделяют более двадцати разных видов. Все они передаются по аутосомно-доминантному типу, причём у каждого нового поколения симптомы и тяжесть болезни становятся всё более выраженными, особенно если дефектный ген был унаследован от отца.

Несмотря на различия в разных видах спиноцеребеллярных атаксий, у всех из них схожий механизм развития. За счёт увеличения количества глутамина в белках, участвующих в метаболизме нервной ткани, происходит изменение их структуры, что приводит к заболеванию. Возраст первых проявлений недуга варьируется в зависимости от типа болезни. В некоторых случаях первые симптомы обнаруживаются ещё в дошкольные годы, а в других - после тридцати лет. Проявления атаксии являются стандартными: нарушение координации, ухудшение зрения, почерка, отклонения в работе внутренних органов.

Психогенная, или истеричная, атаксия

Данный вид сильно отличается от других, он не связан с органическими нарушениями в центральной нервной системе. Из-за психических отклонений у человека изменяется походка, мимика, произношение слов. Больной начинает хуже воспринимать себя в пространстве. Очень часто истеричная атаксия развивается у пациентов с шизофренией.

У пациентов с психогенной атаксией часто наблюдается ходьба на прямых ногах

Семейная атаксия Фридрейха

Этот вид атаксии является наследственным, передаётся по аутосомно-рецессивному типу, очень часто в близкородственных браках. Из-за мутации в гене, который кодирует белок фратаксин, переносящий железо из митохондрий, происходит постоянное дегенеративное нарушение нервной системы. Поражение при атаксии Фридрейха имеет смешанный характер, мозжечково-сенситивный, постепенно нарастают нарушения в столбах спинного мозга, особенно в пучках Голля. Первые признаки заболевания обычно начинают появляться до двадцати пяти лет.

Атаксия Фридрейха может проявиться как у мальчиков, так и у девочек. Отличительной чертой является тот факт, что эта болезнь не выявлена ни у одного человека негроидной расы.

При атаксии Фридрейха наблюдается искривление стопы

Симптоматика схожа с другими мозжечковыми атаксиями: пациенты неуверенно передвигаются, шатаются из стороны в сторону. По мере прогрессирования болезни становится сложно координировать работу верхних и нижних конечностей, мышц лица и грудной клетки. У многих людей, страдающих патологией, появляется тугоухость. Со временем развиваются следующие нарушения:

• перебои в работе сердца, появляются учащённый пульс, одышка;
• кифосколиоз, при котором происходит деформация позвоночника в разных плоскостях;
• нарушение структуры стопы, она изменяет свою форму, становится изогнутой;
• диабет;
• снижение выработки половых гормонов;
• атрофия верхних и нижних конечностей;
• слабоумие;
• инфантилизм.

Этот вид заболевания является одним из самых распространённых видов атаксий. Встречается приблизительно у 3–7 человек из ста тысяч населения.

Видео о семейной атаксии Фридрейха

Диагностика и дифференциальная диагностика

При первых признаках атаксии необходимо обратиться к неврологу. Для дальнейшей консультации он может направить к генетику, онкологу, травматологу, эндокринологу, отоларингологу и различным другим специалистам.

Для изучения расстройств вестибулярного аппарата могут назначаться следующие процедуры:

• стабилография, при которой проводится анализ устойчивости пациента с помощью осциллографа;
• вестибулометрия - комплекс методик, позволяющий оценить работу вестибулярного аппарата;
• электронистагмография, регистрирующая движения глаз, чтобы установить причину головокружений и выявить нарушения работы внутреннего уха.

Во время проведения вестибулометрии пациент следит за мишенью, а врачи оценивают точность движения глаз и скорость реакции

Также существует множество диагностических методов, которые помогут уточнить диагноз и с большой точностью укажут локализацию патологического процесса в центральной нервной системе:

1. Магнитно-резонансная томография (МРТ) - наиболее современный и точный метод. С его помощью можно сделать послойные снимки любого органа. При атаксии они помогают выявить онкологические опухоли, дегенеративные процессы, аномалии развития и другие отклонения.
2. Компьютерная томография (КТ) - современный лучевой метод для получения послойных снимков внутренних органов. Также может быть проведено контрастирование специальными жидкостями.
3. Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) - очень быстрый метод сканирования с помощью специальных датчиков, которые фиксируют рентгеновские лучи, проходящие через голову пациента. С помощью этого вида диагностики можно выявить опухолевые образования, воспалительные процессы, кровоизлияния, оценить скорость кровообращения.
4. Доплерография сосудов головного мозга проводится с помощью УЗИ. Оценивается скорость кровообращения, проходимость сосудов, внутричерепное давление и т. д.
5. Ультразвуковая диагностика головного мозга помогает обнаружить разрастание или уменьшение тканей мозжечка.
6. ЭКГ и УЗИ сердца необходимы при развитии дегенеративных процессов в сердечной мышце при наличии болей в груди, нарушении ритма и т. д.

Также могут быть назначены следующие анализы:

• общий анализ крови;
• исследование уровня иммуноглобулинов в крови (IgA, IgE, IgG);
• ПЦР (полимеразная цепная реакция, в основе метода - многократное удвоение определённого участка ДНК при помощи ферментов в искусственных условиях) для выявления патологических микроорганизмов;
• люмбальная пункция (процедура, при которой производится забор спинномозговой жидкости из позвоночного канала с помощью специальной иглы) с целью изучения ликвора;
• ДНК-диагностика для обнаружения наследственных заболеваний.

Для диагностики повреждений мозжечка врачи проводят тест на асинергию (нарушение способности производить сочетанные движения). Для этого пациента просят выполнять простые движения, при которых видны следующие нарушения сочетания действия мышц:

• при ходьбе туловище отклоняется назад, человек падает на спину;
• если в положении стоя начать отклонять голову, то колени не сгибаются и пациент теряет равновесие.

Во время проведения теста на асинергию у пациентов с поражённым мозжечком выявляются расхождения в действии мышц

Дифференциальную диагностику необходимо проводить с различными опухолями головного мозга, болезнью Рандю - Ослера - Вебера, болезнью Гиппеля - Линдау, фуникулярным миелозом, нейросифилисом, наследственным дефицитом витамина Е, рассеянным склерозом, болезнью Паркинсона и многими другими заболеваниями.

Лечение

Тактика лечения атаксии зависит от её вида и стадии поражения мозговых структур. На начальных этапах можно обойтись фармакологическими препаратами, они помогают затормозить дегенеративные процессы. В более запущенных случаях врач может рекомендовать пациенту лечение оперативным путём.

Медикаментозная терапия

При атаксии приостановить патологические процессы помогают фармакологические препараты:

1. Антибактериальное лечение назначается при инфекционном поражении (Тетрациклин, Ампициллин, Билмицин).
2. Вазоактивные препараты необходимы при сосудистых нарушениях (Пармидин, Трентал, Мексикор).
3. Витамины группы В нужны для поддержания работоспособности нервной системы (Нейромультивит).
4. Для улучшения метаболических процессов в нервных тканях показано введение АТФ и антихолинэстеразных препаратов (Галантамин, Прозерин).
5. Антидепрессанты назначаются при подавленном эмоциональном состоянии (Амитриптилин, Циталопрам).
6. Седативные средства необходимы при наличии психомоторного возбуждения (Магния сульфат, настойка Валерианы).
7. Ноотропные препараты назначаются для улучшения работы головного мозга (Фезам, Пирацетам).
8. Метаболические лекарственные средства необходимы при атаксии Фридрейха (антиоксиданты, Янтарная кислота, Рибофлавин L-карнитин).
9. Нейропротекторы нужны для поддержания деятельности нервной системы (Пиритинол, Меклофеноксат).
10. Назначаются лекарства, улучшающие обмен веществ в сердце (Инозин, Триметазидин).
11. Холиномиметики необходимы для улучшения передачи нервных импульсов в нейронах (Глиатилин).
12. Иммуностимуляторы нужны для поддержания сопротивляемости к инфекциям у пациентов с синдромом Луи-Бара (Иммуноглобулин).

Хирургическое лечение

Далеко не всегда пациентам требуется хирургическое вмешательство. Однако в некоторых ситуациях консервативное лечение не даёт нужных результатов и врачи настоятельно рекомендуют прибегнуть к операции:

1. В случае обнаружения опухолей, особенно злокачественных, некоторым пациентам показано её хирургическое удаление. Только нейрохирург может определить операбельность или неоперабельность новообразования.
2. При поражении волосковых клеток пациенту показана кохлеарная имплантация, она помогает восстановить слух и частично улучшить координацию.
3. Промывание среднего уха назначается при острых и хронических отитах, которые привели к вестибулярной атаксии. Пациенту с помощью специального шприца в ушной проход вводится жидкость с антибиотиками, кортикостероидами и другими средствами.
4. Санирующая операция среднего уха показана для очищения слуховых проходов и восстановления костных тканей.

Физиотерапия и ЛФК

1. Встаньте, руки можно оставить по бокам либо поднять наверх. Поочерёдно поднимайте левую и правую ногу, находитесь в этих позах как можно дольше. Повторите действия, только стоя на носочках. Для усложнения можно выполнять упражнение с закрытыми глазами.
2. Возьмите лёгкий мячик и обозначьте цель на стене, в которую вы будете его метать. Необходимо отрабатывать точность, постепенно удлинять расстояние и использовать более тяжёлые предметы.
3. Для выработки мышечно-суставного чувства необходимо с закрытыми глазами брать предметы и описывать их форму и приблизительный вес.

Также могут быть использованы различные методы физиотерапии: озонотерапия, электрофорез (воздействие на организм постоянным электрическим током в сочетании с введением через кожу или слизистые оболочки разнообразных лекарственных веществ), миостимуляция (воздействие на организм током через специальные электроды, которые накладываются на тело).

Видео о лечебных упражнениях при атаксии

Народные средства

Атаксия является очень серьёзным заболеванием, и её нельзя лечить самостоятельно. В большинстве случаев не удаётся добиться выздоровления с помощью только народных средств. Но они могут быть назначены после консультации врача как вспомогательный метод. Возможно использование различных трав, которые способствуют укреплению нервной системы:

• настой из 3 чайных ложек корня пиона;
• настой из ч. л. цветков ромашки, мелиссы и душицы;
• настой из половины стакана листьев берёзы, 3 ч. л. цветков ромашки, ложки мёда.

Все компоненты необходимо заливать стаканом кипятка и оставлять настаиваться около двух часов. Пион употребляется по 1 столовой ложке 4 раза в день, остальные настои - по 150 мл 3 раза в день перед едой.

Прогноз лечения

Врачи говорят о благоприятном прогнозе лечения атаксии, если медикаментозная терапия или хирургическое вмешательство позволяют остановить развитие дегенеративных процессов и устраняют нарушения в работе нервной системы. Если причина возникновения заболевания генетическая или была обнаружена злокачественная опухоль, то прогноз обычно неблагоприятный. В этом случае специалисты стараются с помощью лечения приостановить прогрессирование патологии и поддержать двигательную активность пациента. Синдром Луи-Бара имеет неблагоприятный прогноз, дети с этой болезнью очень редко доживают до совершеннолетия. При атаксии Фридрейха прогноз относительно благоприятный, многие пациенты живут более двадцати лет с начала появления первых симптомов, особенно если отсутствуют поражение сердечной мышцы и диабет. Полностью вылечиться от генетических разновидностей атаксии невозможно.

Беременеть и производить на свет ребёнка можно далеко не всегда. Могут существовать противопоказания, которые грозят опасностью и даже смертельными исходами во время родов. Очень важно заранее обратиться к врачам, прежде чем планировать появление малыша.

Очень часто у пациентов с разными видами атаксии возникают следующие осложнения:

• параличи и парезы (ослабление двигательной активности) конечностей;
• ухудшение зрения и слуха;
• дыхательная и сердечная недостаточность;
• частые рецидивы инфекционных заболеваний;
• потеря возможности самостоятельно передвигаться и ухаживать за собой;
• летальный исход.

Профилактика

Будущим родителям при подозрении на наследственные формы атаксии необходимо пройти обследование у генетика, чтобы выяснить риск появления больного ребёнка. Во время 8–12 недель беременности можно взять на анализ ворсинки хориона (внешней плодной оболочки эмбриона), чтобы выявить у плода наличие дефектных генов. Следует избегать близкородственных браков, так как у детей могут возникнуть множественные генетические заболевания.

Также очень важным является поддержание своего здоровья, стоит исключить вредные привычки, своевременно заниматься лечением инфекционных заболеваний и стараться не допускать всевозможных травм головы и позвоночника.

Атаксия - очень серьёзный диагноз, при котором часто развиваются опасные осложнения. При первых признаках нарушения согласованности движений необходимо обратиться к врачу. Помните, что многие виды координационных отклонений можно предотвратить, если своевременно начать лечение. К сожалению, атаксии, передающиеся по наследству, практически всегда прогрессируют и зачастую приводят к инвалидизации и даже к летальному исходу. В период планирования беременности необходимо узнать о случаях подобных заболеваний у ближайших родственников или обратиться к генетику для консультации.

Синдром Луи-Бар - это редкое иммунодефицитное нейродегенеративное генетическое заболевание, которое проявляет себя в виде мозжечковой атаксии, вызывает тяжелые формы паралича. Второе название заболевания - атаксия телеангиэктазия. Атаксия характеризуется нарушениями координации движений, а телеангиэктазия - расширением кровеносных сосудов. Оба эти признаки являются отличительными чертами синдрома Луи-Бар.

Наследуется заболевание по аутосомно-рецессивному типу, при этом угроза заболеваемости ребенка, рожденного у пары с одним больным родителем, составляет 50% из 100. По статистике распространённость заболевания приходится на одного человека из сорока тысяч.

Суть заболевания состоит во врожденном неправильном иммунном состоянии организма человека. Поражается Т-звено в генетической цепочке. Далее патология проявляет себя аномальными формами во всем организме. Из-за пораженного иммунитета люди, страдающие синдромом Луи-Бар, склонны к частым инфекционным заболеваниям, а также возникновению злокачественных онкологических образований по всему телу.

Если синдром проявляет себя у новорожденного ребенка, то чаще всего это заканчивается летальным исходом, причем без возможности вовремя и правильно диагностировать данное заболевание.

Причины и патогенез синдрома Луи-Бар

Данное генетическое заболевание в различных классификациях рассматривается как спинно-мозжечковая дегенерация или как факоматоз (этот термин был предложен как обозначение заболеваний с комбинированным поражением нервной системы и кожных покровов - врожденных нейро-эктомезодермальных дисплазий). Причина заключается в мутации АТМ гена, который и активирует аутоиммунные процессы, что и приводит к гибели клеток по всему организму, в том числе в головном мозге. Генетические нарушения происходят еще во время внутриутробного развития плода.

Болезнь с одинаковой частотой поражает как мужчин, так и женщин, имеет стремительное прогрессирование, поражает, в первую очередь, нервную систему и кожные покровы. Заболевание может полностью менять или разрушать ткани мозжечка, поражая даже его ядро.

Синдром Луи-Бар представляет собой иммунодефицитное состояние, которое основано на гипоплазии тимуса и дефиците IgA и IgE. То есть происходит нарушение в функциях клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Это провоцирует частые рецидивирующие инфекционные заболевания дыхательной системы, пищеварительного тракта и кожных покровов. Характерная гипоплазия вилочковой железы дополняется гипо/атрофией лимфатических узлов и лимфатического аппарата в целом, а также селезенки и пищеварительного канала.

Слабый иммунитет не может устоять даже перед незначительной инфекцией, а также становится уязвимым для злокачественных новообразований в лимфатической системе.

Клинические проявления синдрома Луи-Бар

Это редкое заболевание. Первая симптоматика проявляется в возрасте от трех месяцев до трех лет. С возрастом проявления становятся более выраженными.

Телеангиэктазия дебютирует в основном после признаков атаксии в возрасте 4-6 лет. Бывают случаи, когда симптоматика наблюдается уже на первом месяце жизни. Телеангиэктазии проявляют себя в первую очередь на глазных яблоках в виде бульбарной коньюктивы, далее распространяется на веки и лицо.

Характерные симптомы синдрома Луи-Бар:

1. Нарушения координации движений (обычно после трех лет) - неустойчивость, атаксическая походка, непроизвольные движения;
2. Нарушения психики и замедление или полная остановка в развитии (после десяти лет);
3. Изменение цвета кожи под воздействием ультрафиолетовых лучей;
4. Образование былых пятен на теле;
5. Расширение кровеносных сосудов в области внутренней стороны коленей и локтей, на лице, в белках глаз;
6. Ранняя седина;
7. Повышенная чувствительность к рентгеновским лучам;
8. Тяжелые инфекции дыхательных путей, ушей, склонные к рецидиву (у 80% больных);
9. Отсутствие рефлексов в мышцах глаз;
10. Аномальное развитие вилочковой железы, а в некоторых случаях и ее полное отсутствие;
11. Лимфоцитопения (примерно 1/3 всех случаев);
12. Задержка полового развития или неполное развитие и ранняя менопауза.

Дерматологические проявления у больных синдромом Луи-Бар наблюдаются в 100% случаев. Иные проявления типа сухости кожи, кератоза на кожных покровах конечностей, пигментация на лице встречаются примерно в половине случаев. Нельзя сказать, что кожные проявления специфичны для атаксии-телеангиэктазии, но это первый видимый признак заболевания, что является очень важным для своевременной и правильной диагностики и лечения. Часто именно дерматологическая картина помогает установить правильный диагноз.

Диагностика синдрома Луи-Бар

Диагностирование данного заболевания усложняется тем, что синдром может сочетаться с другими генетическими заболеваниями, за которыми скрывает свою настоящую симптоматику. Часто проявить и диагностировать синдром Луи-Бар можно только после длительного лечения инфекционных заболеваний, которое не дает результатов.

Для установления правильного диагноза пациент проходит консультации нескольких медицинских специалистов: иммунолога, дерматолога, офтальмолога, онколога, отоларинголога. Анализируя все пройденные процедуры, анализы, консультации, окончательное заключение делает врач-невролог. Невролог также назначает лабораторные исследования, дополнительные процедуры и тесты для установления точного и правильного диагноза.

На осмотре врач акцентирует внимание на:

• задержке полового развития;
• пигментации кожных покровов;
• нарушении или отсутствии сухожильных рефлексов;
• нарушении роста;
• уменьшенных размерах миндалин, лимфатических узлов.

Назначаются лабораторные анализы:

1. Клинический анализ крови на определение уровня белка α-фетопротеина (при синдроме Луи-Бар его уровень повышен).
2. Анализ крови на снижения уровня лейкоцитов.
3. Анализ крови на определение концентрации антител в крови (при заболевании количество антител уменьшается).
4. Исследование уровня иммуноглобулина в крови (при синдроме уровень иммуноглобулина А и Е значительно снижается).
5. Выявление генетических мутаций.
6. Тест на переносимость глюкозы.
7. Ультразвук вилочковой железы.
8. МРТ головного мозга и мозговых структур (при заболевании выявляется увеличение четвертого желудочка и патологические изменения в мозжечке - дегенерация мозжечковых клеток).
9. Рентген грудной клетки для исключения пневмонии, выявления изменения размеров бронхов.
10. Анализ пигментных пятен (наличие гиперкератоза, отложение меланина в эпидермисе, воспалительная реакция в дерме).
11. Патологоанатомическое исследование лимфатической системы (выявляется гипоплазия тимуса, атрофия лимфатического аппарата желудочно-кишечного тракта).

Для постановления правильного диагноза следует дифференцировать синдром Луи-Бар в ряде других заболеваний с похожей симптоматикой:

1. Атаксия Фридрейха.
2. Болезнь Пьера Мари.
3. Болезнь Рандю-Ослера.
4. Синдром Гиппеля-Линдау.
5. Синдром Штурге-Вебера-Краббе и др.

Лечение синдрома Луи-Бар

В настоящее время медицина еще бессильна против такого тяжелого генетического заболевания, как синдром Луи-Бар. Разрешением этого вопроса занимается экспериментальная медицина в отрасли генетики. В основном лечение сводится к замедлению течения клинической картины и приглушению симптоматики.

Лечение назначается врачом-неврологом индивидуально для каждого пациента, учитывая этиологию, патогенез, стадию заболевания. Для продления жизни пациенту назначается особенная иммунотерапия с различными дозировками Т-активина и гаммаглобулина. В комплексе обязательным является также прием витаминов для поддержания правильной функциональности организма.

Пациенту назначается курс антибиотикотерапии для борьбы с вторичной инфекцией бактериального характера. Больной должен пройти физиотерапевтические мероприятия.

При обнаружении злокачественных новообразований назначается химиотерапия, лучевая терапия или проводится оперативное вмешательство. При наличии сахарного диабета назначается прием инсулина и противодиабетических препаратов.

Прогноз синдрома Луи Бар.

Поскольку заболевание имеет генетическую природу и частично или полностью разрушает иммунитет на клеточном уровне, имеет патологический характер и не поддается лечению, то нормальная полноценная жизнедеятельность практически невозможна.

Прогноз этого генетического заболевания неблагоприятен. Большинство пациентов умирают уже через 5-8 лет после проявления первой симптоматики от инфекционных заболеваний дыхательной системы (часто - воспаление легких) или от злокачественных образований в организме. Больные доживают в основном до 14-15 лет, но существуют редкие случаи, когда при хороших условиях жизни пациенты с таким диагнозом доживали до 40 лет.

Профилактики или предупреждения заболевания не существует по причине невозможности влияния на генетическое развитие эмбриона в утробе матери.

782 0

Заболевание впервые описано как «прогрессирующий семейный хореоатетоз» (Syllaba, Неnnег, 1926; Louis Bar, 1941; Wells, Shy, 1957).

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Частота заболевания варьирует в разных популяциях от 1 на 40 тысяч до 1 на 100-300 тысяч населения.

Частота гетерозиготных носителей может колебаться в пределах от 0,7 до 7,7%, с наиболее вероятным значением 2,8%. Средняя частота мутантного аллеля составляет 0,007 (Swift et al., 1987).

Синдром Луи-Бар проявляется с раннего детского возраста прогрессирующей мозжечковой атаксией при первых попытках ходить. В дальнейшем присоединяются поражения стриопаллидарной системы в виде гипокинезии, хореатетоидных гиперкинезов в мышцах лица и рук, нарастает интенционный тремор и дискоординация, появляются нарушения речи в виде дизартрии с замедленным произношением слов.

У больных отмечаются симптомы диэнцефальных нарушений, а также в значительной степени проявляются симптомы медленно прогрессирующей умственной отсталости. Реже развивается паркинсоноподобный синдром с ригидностью и гипомимией. В 3-6 лет появляются телеангиэктазии, вначале на конъюнктиве глазных яблок (рис. 94), а в последующем на веках, лице, ушных раковинах , на слизистой оболочке ротовой полости, мягком и твердом небе, конечностях.

Рис. 94. Телеангиэктазии на конъюнктиве глазных яблок при синдроме Луи-Бар

На коже встречаются пятна «кофейного» цвета, единичные ангиомы, отмечаются участки гипер- и гипопигментации, явления кератоза, склеродермии. Способность к самостоятельному передвижению исчезает к 10-15 годам. Одним из наиболее значимых симптомов болезни является иммуннодефицитное состояние, проявляющееся повышенной склонностью к респираторным заболеваниям , синуситам, пневмониям с развитием бронхоэктазов и пневмосклероза на фоне гипогаммаглобулинемии и дисплазии вилочковой железы, а также задержки физического развития.

К экстраневральным проявлениям синдрома Луи-Бар относятся эндокринные нарушения по типу гипогенитализма, гипоплазии матки и яичников, а у мужчин - нарушения сперматогенеза, формирование высокого голоса. Не исключены изменения со стороны костной системы. Особенностью данного заболевания являются ранние прогерические изменения: поседение волос, атрофия кожи, исчезновение подкожно-жировой клетчатки в области лица, хронический себорейный блефарит и дерматит, сенильный кератоз.

В сыворотке крови больных отмечается высокая концентрация эмбрионального белка печени - альфа-фетопротеина. При патологоанатомическом исследовании обнаруживаются атрофия и глиоз мозжечка, бледного шара, черной субстанции, множественные телеангиэктазии в веществе мозга, а также аплазия вилочковой железы, недоразвитие аденогипофиза, бронхоэктазы.

Для больных характерна повышенная склонность к злокачественным новообразованиям, чаще лимфоидной ткани. У женщин с атаксией-телеангиэктазией значительно повышена частота рака молочной железы. Гетерозиготные носители заболевания могут иметь кожные изменения, иммунодефицитное состояние и достоверное повышение частоты злокачественных новообразований.

При ретроспективном анализе, двух групп обследуемых - взрослых кровных родственников больных (1599 человек) и их супругов (821 человек), проведенном в 131 семье с атаксией-телеангиэктазией - было показано, что частота рака была значительно выше в первой группе (Swift et al., 1991). Особенно большая частота злокачественных новообразований наблюдалась в подгруппе родственников, про которых достоверно было известно, что они являются гетерозиготными носителями гена ATM (294 человека).

Среди мужчин - носителей гена ATM риск развития рака любой локализации был повышен в 3,8 раза по сравнению с неносителями, а среди женщин-носительниц - в 3,5 раза, причем вероятность развития рака молочной железы у этих женщин оказалась повышена в 5,1 раза. Частота смертности от любых причин в группе кровных родственников больных, как мужчин, так и женщин также оказалась повышена в 3 и 2,6 раза соответственно, причем это особенно было заметно в возрастном периоде от 20 до 59 лет.

Для атаксии-телеангиэктазии характерно прогрессирующее течение. Наиболее частыми причинами летального исхода являются онкологические заболевания: различные формы злокачественных лимфом, медуллобластома, астроцитома, рак молочной железы, кожи, почек, яичников, а также интеркуррентные заболевания. Витальный прогноз неблагоприятен. Больные обычно погибают во второй или в начале третьей декады жизни.

Целый ряд особенностей характеризует культивируемые клетки пациентов с атаксией-телеангиэктазией. Они имеют менее продолжительный период жизни, требуют присутствия большего количества сывороточных ростовых факторов и склонны к образованию дефектов цитоскелета. Кроме того, наблюдается повышенная частота возникновения хромосомных разрывов, структурных перестроек и точечных мутаций в соматических тканях in vivo и в культивируемых клетках больных.

Пациенты с атаксией-телеангиэктазией и полученные от них культивируемые клеточные линии чрезвычайно чувствительны к ионизирующему облучению и радиомимикрирующим препаратам подобно тому, как чувствительны к ультрафиолету клетки пациентов с пигментной ксеродермой. Клетки пациентов с синдромом Луи-Бар оказываются аномально устойчивы к ингибирующему действию ионизирующей радиации по отношению к синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и продвижению по клеточному циклу, что позволяет предполагать наличие дефектов в контрольной точке перехода от G1- к 02-фазе клеточного цикла.

Этот последний признак используется для идентификации групп комплементации при классической форме болезни (Jaspers et al., 1988). Метод идентификации групп комплементации основан на анализе радиационной чувствительности гетеродикарионов, получаемых путем слияния культивируемых фибробластов от неродственных пациентов. Больных относят к разным группам комплементации, если нормализуется радиочувствительность образовавшихся при таком слиянии гибридных клеток.

Подобная диагностика позволяет разделить пациентов с атаксией-телеангиэктазией по крайней мере на четыре группы комплементации - А, С, D и Е, частоты которых среди больных составляют 55%, 28%, 14% и 3% соответственно (Jaspers et al., 1989). Само существование таких комплементационных групп рассматривалось как фактор клинической и, возможно, генетической гетерогенности. Однако было неясно, представляют ли эти группы мутантные варианты четырех разных генов или являются аллелями одного гена, способными к межаллельной комплементации.

Гетерозиготные носители мутаций в гене атаксии-телеангиэктазии клинически не могут быть диагностированы, хотя они имеют повышенный риск развития неоплазии и обладают повышенной радиочувствительностью. Очевидно, что выявление гетерозиготных носителей рецессивных мутаций, ассоциированных с тяжелыми моногенными заболеваниями человека, является важной практической задачей, способствующей профилактике таких заболеваний.

Разработанный относительно недавно метод анализа экспрессионного профиля генов, основанный на использовании современной микрочиповой технологии, позволяет надежно выявлять гетерозиготных носителей мутаций в гене атаксии-телеангиэктазии (Watts et al., 2002). Оказалось, что в культуре лимфобластов гетерозигот имеются характерные изменения уровней экспрессии многих генов, особенно очевидные при облучении клеток. Таким образом, гетерозиготные носители мутаций в гене атаксии-телеангиэктазии характеризуются определенным «экспрессионным фенотипом», анализ которого позволяет не только диагностировать таких пациентов, но и исследовать молекулярную природу повышенной радиочувствительности гетерозиготных клеток.

Один из наиболее быстрых диагностических тестов атаксии-телеангиэктазии основан на гиперчувствительности культивируемых лимфоцитов пациентов к гамма-облучению. Показано, что этот тест, выполненный на культуре клеток хориона плода, может быть эффективно использован для пренатальной диагностики заболевания уже в первом триместре беременности (Uerena et al., 1989).

При патоморфологическом исследовании наблюдаются дегенеративные изменения в коре мозжечка, причем в большей степени поражается червь, чем полушария, а также в зубчатом ядре, нижних оливах, подкорковых ганглиях, задних столбах спинного мозга, спиноцеребеллярных и полушарных трактах, периферических нервах. Вне нервной системы также могут диагностироваться злокачественные опухоли различной локализации.

Под нашим наблюдением состояло 14 пациентов с синдромом Луи-Бар, семейных случаев не было зарегистрировано. При исследовании кариотипа в одном случае было выявлено несколько клеточных линий с хромосомным дисбалансом, свидетельствующим о нестабильности генома - 48, XX, +6, +8, t(7;14) (q36;q11)/46, XX, t(7;14)/48, ХХ+6+8/46, ХХ/47, ХХ+8.

Генетическая нестабильность при атаксии-телеангиэктазии

Атаксия-телеангиэктазия характеризуется повышенной частотой канцерогенеза, иммунными дефектами, повышенной радиочувствительностью и генетической нестабильностью. При этом заболевании одновременно нарушены репарация ДНК, генетическая рекомбинация, структура хроматина и генетический контроль клеточного цикла. Мы уже упоминали о том, что при атаксии-телеангиэктазии наблюдается повышенная частота возникновения хромосомных перестроек как in vivo в соматических тканях, так и в культивируемых клетках больных.

Наиболее часто в перестройки вовлекается хромосома 14 и особенно область 14q12. Специфическая перестройка t(14;14)(q12;q32) обнаруживается в Т-клетках 10% пациентов с атаксией-телеангиэктазией. Характерными нарушениями также являются перицентрические инверсии хромосомы 7. При атаксии-телеангиэктазии описан новый тип перестройки между хромосомами 7 и 14-теломерно-центромерная транслокация (tct), следующая за двойной дупликацией (Aurias et al., 1988).

Места разрывов хромосом при перестройках-7q14, 7q35,14q12,14qter, 2p11, 2p12 и 2q11-q12, часто соответствуют сайтам локализации членов иммуноглобулинового суперсемейства генов: IGK, IGH, IGL, TCRA, TCRB, TCRG (Gatti et al., 1985; Aurias et al., 1986). Фактор, вызывающий хромосомные перестройки при атаксии-телеангиэктазии, является растворимым пептидом с молекулярным весом от 500 до 1000 кД (Shaham, Becker, 1981). Он присутствует в плазме пациентов и в культуральной среде фибробластов больных, но отсутствует в экстракте самих фибробластов.

В культивируемых Т-лимфоцитах пациентов с атаксией-телеангиэктазией часто наблюдаются теломерные слияния хромосом (Kojis et al., 1989). Подобным слияниям способствует укорочение теломер, которое естественным образом происходит в процессе онтогенеза и в соответствии с современными представлениями рассматривается как один из факторов старения человека. Показано, что у пациентов с атаксией-телеангиэктазией с возрастом повышается скорость укорочения теломер (Metkalfe et al., 1996).

Частота внутрихромосомной рекомбинации в культивируемых фибробластах больных с атаксией-телеангиэктазией в 30-200 раз выше, чем в контрольных линиях (Меуп, 1993). При этом частоты межхромосомной рекомбинации близки к нормальным. Повышенная частота рекомбинации является еще одним фактором генетической нестабильности, который, по-видимому, может вносить определенный вклад в увеличение частоты злокачественных новообразований при атаксии-телеангиэктазии.

Все перечисленные выше особенности атаксии-телеангиэктазии позволяют предполагать, что основной дефект при данном заболевании связан с системой негативной регуляции клеточного цикла, направленной на поддержание генетической стабильности.

Картирование гена ATM

При генетическом анализе семей с атаксией-телеангиэктазией было обнаружено сцепление мутантного гена с полиморфными ДНК-маркерами длинного плеча хромосомы 11, что позволило отнести ген ATM в область 11q22-q23 (Gatti et al., 1988). В процессе этой работы было исключено сцепление гена со 171 маркерами, перекрывающими около 35% всего генома. Интересно, что в этом же районе картируются три гена, принадлежащих к суперсемейству иммуноглобулиновых генов. Один из них - THY1, наиболее тесно сцепленный с геном ATM, кодирует главный поверхностный гликопротеин Т-клеток, обильно представленный в тимоцитах и нейронах. Два других гена CD3 и NCAM кодируют дельта цепь Т-клеточного антигена Т3 и молекулу клеточной адгезии нейронов соответственно.

Дальнейший анализ с использованием панели из 10 маркеров позволил локализовать ген ATM в области 11q23, причем гены четырех групп комплементации - А, С, D и Е, представляющих около 97% всех семей с атаксией-телеангиэктазией, картировались в одной и той же цитогенетической области.

Анализ сцепления гена ATM с ДНК-маркерами этой области, проведенный более чем в 180 семьях с атаксией-телеангиэктазией, проживающих в различных частях мира, не выявил какой-либо генетической гетерогенности заболевания (Gatti et al., 1993). Во всех семьях, за исключением двух, мутантный ген картировался в области 11 q22.3 в районе протяженностью в 6 сМ.

Анализ сцепления гена ATM с вариабельными микросателлитными повторами, проведенный на основе межлабороторного консорциума в 176 семьях из США, Великобритании, Турции, Италии и Израиля, ограничил область локализации кандидатного гена маркерами, находящимися на расстоянии около 500 кб друг от друга. При этом максимальное сцепление было показано для локуса D11S535.

Идентификация гена ATM

Идентификация гена ATM была осуществлена методами позиционного клонирования (Savitsky et al., 1995а; 1995b). Прежде всего были изолированы и проклонированы в дрожжевых YAC-векторах фрагменты ДНК, полностью перекрывающие геномную область поиска гена. В клонированных фрагментах было найдено более 20 различных вариабельных маркеров, главным образом микросателлитных повторов, и была построена подробная физическая карта этой области, а также сконструирована космидная библиотека ее центральной части.

Поиск транскрибируемых последовательностей осуществляли двумя методами: (1) гибридизацией иммобилизованных на твердом матриксе геномных ДНК, изолированных из космидных и YAC клонов, с набором комплементарной дезоксирибонуклеиновой кислоты (кДНК) из различных тканеспецифических библиотек генов и (2) амплификацией экзонов. С использованием техники радиационных гибридов отобранные фрагменты кДНК и амплифицированные экзоны были вновь картированы в области 11q22-q23.

Таким образом, была сконструирована подробная экспрессионная карта этой области. Пулы смежных кДНК-овых фрагментов и экзонов, предположительно представляющих одни и те же транскрипционные единицы, были использованы для повторного скрининга тканеспецифических кДНК-овых библиотек. Оказалось, что кластер из пяти кДНК-овых фрагментов и трех экзонов, тесно сцепленных с маркером D11S535, локализован в одном кДНК-овом клоне размером 5.9 кб, изолированном из фибробластной библиотеки генов.

Кроме того, из различных библиотек было изолировано 10 других кДНК-овых клонов, гибридизующихся с изолированными экспрессирующимися последовательностями и содержащих перекрывающиеся фрагменты кДНК меньшего размера. 5.9-кб кДНК содержала открытую рамку считывания, состоящую из 5124 нуклеотидов и включающую стоп-кодон, 538 нуклеотидов 3"-нетранслируемого района с поли(А)-сигналом и 259 нуклеотидов 5"-нетранслируемой области, представляющих собой фрагмент интрона.

Сопоставление этой кДНК с физической картой геномной области показало, что соответствующий ген транскрибируется в направлении от центромеры к теломере. Этот эволюционно консервативный ген экспрессируется во всех изученных типах клеток и тканей. Величина основного РНК-транскрипта составляет 12 кб. Кроме того, в некоторых тканях обнаружены минорные матричные рибонуклеиновые кислоты (мРНК) варьирующей длины, возможно, представляющие собой продукты альтернативного сплайсинга.

При систематическом скрининге мутаций в идентифицированном гене в клеточных линиях пациентов с атаксией-телеангиэктазией и в семьях различного этнического происхождения были найдены небольшие делеции или инсерции, часто сопровождающиеся сдвигом рамки считывания или приводящие к потере 1-3 аминокислот в консервативных участках белка (Savitsky et al., 1995а; Vorechovsky et al., 1998). Таким образом, было доказано, что именно этот ген, получивший название ATM (ataxia-telangiectasia mutated), ответственен за синдром Луи-Бар. Мутации в новом гене были обнаружены у больных с различными комплементационными формами атаксии-телеангиэктазии, что явилось доказательством их аллельной природы.

Кодирующая часть гена ATM состоит из 68 небольших экзонов, распределенных на площади в 150 кб геномной ДНК (Uziel et al., 1996; Rasio et al., 1995). Первые два экзона гена 1a и 1b альтернативно сплайсируются. Ген ATM является одним из членов семейства ATM-родственных генов, участвующих в регуляции клеточного цикла, в контроле длины теломеры и/или в ответе на повреждение flHK (Zakian V.A. 1995).

Кандидатный ген для атаксии-телеангиэктазии (названный авторами ATDC) был независимо идентифицирован другой исследовательской группой (Brzoska et al., 1995). Его причастность к развитию заболевания была доказана при изучении способности ингибировать чувствительность к радиоионизирующему облучению в первичных культурах фибробластов, полученных от больных с комплементационной группой D атаксии-телеангиэктазии.

Первичный биохимический дефект. Две группы наблюдений способствовали лучшему пониманию молекулярных основ патогенеза атаксии-телеангиэктазии: (1) главной причиной гибели облученных культивируемых кпеток больных является необычный характер рбЗ-опосредоваьного апоптоза, (2) ген ATM относится к семейству высококонсервативных генов, продукты которых необходимы для прохождения контрольных точек клеточного цикла.

Для объяснения плейотропного фенотипа, наблюдаемого при атаксии-телеангиэктазии, разработана модель, в которой продукт гена ATM (Atm) играет критическую роль в сети сигнальной трансдукции, активирующей множественные клеточные функции в ответ на повреждение ДНК (Меуп, 1995). В соответствии с этой моделью первичный дефект при атаксии-телеангиэктазии непосредственно не связан с системой репарации ДНК. Белок Atm активирует по крайней мере пять клеточных функций при повреждении ДНК: предотвращает р53-опосредованный апоптоз, активирует функцию р53 в отношении индукции системы репарации ДНК и прохождения G1-S контрольной точки, направляет прохождение S фазы и G2-M контрольной точки.

Функциональный дефект гена ATM результируется в неспособность (1) сдерживать прохождение контрольных точек при повреждении ДНК, (2) активировать систему репарации ДНК при ее повреждении и (3) предотвращать переключение на апоптоз при спонтанном или индуцированном повреждении ДНК. Вследствие этого могут возникать нарушения в нормальном процессе онтогенетической перестройки генов иммуноглобулинов, ведущие к генетической нестабильности и канцерогенезу. Нарушение системы апоптоза ответственно за повышенную радиочувствительность гомозигот и специфическую гибель клеток пациентов, ведущую к церебеллярной атаксии, атрофии тимуса, лимфоцитопении и недостатку зародышевых клеток.

Полноразмерная кДНК гена ATM кодирует повсеместно экспрессирующийся белок Atm, состоящий из 3058 аминокислот с молекулярной массой около 350 кД (Savitsky et al., 1995b; Byrd et al., 1996). В культивируемых фибробластах, также как и в других клетках in vivo, этот белок преимущественно локализован в ядрах, хотя в лимфоидных тканях он присутствует как в ядерных, так и в микросомальных фракциях (Brown et al., 1997). На всех стадиях клеточного цикла его уровень и локализация остаются постоянной. Гамма-облучение нормальных клеток или обработка их радиомимикрирующими препаратами (в частности, неокарзиностатином) не оказывает влияния на уровень Atm, в отличие от р53, содержание которого резко возрастает при этих воздействиях.

Белок Atm имеет значительное сходство с семейством эукариотических медиаторов сигнальной трансдукции, вовлеченных в регуляцию перехода контрольных точек клеточного цикла (Rotman, Shiloh, 1998). В первичных культурах клеток, полученных от больных с атаксией-телеангиэктазией, эта система перехода нарушена (Painter et al., 1982). Энзиматический контроль продвижения по клеточному циклу, рекомбинации и ответа клетки на повреждение ДНК осуществляется высокомолекулярными белками, принадлежащими семейству фосфотидилинозитол-3"-киназ (PI3"K) .

Такими киназами для фазы G1 клеточного цикла являются TOR1 и TOR2 у дрожжей и их гомологи у млекопитающих, обозначаемые mTOR или RAFT у крыс и FRAP у человека. Наибольшее сходство между Atm и дрожжевыми белками, достигающее 32-42%, наблюдается в С-терминальной области, состоящей из 400 аминокислотных остатков. Этот район имеет большое сходство с липидкиназным доменом каталитической субъединицы р110 - медиатора сигнальной трансдукции РI3"К-типа в клетках млекопитающих. Однако Atm не обладает липид-киназной активностью, а является специфической серин/треонинкиназой.

Наиболее функционально значимой мишенью каталитической активности Atm является супрессорный белок р53. В норме при гамма-облучении уровень р53 возрастает в 3-5 раз, однако подобной индукции не происходит в клетках больных. В связи с этим было высказано предположение о том, что продукт гена атаксии-телеангиэктазии действует на более ранней стадии по сравнению с р53 в метаболическом пути, ведущем к активации переходов G1-S и G2-M (Kastan et al., 1992).

Белок Atm, обладающий эндогенной киназной активностью, фосфорилирует р53 по серину в 15 положении (Banin et al., 1998; Canman et al., 1998). Bo взаимодействие с p53 вовлечены два района Atm, один из которых, расположенный на С-конце, соответствует РI3"-киназному домену (Khanna et al., 1998). При ионизирующем облучении (в отличие от УФ-облучения) киназная активность Atm по отношению к р53 быстро нарастает.

В ответ на генотоксический стресс повышается сродство р53 к специфическим последовательностям ДНК. In vitro этот процесс регулируется С-терминальными последовательностями р53, содержащими два сайта фосфорилирования по серину. В необлученных клетках серины в положениях 376 и 378 фосфорилированы. При ионизирующем облучении происходит дефосфорилирование ser378, необходимое для создания конценсусного сайта связывания для белков 14-3-3, после чего повышается аффинитет р53 к специфическим последовательностям ДНК (Waterman et al., 1998).

При облучении клеток, мутантных по гену ATM, ser376 в белке р53 остается фосфорилированным, и р53 не связывается с белками 14-3-3. Фосфорилирование р53 киназой Atm приводит к появлению транскрипционной активности р21 с последующей остановкой клеточного цикла. В дефектных по гену ATM клетках этот процесс резко замедляется.

Эктопическая экспрессия гена ATM в мутантных клетках восстанавливает индуцированное ионизирующим облучением фосфорилирование р53, в то время как при введении антисмысловых АТМ-мРНК в нормальные клетки эта активность подавляется. Таким образом, одной из важнейших функций Atm является активация и стабилизация р53. Мутации в гене ATM серьезным образом нарушают функционирование р53-опосредуемой системы остановки клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК.

В клетках, дефектных по ATM, нарушен правильный ответ на оксидативный стресс (Shackelford et al., 2001). Мутантные фибробласты проявляют повышенную чувствительность к т-бутилгидропироксиду, обусловленную неспособностью индуцировать функции р53, необходимые для корректной регуляции прохождения фаз G1-G2 клеточного цикла.

Еще одним следствием дефектного прохождения контрольной точки G1-S при ионизирующем облучении является «радиоустойчивый синтез ДНК» - явление, которое наблюдается у больных с атаксией-телеангиэктазией, склонных к развитию опухолей. Для начала репликации ДНК необходимо появление циклин-зависимой киназы 2 (Cdk2), активируемой фосфатазой Cdc25a путем дефосфорилирования Cdk2. При повреждении ДНК или остановке репликации Cdc25a становится неактивной.

Это достигается путем фосфорилирования Atm-киназой сигнальной молекулы Chk2 и последующего фосфорилирования С11к2-киназой фосфатазы Cdc25a по серину в 123 положении - рис. 95 (Falck et al., 2001). В результате происходит временная остановка репликации ДНК. Таким образом, сигнальный путь Atm-Chk2-Cdc25a-Cdk2 предотвращает «радиоустойчивый синтез ДНК». Показано, что экспериментальная инактивация функции сигнальной киназы Chk2 в культуре клеток человека приводит к частичному «радиоустойчивому синтезу ДНК» (Falck et al., 2002).

При гиперэкспрессии полноразмерной кДНК гена ATM в клетках, мутантных по гену ATM, происходит коррекция многих дефектов, определяющих повышенную радиочувствительность (Zhang et al., 1997). Так, увеличивается выживаемость трансдуцированных клеток после радиооблучения, уменьшается число индуцируемых облучением хромосомных аберраций, уменьшается «радиоустойчивый синтез ДНК», частично корректируется прохождение контрольных точек клеточного цикла и восстанавливается индуцируемая стрссом киназная активность. Эти результаты доказывают множественный характер эффекторных функций киназы Atm и являются основанием для разработки перспективных подходов к генотерапии атаксии-телеангиэктазии.

Рис. 95. Модель индуцируемого ионизирующей радиацией прохождений S-фазы клеточного цикла: А) в норме; Б) в клетках, дефектных по ATM

Центральная часть белка Atm (между 95-1080-м аминокислотными остатками) имеет гомологию с дрожжевым белком Rad3, требующимся для перехода контрольной точки G2-M клеточного цикла. Мутации в гене Rad3 у дрожжей сопровождаются повышением чувствительности к гамма- и ультрафиолетовому облучению. Atm имеет высокий процент гомологии еще по крайней мере с двумя белками дрожжей: с Esr1/Mec1 - белком, одновременно участвующим в репарации ДНК и в мейотической рекомбинации, и с пептидной последовательностью YBL088, кодируемой геном tell (Greenwell et al., 1995).

Ген med был идентифицирован как дрожжевой гомолог гена ATM (Paulovich, Hartwell, 1995). Основной функцией гена tell является поддержание нормальной длины теломер, определяющих стабильность линейных хромосом эукариот. Мутации в этом гене у дрожжей ведут к резкому сокращению числа теломерных повторов. Необычайно большой продукт гена tell (322 kD) имеет мотивы, присутствующие в РI3"-киназах.

Двойные мутанты Schizosaccharomyces pombe по генам teh и rad3 (teh-; rad3-) с высокой частотой теряют теломерные последовательности всех трех хромосом (Naito et al., 1998). Из-за нестабильности хромосом они плохо растут, образуя колонии необычной формы. Однако при длительном культивировании с высокой частотой появляются колонии с нормальной морфологией. Все три дрожжевые хромосомы в этих колониях оказываются кольцевыми и не имеют теломерных последовательностей.

Это первый пример эукариотических клеток, в которых все хромосомы кольцевые. Производные этих клеток формируют очень мало жизнеспособных спор, что указывает на серьезные нарушения процесса мейоза в клетках с кольцевыми хромосомами, не имеющими теломер. Оказалось, что гены teh и med функционально родственны, а продукт гена ATM способен одновременно выполнять функции каждого из этих двух дрожжевых гомологов (Morrow et al., 1995). Таким образом, участие Atm в поддержании теломерных участков хромосом не вызывает сомнения.

В необлученных клетках Atm находится в состоянии димеров или мультимеров, при этом его киназный домен связан с районом, окружающим серии в 1981 положении (Bakkenist, Kastan, 2003). Облучение клеток индуцирует межмолекулярное аутофосфорилирование по serl 981, следствием чего является диссоциация димеров и активация Atm-киназы - рис. 96.

Рис. 96. Модель активации Atm-киназы при облучении

Большинство молекул Atm в клетке быстро фос-форилируются даже при низких дозах облучения, и их связывание с фосфоспецифическими антителами обнаруживается после введения в клетку всего нескольких молекул ДНК, имеющих двунитевые разрывы.

Обусловленные двунитевыми разрывами изменения структуры хроматина индуцируют аутосросфорилирование по ser1981 и диссоциацию димеров Atm. Активированные мономеры Atm свободно мигрируют и фосфорилируют субстраты, такие как р53 и белок Nbs1, необходимый для образования Вгса1-репарационного комплекса. Таким образом, активация Atm-киназы, по-видимому, является начальным событием в ответе клетки на облучение, причем этот процесс не зависит от прямого связывания белка с разорванными нитями ДНК, а скорее является результатом изменений в структуре хроматина.

Среди большого количества субстратов, активируемых Atm в ответ на облучение клетки низкими дозами ионизирующей радиации, можно выделить гистон Н2АХ и р53-связывающий белок 53ВР1 (Fernandez-Capetillo et al., 2002). 53ВР1 является одним из участников ответа клетки на повреждение ДНК. Этот белок относится к семейству Вгса1-родственных белков, имеющих специфические С-терминальные повторы, таких как дрожжевой белок Rad9 и белки млекопитающих Bardl, Nbs1, и сам Brcal. 53ВР1 играет центральную роль в регуляции прохождения S- и 02-контрольных точек при действии ионизирующей радиации или других генотоксических агентов.

После облучения клетки этот белок обнаруживается в ядрах вблизи от двунитевых разрывов, где он оказывается колокализован с активированным жетоном Н2АХ. Подобное расположение этих двух белков способствует организации мест повреждений ДНК и облегчает доступ сериновой протеинкиназе Atm к специфическим субстратам - рис. 97 (Abraham, 2002; DiTullio et al., 2002).

Рис. 97. 53ВР1-зависимый путь регуляции контрольных точек клеточного цикла при действии ионизирующей радиации

Оказалось, что активация гистона Н2АХ необходима для накопления белка 53ВР1 и некоторых других факторов в структуре хроматина на расстоянии, не превышающем нескольких мегобаз от двойного разрыва. Локальная концентрация сигнальных трансдукционных комплексов в этой области приводит к амплификации начального сигнала, предотвращающего вхождение клетки в 62-фазу митоза - рис. 98.

Рис. 98. Модель АТМ/Н2АХ/53ВР1-опосредованной регуляции прохождения контрольной точки G2-M

В опухолевых клетках, экспрессирующих мутантный р53, 53ВР1 постоянно локализован в центре ядер и ATM-зависимый путь регуляции прохождения контрольных точек клеточного цикла оказывается конститутивно активирован (Femandez-Capetillo et al., 2002).

Киназная активность Atm необходима и для фосфорилирования Вгса 1, которое происходит в ответ на облучение клеток (Cortez et al., 1999). Показано, что m vivo и in vitro эти два белка способны образовывать комплекс, после чего Вгса1 фосфорилируется в районе, содержащем кластеры серин-глютаминовых остатков. По-крайней мере 4 серина в этом районе фосфорилируются - serl 189, serl457, serl 524, ser1542. Клеточная линия, в которой в результате мутации в гене BRCA1 отсутствуют 2 сайта фосфорилирования в соответствующем белке (ser1423 и ser1524), характеризуется гиперчувствительностью к облучению.

Таким образом, фосфорилирование Вгса1 Atm-киназой играет критическую роль в правильном ответе клеток на двунитевые разрывы ДНК. При облучении клеток гиперфосфорилированию по двум сайтам (ser664 и ser745) подвергается также белок CtIP, ассоциированный с Вгса1, и этот процесс также требует присутствия Atm-киназы (Li et al., 2000). После фосфорилирования происходит диссоциация комплекса CtlP-Brca1 - рис. 99.

Рис. 99. Модель регуляции Atm-киназой транскрипционной активности Вгса1

Мутации в гене CTIP, затрагивающие сайты фосфорилирования, нарушают процесс высвобождения Вгса1 из комплекса. При этом происходит устойчивая репрессия Brcal -зависимой индукции Gadd45, происходящая в норме при ионизирующем облучении клеток. Активация гена GADD45 ионизирующей радиацией зависит от присутствия р53, и эта система также оказывается нарушенной в клетках, мутантных по гену ATM.

Авторы полагают, что Atm может модулировать Brcal -опосредованную регуляцию гена GADD45, происходящую при повреждении ДНК. По-видимому, именно эти молекулярные механизмы лежат в основе предрасположенности к раку молочной железы больных с атаксией-телеангиэктазией и гетерозиготных носителей мутаций в гене ATM. На рис. 100 суммированы современные представления о сигнальных путях, активируемых АТМ-киназой в ответ на ионизирующее облучения.

Рис. 100. Современные представления об индуцируемых ионизирующей радиацией сигнальных путях, опосредуемых Atm-киназой

Показано взаимодействие Atm еще с двумя белками: белком промежуточных филамент виментином, являющимся субстратом для протеинкиназы С, а также с ингибитором протеинкиназы С, кодируемым геном РКСИ (Brzoska et al., 1995). Авторы предположили, что Atm и белки-ингибиторы протеинкиназы С являются партнерами в сигнальном пути, индуцируемом ионизирующей радиацией и опосредуемом протеинкиназой С.

С использованием 2-гибридной дрожжевой системы было показано, что Atm in vitro взаимодействует с бета-адаптином - одним из компонентов адапторного комплекса цитоплазматических везикул, участвующего в клатрин-опосредуемом рецепторном эндоцитозе (Lim et al., 1998). Atm взаимодействует также с нейрональным гомологом бета-адаптина - p-NAP, который был идентифицирован как аутоантиген у больных с церебеллярной дегенерацией. По-видимому, продукт гена ATM может принимать участие во внутриклеточном транспорте везикул и/или белков, и это еще одна его функция.

Мутации в гене ATM

При молекулярном анализе гена ATM в 36 клеточных линиях, полученных от неродственных пациентов с атаксией-телеангиэктазией, мутации были найдены в 30 случаях (Wright et al., 1996). 27 из них оказались делециями, варьирующими по величине от 2 до 298 нуклеотидов. Была обнаружена 1 инсерция и две миссенс-мутации. В 3 случаях были обнаружены 9-нуклеотидные делеции, затрагивающие кодон 2546 в экзоне 54.

Подобные делеции были найдены ранее у 5 неродственных пациентов; они составляют около 8% всех мутаций, идентифицированных в гене ATM. При аналогичном анализе, проведенном в 55 семьях с атаксией-телеангиэктазией, были идентифицированы 44 мутации, 39 из которых (89%) полностью инактивировали функции Atm (Gilad et al., 1996a). Большинство пациентов были компаунд-гетерозиготами.

В одной из обзорных работ был проведен анализ более 100 мутаций, идентифицированных к тому времени в гене ATM (Concannon, Gatti, 1997). Около 70% мутаций приводят к преждевременной остановке трансляции и образованию укороченного белка. Многие из них нарушают процесс сплайсинга, следствием чего является ошибочное вырезание более половины кодирующей части гена.

У больных с атаксией-телеангиэктазией, гомозиготных по мутациям, приводящим к преждевременной терминации трансляции, как правило, не обнаруживается укороченных форм Atm. Большие размеры гена ATM, случайный характер внутригенного распределения мутаций и их разнообразие затрудняют использование молекулярных методов анализа в диагностических целях или как способ идентификации гетерозиготных носителей. Это не касается тех популяций, в которых удается проследить эффект основателя. Так например, среди евреев северо-африканского происхождения найдена однотипная нонсенс-мутация 103С-Т, скрининг которой может быть весьма эффективен в данной этнической группе (Gilard etal., 1996b).

В другом исследовании было показано, что около половины (48%) мутаций в гене ATM сопровождаются аномальным сплайсингом с последующим образованием укороченного белка (Тегаока et al., 1999). Менее половины сплайсинговых мутаций затрагивали канонические сайты сплайсинга: акцепторный - AG и донорный - GT.

Остальные мутации встречались в менее консервативных сайтах сплайсинга, включая последний нуклеотид экзонов, или создавали новые сайты сплайсинга в интронах или в экзонах. Ни в одной из клеточных линий с идентифицированными сплайсинговыми мутациями не удалось обнаружить иммунологических форм Atm. В ряде случаев авторам не удалось найти геномные мутации, приведшие к ошибочному вырезанию экзонов.

Широкий спектр мутаций, 25% из которых составили миссенс-мутации и небольшие делеции без сдвига рамки считывания, найден у пациентов из Великобритании с атаксией-телеангиэктазией, сочетающейся с лейкемией, лимфомами или Т-клеточной прелейкемической пролиферацией (Stankovic et al., 1998). В двух семьях, больные которых отличались менее выраженной церебеллярной дегенерацией, была обнаружена однотипная миссенс-мутация 7271T-G. Гомо- и гетерозиготное носительство этой мутации достоверно ассоциировано с повышенным риском рака молочной железы.

Супрессорная роль гена ATM

Потеря гетерозиготности в области локализации гена ATM в опухолевых тканях наблюдается в 50-60% раков молочной железы и легочных карцином, а также часто встречается в других малигнизированных тканях, включая карциномы кишечника, яичников, нейробластомы и меланомы (Rasio et al., 1995).

Все это дает основание предполагать, что ATM относится к числу генов супрессоров опухолей. Злокачественные новообразования развиваются у 30% пациентов с атаксией-телеангиэктазией, то есть риск развития опухолей повышен у них более чем в 100 раз. По-видимому, неслучайным является то, что лимфоидные опухоли являются наиболее частыми при атаксии-телеангиэктазии, также как в мутантной линии мышей, дефектных по р53. В лимфоидных клетках в норме происходят разрывы нитей ДНК во время перестройки иммуноглобулиновых генов. Для исключения ошибок в этом процессе необходимо нормальное функционирование системы перехода контрольной точки G1 при повреждении ДНК.

Кроме того, у гетерозигот по мутациям в гене ATM, составляющих около одного процента всего населения, в 3-5 раз повышен риск развития онкологических заболеваний. Напомним, что повышенная частота неоплазии, в частности раков молочной железы, наблюдается у гетерозиготных носителей мутаций в гене р53 -доминантный синдром Ли-Фраумени (Swift et al., 1987; 1991).

Онкологические заболевания у носителей мутаций в гене ATM дебютируют в относительно раннем возрасте. В соответствии с теоретическими моделями, основанными на оценке частоты рака молочной железы у близких родственниц (матерей, сестер) больных с атаксией-телеангиэктазией, около 8% женщин, у которых заболевание развилось в возрасте до 40 лет, несут мутации в гене ATM. В группе больных раком молочной железы, находящихся в возрасте от 40 до 59 лет, доля гетерозиготных носительниц мутаций в гене ATM снижается до 2% (Easton, 1994).

Для испытания этой гипотезы была проведена прямая оценка частоты гетерозиготного носительства мутаций в гене ATM в выборке из 400 женщин с ранним дебютом рака молочной железы (FitzGerald et al., 1997). Обследование проводилось с использованием упоминавшегося выше теста на укороченный белок (РТТ) , к образованию которого приводят до 70% всех мутаций в гене ATM. По две мутации были найдены как в исследуемой, так и в контрольной группе, состоящей из 200 женщин того же возраста без рака молочной железы. Таким образом, частоты мутаций в гене ATM, приводящих к образованию укороченного белка, в группе женщин с ранним дебютом рака молочной железы оказались сопоставимы с общепопуляционными значениями и не превышали 1%.

Эти данные находятся в противоречии с результатами исследования, проведенного в семьях больных с атаксией-телеангиэктазией (Athma et al., 1996). Среди родственников больных была отобрана группа женщин, у которых развился рак молочной железы. С помощью ДНК маркеров, фланкирующих ген ATM, был проведен анализ носительства мутаций в гене ATM у каждой из представительниц этой группы. Оказалось, что относительный риск развития рака молочной железы у носительниц мутаций в гене ATM составляет 3,8 по сравнению С теми родственницами, у которых не было таких мутаций. Эта оценка риска возникновения рака молочной железы при гетерозиготном носительстве мутаций в гене ATM близка к той, которая была получена ранее (Easton, 1994).

Описание семей с множественными раками, в которых больные оказываются гетерозиготными носителями мутаций в гене ATM, также подтверждает супрессорную роль гена ATM. В одной из таких семей мутация в гене ATM, приводящая к ошибочному вырезанию экзона 61, была идентифицирована у двух сестер, у которых рак молочной железы развился в возрасте 39 и 44 лет соответственно, а также у их матери, у которой в возрасте 67 лет был диагностирован рак почек (Bay et al., 1999). В опухолевых тканях одной из сестер была обнаружена потеря гетерозиготности в области локализации трех генов - ATM, BRCA1 и BRCA2.

Высокая частота гетерозиготных носителей мутаций в гене ATM была обнаружена среди датских больных со спорадическими формами рака молочной железы (Broeks et al., 2000). У 82 пациентов в этом наблюдении рак молочной железы развился в возрасте до 45 лет. У 7 (8,5%) женщин были обнаружены гетерозиготные мутации в гене ATM, причем трое из них оказались носителями однотипной сплайсинговой мутации - IVS10-6T-G. По данным авторов у гетерозиготных носителей мутаций в гене ATM в 9 раз повышен риск возникновения рака молочной железы в относительно раннем возрасте.

Для объяснения противоречивого характера описанных выше эпидемиологических данных и результатов прямых скринирующих исследований мутаций, основанных на тесте на укороченный белок, была выдвинута гипотеза о том, что в наибольшей степени с раком молочной железы ассоциированы редкие миссенс-мутации в гене ATM, а также широко распространенные полиморфные варианты этого гена.

Для оценки функциональной значимости подобных мутаций были сконструированы клеточные линии, экспрессирующие различные патогенные миссенс-мутации и нейтральные полиморфизмы гена ATM (Scott et al., 2002). Две изучаемые группы нуклеотидных замен изначально различались по способности корректировать радиочувствительный фенотип клеток, дефектных по ATM.

Оказалось, что только при экспрессии миссенс-мутации, но не нейтральных полиморфизмов, контрольные клетки утрачивали способность индуцировать под действием ионизирующего облучения киназную активность Atm, следствием чего была хромосомная нестабильность и снижение общей жизнеспособности клеток. При этом уровни экспрессии мутантного и эндогенного Atm в трансдуцированных клетках были сопоставимы.

По-видимому, мутантный и нормальный варианты белка конкурируют друг с другом при мультимеризации Atm. Результаты этих экспериментов показывают, что миссенс-мутации и в гетерозиготном состоянии способны оказывать ингибирующее влияние на функцию Atm, поэтому не может быть исключена их ассоциация с предрасположенностью к раку молочной железы и другим онкологическим заболеваниям.

Мутации в гене ATM были обнаружены у больных со спорадической Т-клеточной пролимфотической лейкемией - редкой клональной злокачественной неоплазией, имеющей черты сходства со зрелой Т-клеточной лейкемией, часто развивающейся у пациентов с атаксией-телеангиэктазией (Vorechovsky et al., 1997). 2 из 17 идентифицированных мутаций были описаны ранее у больных с атаксией-телеангиэктазией.

Одна из них-упоминавшаяся выше рекуррентная делеция 9 нуклеотидов, другая - редкая миссенс-мутация, выявленная у пациента с атипичной формой атаксии-телеангиэктазии. Примечательно, что, в отличие от атаксии-телеангиэктазии, среди остальных генетических дефектов, обнаруженных при пролимфотической лейкемии, был высокий процент миссенс-мутации, кластерированных в районе, соответствующем киназному домену Atm. Миссенс-мутации в гене ATM обнаружены также у пациентов с В-клеточными non-Hodgkin лимфомами (Vorechovsky et al., 1997).

Инактивация функции Atm играет критическую роль в патогенезе большинства случаев mantle-клеточной лимфомы (MCL) , цитогенетическим маркером которой служит транслокация t(11;14). При этой транслокации часто оказывается делетированной расположенная в точке разрыва хромосомы 11 в области 11q22-q23 последовательность ДНК протяженностью в 1 мб,включающая локус ATM (Stilgenbauer et al., 1999).

В связи с этим был выполнен мутационный анализ гена ATM у 12 пациентов с MCL, семь из которых имели делецию одной из копий гена ATM (Schaffner et al., 2000). Во всех семи случаях были обнаружены инактивирующие точковые мутации в оставшемся аллеле гена ATM. Кроме того, у двух пациентов, не содержащих делеции в области 11q, также были идентифицированы гомозиготные мутации в гене ATM. В 3 случаях мутации в гене ATM были обнаружены только в опухолевых клетках.

Экспериментальные модели

Интересные результаты получены на экспериментальных мышиных моделях атаксии-телеангиэктазии (Barlow et al., 1996; Elson et al., 1996; Xu et al., 1996). У животных с направленно инактивированным геном Atm наблюдаются многие фенотипические особенности, характерные для атаксии-телеангиэктазии, такие как задержка роста, дефекты иммунной системы, нейродегенеративные процессы, высокая чувствительность к ионизирующему облучению, повышенная фрагментация хромосом в мейозе, склонность к формированию злокачественных опухолей. Показана высокая чувствительность клеток, изолированных из органов с патологическими изменениями, в частности клеток Пуркинье мозжечка, к оксидативному стрессу (Barlow et al., 1999).

У нулевых мутантов по гену Atm, также как и по гену р53, развиваются главным образом Т-клеточные лимфомы. Очевидно, оба эти гена оказывают сходное влияние на формирование тимоцитов. Скорость образования Т-клеточных лимфом резко повышается у двойных нулевых мутантов по генам Atm и р53, что указывает на комплементарный характер их антионкогенной роли (Westphal et al., 1997). Потеря функции Atm приводит к появлению лишь частичной устойчивости тимоцитов к индуцируемому радиацией апоптозу, и эта устойчивость становится полной при дополнительной потере функции р53.

При действии ионизирующей радиации в тимусе происходит фосфорилирование белка р53 Atm-киназой и активация сигнальной системы контроля клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК. При отсутствии киназы Atm этот сигнальный путь не работает, следствием чего может быть иммунодефицит, аномальный клеточный ответ на облучение, а также бесплодие в результате дефектного продвижения по клеточному циклу в мейозе с полследующей дегенерацией половых клеток.

Все эти симптомы наблюдаются у больных с атаксией-телеангиэктазией, и аналогичные фенотипические особенности характерны для мышей, мутантных по гену Atm. Нарушения взаимодействия белка Atm с бета-адаптином в цитоплазме могут влиять на аксональный транспорт и перемещение везикул в центральной нервной системе и этим могут объясняться нейрональные дисфункции и нейродегенеративные процессы, часто сопутствующие атаксии-телеангиэктазии. Плейотропность заболевания может быть обусловлена тем, что в разных тканях экспрессируются различные мишени Atm и, возможно, экспрессируются различные члены семейства Atm-белков, функции которых могут перекрываться, дополнять и частично замещать функции Atm (Brown et al., 1999).

Функциональным гомологом киназы Atm у Drosophila melanogaster является продукт гена mei-41, принадлежащий семейству Р13К-содержащих белков. В линии mei-41 - Drosophila melanogaster наблюдаются дефекты перехода контрольных точек G1-S и G2-M (Hari et al., 1995). У мутантных гомозигот mei-41 (-/-) нарушен процесс мейотической рекомбинации, и потому они обладают высокой чувствительностью к действию ионизирующей радиации и различных химических мутагенов. В соматических клетках таких мух повышена частота хромосомных разрывов и перестроек. Процент подобных нарушений резко возрастает при Х-облучении, так что после облучения в дозе 220 R каждая клетка, прошедшая через метафазу деления, содержит по крайней мере один хромосомный дефект.

Наследственные болезни, ассоциированные с молекулярными дефектами в сигнальных путях, регулируемых Atm-киназой.

NBS-синдром

Сходный с атаксией-телеангиэктазией характер хромосомной нестабильности и гиперчувствительности клеток к ионизирующей радиации обнаруживается у пациентов с NBS-синдромом (Nijmegen breakage syndrome) - редким аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся микроцефалией, задержкой роста, иммунодефицитом и предрасположенностью к развитию злокачественных опухолей.

В области 8q21 идентифицирован ген NBS1, ответственный за это заболевание. Этот ген, содержащий 16 экзонов, распределенных на участке более 50 кб геномной ДНК, активно экспрессируется во всех изученных тканях с образованием двух мРНК-транскриптов размером 2,4 и 4,4 кб (Carney et al., 1998). У большинства больных с NBS-синдромом в гене NBS1 обнаруживается однотипная делеция пяти нуклеотидов, приводящая к сдвигу рамки считывания. Описаны и другие мутации, также сопровождающиеся преждевременным прекращением трансляции.

Белок, кодируемый геном NBS1, получил название нибрин или Nbs1. Он состоит из 754 аминокислот и содержит четыре домена. Два из них гомологичны доменам, присутствующим в белках, регулирующих прохождение контрольных точек клеточного цикла. Один домен участвует во взаимодействии с ДНК и последний - имеет гомологию с С-терминальнм доменом Brcal.

Основной функцией нибрина является регуляция репарации двунитевых разрывов ДНК. Оказалось, что нибрин идентичен белку р95 репарационного комплекса, включающего пять белков: р95, р200, р400, Мге11 и Rad50 (Varon et al., 1998). Показано, что экспериментальная инактивация функции нибрин-Мге11 (также как и сигнальной киназы Chk2) в культуре клеток человека приводит к частичному «радиоустойчивому синтезу ДНК» (Falck et al., 2002).

Клиническое сходство NBS-синдрома и атаксии-телеангиэктазии явилось основанием для анализа функциональных взаимоотношений между белковыми продуктами генов NBS1 и ATM (Lim et al., 2000; Zhao et al., 2000; Wu et al., 2000). Оказалось, что Atm и нибрин являются участниками общего сигнального пути, опосредующего нормальный ответ клетки на ионизирующее облучение - рис. 100.

В течение часа после облучения нормальных клеток нибрин фосфорилируется по нескольким сериновым сайтам, в том числе по ser278, ser343, ser397 и ser615. Эта реакция необходима для поддержания радиоустойчивости клеток. Клетки, мугантные по сериновым сайтам фосфорилирования нибрина, гиперчувствительны к облучению. Как в облученных, так и в интактных клетках в системе in vitro и in vivo Atm образует комплекс с нибрином и активированная облучением Atm-киназа фосфорилирует этот белок по упоминавшимся выше сайтам (Gatei et al., 2000).

Фосфорилирование нибрина Atm-киназой необходимо для активации контрольной точки S-фазы, образования репарационного ядерного комплекса: нибрин-Мге11-Rad50 и реализации клеточного ответа на повреждение ДНК, индуцированного облучением. Таким образом, взаимодействие между Atm и нибрином опосредует связь между активацией контрольных точек при повреждении ДНК и ее репарацией. Подобной реакции не наблюдается в клетках, дефектных по ATM или несущих мутацию S343A в гене NBS1, которая затрагивает один из сайтов фосфорилирования. Эти биохимические нарушения лежат в основе клинического сходства между двумя родственными заболеваниями.

Болезнь, подобная атаксии-телеангиэктазии

Описаны больные с относительно мягким течением атаксии-телеангиэктазии, у которых были обнаружены мутации в гене MRE11A, гомологичном гену мейотической рекомбинации mrel 1 дрожжей (Stewart et al., 1999). У этих больных были сопутствующие симптомы, характерные для NBS-синдрома. Авторы назвали данную форму заболевания атаксии-телеангиэктазии-подобная болезнь (ATLD) . Ген MRE11A картируется недалеко от гена ATM в области 11 q21, поэтому диагностика этих двух заболеваний на базе генетического анализа крайне затруднена. Исходя из размеров двух генов, предполагается, что около 6% больных с клиническим диагнозом атаксии-телеангиэктазии несут мутации не в гене ATM, а в гене MRE11 А.

Синдром Секеля

К семейству ATM-родственных генов относится гомолог дрожжевого гена med ген ATR (ataxia telangiectasia and rad3-related gene), обозначаемый также как FRP1, локализованный в области 3q22-q24. Ген ATR был идентифицирован по гомологии с геном mTOR, контролирующим рапомицин-чувствительное продвижение по фазе G1 клеточного цикла. Выявлена прямая регуляторная связь между Rad17 и сигнальными РI3"-киназами, кодируемыми генами ATM и ATR (Bao et al., 2001).

При обработке клеток генотоксическими агентами в норме происходит Atm/Atr-зависимое фосфорилирование белка Rad17 по двум сайтам ser635 и ser645. Миссенс-мутации, приводящие к замене серина на аланин в любом из этих сайтов, нарушают индукцию контрольной точки G2 в ответ на повреждение ДНК, что приводит к резкому увеличению чувствительности клеток к генотоксическому стрессу.

В настоящее время доказано существование двух параллельных путей, активируемых проксимальными киназами Atm и Atr при различных типах повреждения ДНК - рис. 101.

Рис. 101. Atm/Atr-сигнальная цепь, активируемая при различных типах повреждения ДНК

Atm-зависимый сигнальный путь ответственен за репарацию двунитевых разрывов ДНК, и он может активироваться на всех фазах клеточного цикла. В Atm-зависимый сигнальный путь могут вовлекаться многие компоненты Atr-зависимого сигнального пути, который также ответственен за репарацию двунитевых разрывов, однако его активация происходит гораздо медленнее. Основной функцией Atr-зависимого сигнального пути является исправление репликационных дефектов, которые могут возникать при действии УФ-облучения или каких-то генотоксических агентов.

Так, ДНК-алкилирующие соединения могут активировать оба сигнальных пути. Активация Atr-киназы и взаимодействующего с ней белка-партнера Atrip, а также их приближение к дефектному месту осуществляется с помощью белка репликации A (Rpa), способного связываться с однонитевой ДНК. Следствием этого является активация ключевой киназы Chk1, осуществляющей ингибирование Cdc25 и остановку клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК.

Недавно была обнаружена сплайсинговая мутация в гене ATR у больных из двух пакистанских семей с синдромом Секеля (O"Driscoll et al., 2003). Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, впервые описанное Вирховым и более подробно изученное Секелем в 1960 году. Синдром Секеля имеет клинические черты, общие с NBS-синдромом. Характеризуется внутриутробной гипотрофией и соответственно низкой массой тела при рождении на фоне доношенной беременности.

Специфичны микроцефалия, узкое лицо с клювовидным носом, большие глаза, редкие волосы, деформированные низко расположенные ушные раковины. Аномалии скелета включают клинодактилию V и гипоплазию I пальца кисти, отсутствие некоторых эпифизов фаланг, уменьшение проксимальной части лучевой кости, врожденный вывих бедра, головки радиальной кости, сандалевидную щель, а в дальнейшем формирование кифоза, сколиоза, плоскостопия. Возможна частичная адонтия и дефекты эмали. У мальчиков нередко наблюдается гипоплазия наружных половых органов, крипторхизм. Психомоторное развитие в раннем возрасте соответствует норме, но в дальнейшем отмечается значительная задержка и умственная отсталость различной степени выраженности.

LIG4-синдром

К клинически сходному классу заболеваний относится 1_Ю4-синдром, характеризующийся необычными чертами лица, микроцефалией, иммунодефицитом, панцитопенией, задержкой роста и развития. Клетки больных обладают повышенной радиочувствительностью. В отличие от клеточных линий, полученных от пациентов с NBS-синдромом, в них не нарушена система прохождения контрольных точек клеточного цикла, но повреждена система репарации двунитевых разрывов ДНК. Причиной заболевания в этом случае оказались мутации в гене ДНК-лигазы IV - (LIQ4), принимающей непосредственное участие в репарации двунитевых разрывов ДНК путем негомологичного соединения концов (O"Driscoll et al., 2001).

Синдром Блума (нанизм с поражением кожи; врожденная телеангиэктатическая эритема с задержкой роста). Синдром Блума является еще одним аутосомно-рецессивным заболеванием, для которого характерна хромосомная нестабильность, сочетающаяся с задержкой роста, чувствительностью к солнечному облучению, телеангиэктазией, гипер- и гипопигментацией кожи и предрасположенностью к злокачественным новообразованиям.

Впервые синдром Блума описан D.BIoom в 1954 г., имеет аутосомно-рецессивный тип наследования (German et al., 1994, Ellis et al., 1994). Клинически характеризуется низкой массой тела при рождении на фоне доношенной беременности, микро- и долихоцефалией. Лицо узкое, с массивным носом, гипоплазией скуловых костей, телеангиэктатической эритемой в виде бабочки.

Нарушение пигментации кожи представлено пигментными пятнами по типу «кофе с молоком», а также депигментированными участками кожи, ихтиозоформными изменениями. Больные низкого роста с пропорциональным строением тела, сохраняется высокий тембр голоса. Характерны нарушения полового развития: гипогенитализм с гипоспадией и крипторхизм у мальчиков; нарушение менструальной функции у девочек. Наблюдается синдром «раннего старения».

По данным иммунологического исследования отмечается дефицит IgA и IgG, что способствует предрасположенности к инфекционным заболеваниям среднего уха, верхних дыхательных путей, а после 30 лет -возникновению злокачественных опухолей лимфоретикулярных органов, желудочно-кишечного тракта. Большую диагностическую ценность имеет увеличение частоты обменов между сестринскими хроматидами в культуре лимфоцитов и фибробластов.

Под нашим наблюдением состоит семья, имеющая двух детей с вышеуказанным диагнозом. I беременность закончилась мертворождением, от II родился пробанд, III-VIII беременности закончились выкидышами раннего срока, от IX беременности родилась больная девочка. Представленный случай синдрома Блума длительно оставался недифференцированным, что связано с фенотипическим сходством ряда генетически гетерогенных заболеваний.

Ген BLM, ответственный за развитие заболевания, картирован в области 15q26.1. Он кодирует RecQ-подобный белок 3 (RecQI3) , входящий в белковый комплекс репарации двунитевых разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации и непосредственно участвующий в стабилизации ферментов репликации и репарации ДНК. Показано прямое взаимодействие между белками Atm и RecQI3 (Beamish et al., 2002). Область связывания с RecQI3, расположенная между 82-м и 89-м аминокислотными остатками Atm, полностью совпадает с областями связывания Atm с р53 и Brcal.

Ассоциированное с митозом гиперфосфорилирование RecQI3 частично зависит от Atm-киназной активности, так как Atm фосфорилирует thr99 и thrl 22 в N-терминальном районе RecQI3. Ионизирующее облучение нормальных клеток индуцирует дозозависимое фосфорилирование RecQI3 по thr99, и этого не происходит в дефектных по ATM клетках. Таким образом, правильное взаимодействие между Atm и RecQI3 необходимо для поддержания статуса нормальной радиочувствительности клетки.

Анемия Фанкони

Основной функцией гена FANCD2, мутантного при наиболее частой форме анемии Фанкони, является обеспечение правильного взаимодействия между белками, дефектными при анемии Фанкони, и Brcal -репарационным комплексом. В нормальных клетках при повреждении ДНК белок, кодируемый геном FANCD2, моноубиквитинизируется и перемещается к ядерным белковым фокусам.

Показано, что активированный белок FancD2 колокализован с Brcal в белковых комплексах, индуцированных ионизирующей радиацией, а также в синаптонемальных комплексах мейотических хромосом. Оказалось, что при облучении клеток происходит фосфорилирование FancD2 активированной Atm-киназой по ser222 (Taniguchi et al., 2002). Этот шаг необходим для индукции прохождения контрольной точки S-фазы.

Авторы определили, что фосфорилирование FancD2 по ser222 и моноубиквитинизация по Iys561 являются независимыми посттрансляционными модификациями, регулирующими различные сигнальные пути. Гомозиготные инактивирующие мутации в гене FANCD2 одновременно повышают чувствительность клеток к митомицину С и к ионизирующей радиации.

В.Н. Горбунова, Е.Н. Имянитов, Т.А. Ледащева, Д.Е. Мацко, Б.М. Никифоров

Синдром Луи-Бар (врожденной атаксии-теле-анги-эктазии — А-Т) — врожденное иммунодефицитное состояние с преимущественным поражением Т-звена иммунитета, характеризуется аномальным развитием эмбриональных закладок и, по-видимому, неправильным взаимодействием эктодермы и мезодермы. Синдром Луи-Бар — это генетическое заболевание, которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Впервые описано в 1941 г. D . Louis - Barr . Популяционная частота неизвестна. Соотношение полов: м: ж — 1: 1 .

Иммунодефицит и хромосомная нестабильность являются маркерами А-Т (Ataxia - Teteangiectasia Mutated), что кодирует синтез одноименной киназы. Клетки пациентов с А-Т характеризуются повышенной чувствительностью к радиации, дефектами клеточного цикла, клинические же проявления и иммунологические нарушения имеют существенные различия, отмечаются повышенная частота развития злокачественных опухолей и спонтанная хромосомная нестабильность, хромосомные поломки, вовлекающие преимущественно 7-ю и 14-ю хромосомы .

Известно, что клеточный цикл делится на 4 фазы: митоз (М) и синтез ДНК (S), разделенные двумя перерывами Gl и G 2. Последовательность клеточного цикла выглядит следующим образом: G 1 — S — G 2 — M . После воздействия ионизирующего излучения происходят двунитевые разрывы ДНК. Если происходит репапарация ДНК, то клеточный цикл восстанавливается, если нет — происходит гибель клетки путем апоптоза или развивается мутантный клон. В норме клеточный цикл при воздействии радиации может быть блокирован в двух критических точках — переходе из Gl -фазы в S -фазу и/или из G 2-фазы в М-фазу. При А-Т нарушен контроль клеточного цикла в критических точках. Двунитевые разрывы ДНК происходят в процессе рекомбинаций генов иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора. Процессы, напоминающие рекомбинацию генов иммуноглобулинов, происходят при созревании нейронов головного мозга. Очевидно, что именно с дефектами репарации ДНК в этих случаях связаны многие клинические и иммунологические проявления у больных с А-Т такие как нарушения со стороны синтеза иммуноглобулинов, функции половых органов и нервной системы .

Клинические проявления А-Т могут существенно отличаться у разных больных. Прогрессирующая мозжечковая атаксия и телеэнгиэктазии присутствуют у всех, часто встречаются пятна «кофе с молоком» на коже. Склонность к инфекциям колеблется от очень выраженной до весьма умеренной. Очень высока частота развития злокачественных новообразований, преимущественно лимфоидной системы. Иммунологическими изменениями у больных с А-Т являются нарушения клеточного иммунитета в виде снижения количества Т-лимфоцитов, инверсии соотношения CD4+/CD8+ (в основном за счет снижения CD4+-клеток) и снижения функциональной активности Т-клеток. Со стороны концентраций сывороточных иммуноглобулинов наиболее характерным изменением является снижение или отсутствие IgA, реже выявляются концентрации иммуноглобулинов, близкие к норме, или дисиммуноглобулинемия в виде резкого снижения IgA, IgG, IgE и значительного повышения IgM. Характерно нарушение антителообразования в ответ на полисахаридные и белковые антигены. Методов излечения А-Т до настоящего времени не разработано. Больные нуждаются в паллиативной терапии неврологических и соматических расстройств. В случае выявления серьезных иммунологических изменений и/или хронических или рецидивирующих бактериальных инфекций показана антибактериальная терапия (длительность определяется тяжестью иммунодефицита и инфекции), заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином, по показаниям — противогрибковая и противовирусная терапии .

Клиническая характеристика. Заболевание начинается в раннем детстве и проявляется в первую очередь мозжечковой атаксией (100 %). Отмечаются качание головы и туловища, нарушение походки, интенционный тремор и хореоатетоз (90-100 %). Характерными изменениями глаз являются нарушение движения глазного яблока (80-90 %), нистагм (90-100 %) и косоглазие. В возрасте от 2 до 6 лет появляются телеангиэктазии на конъюнктиве и открытых участках тела, слизистой мягкого и твердого неба. Важным признаком синдрома являются хронические респираторные инфекции (синуситы и пневмонии, 60-80 %). Наблюдаются отставание в росте, пигментные пятна или участки депигментации на коже, склеродермия, гипотония мышц, гипорефлексия и дизартрия. У больных часто развиваются злокачественные новообразования, причем в 10-30 % поражается лимфоретикулярная система.

При патологоанатомическом исследовании обнаруживают аплазию или гипоплазию тимуса, уменьшение размеров лимфатических узлов и селезенки, признаки мозжечковой дегенерации, фиброзную дисплазию яичников. При А-Т имеет место нарушение В- и Т-клеточных систем иммунитета, которое выражается в отсутствии сывороточных иммуноглобулинов, главным образом IgA , но иногда IgG и IgE . При цитогенетическом исследовании лимфоцитов часто обнаруживают различные хромосомные аберрации и ломкость хромосом. Больные погибают от легочных инфекций либо от злокачественных новообразований .

На первое место в клинической картине выступает неврологическая симптоматика, поэтому болезнь вначале была описана как мозжечковая атаксия. В возрасте от 2 до 8 лет возникают телеангиэктазии, которые обычно располагаются на бульбарной конъюнктиве, между углом глаза и лимбом, и имеют вид красных извитых сосудов. Наблюдается аплазия вилочковой железы, гипоплазия (недоразвитие) лимфатических узлов, селезенки, групповых лимфатических фолликулов тонкой кишки, миндалин. У детей с синдромом Луи-Бар постоянно наблюдается гипоплазия (недоразвитие) или аплазия (полное отсутствие) небных миндалин. Лакуны миндалин недоразвиты. Шейные лимфатические узлы мелкие и не увеличиваются во время инфекций. Почти у всех детей с синдромом Луи-Бар выявляется хронический гнойный синусит, часто развивается отит .

Диагноз ставится на основе клинической картины, а также данных лабораторных показателей. У всех больных с синдромом Луи-Бар почти полностью отсутствуют Т-супрессоры. У части больных клетки не могут синтезировать IgA, что связано с отсутствием Т-хелперов. В крови обнаруживают a- и b-протеин. Патогенетическим методом лечения является аллотрансплантация неонатальной вилочковой железы. Назначают курс инъекций активных факторов вилочковой железы (Т-активина, тималина, тимацина и др.), систематически вводят нативную плазму и нормальный иммуноглобулин человека .

Под нашим наблюдением находилась девочка К., в клинику она поступила в возрасте 13 лет и 10 месяцев по поводу врожденного иммуннодефицитного состояния с атаксией (синдром Луи-Бар), хронической пневмонии, полисегментарного пневмосклероза, гнойного деформирующего эндобронхита, бронхоэктатической болезни в фазе обострения, правосторонней крупно-очаговой пневмонии, осложненных генерализованным амилоидозом внутренних органов: печени с развитием цирроза и печеночной недостаточности, почек, селезенки, кишечника, анемии, кахексии.

При поступлении жалобы матери на желтушное окрашивание кожи, повторную рвоту, анорексию, общую слабость, исхудание. Из анамнеза известно, что родилась доношенной, с малым весом — 2 700 г, с оценкой по шкале Апгар 6-7 баллов. Находилась на естественном вскармливании, до года не болела. Со второго года жизни отмечались частые простудные заболевания, стало прогрессировать исхудание, перенесла повторную пневмонию. С 4 лет выявлена мозжечковая атаксия. Девочка консультирована в нашей клинике, в клинике г. Москвы диагностирован синдром Луи-Бар. С тех пор прогрессировали явления дистрофизации, атаксия, переносила повторные пневмонии. Диагностирована хроническая бронхоэктатическая болезнь. Неоднократно лечилась в стационаре. Последние 2 года жизни девочка не ходит, присоединились изменения со стороны печени и почек, связанные с амилоидозом. За 3 месяца до последней госпитализации находилась в клинике, диагноз подтвержден, получала комплексную терапию — антибиотики широкого спектра действия, дезинтоксикационную терапию, иммунотерапию. Состояние девочки стабилизировалось. Выписалась домой на поддерживающей дозе препаратов, улучшающих обменные процессы печени и почек. За 2 недели до поступления состояние пациентки резко ухудшилось, наросла желтуха, наблюдалась полная анорексия, появилась повторная рвота. Направлена в клинику.

При поступлении общее состояние тяжелое. Девочка резко дистрофизирована. Кожные покровы и склеры иктеричные, множественная «звездчатая» сыпь. На глазных яблоках выражен сосудистый рисунок. Заторможена, на вопросы отвечает вяло. Положение в постели горизонтальное, сидит с поддержкой. Видимые слизистые бледные. Язык розовый. Периферические лимфатические узлы мелкие, единичные до 0,5-1,0 см в диаметре, пальпируются подчелюстные. Пульс — 100. ЧД — 40. АД — 100/60 мм рт.ст. Над легкими перкуторно легочный звук, укорочен в нижних отделах, аускультативно дыхание жесткое, в нижних отделах ослабленное, выслушиваются единичные влажные мелкопузырчатые хрипы. Границы сердца расширены в поперечнике, левая — по передней аксиллярной линии. Тоны приглушены, ритмичны. Живот увеличен в объеме, при пальпации мягкий, асцита нет. Печень плотная, пальпируется на 4 см ниже реберной дуги, селезенка плотная, пальпируется на 5 см ниже реберной дуги у входа в малый таз. Мочится свободно. Стул оформлен, оправляется самостоятельно.

Лабораторные обследования

Анализ крови: Эр. — 2,9 Т/л, Н b — 90 г/л, Ц.П — 0,9, Лейк. — 8,2 Г/л, выражен анизоцитоз и пойкилоцитоз, п/я — 14 %, с/я — 20 %, л. — 64 %, м. — 2 %, СОЭ — 6 мм/час. Остаточный азот крови — 54,5 г/л. Холестерин крови — 4 мкмоль/л. АСТ — 0,35, АЛТ — 0,42. Общий билирубин крови — 84,8 ммоль/л, прямой — 74,2, непрямой — 10,6.

Сулемовая проба — 1,6. Общий белок крови — 64 г/л, альбумины — 46,7, гамма-глобулины — 19 %. Протромбин крови — 75 %.

Анализ мочи: белок — 0,86 г/л, Лейк. — 10-15, до 25 в п/зр., Эр. — 10 в п/зр., цилиндры гиалиновые — 1-2, зернистые — 1-2 в п/зр.

На рентгенограмме органов грудной клетки: легочная ткань умеренно вздута, особенно в нижних долях. Легочный рисунок усилен, расширен, справа в средней доле крупноочаговая инфильтрация легочной ткани без четких контуров. Синусы свободны. Сердце — в норме. ЭКГ: диффузное поражение миокарда. На основании анамнеза, объективных данных, клинического обследования и наблюдения выставлен вышеописанный диагноз.

Получала терапию: в/в капельно р-р Рингера, гемодез, плазма, корглюкон, лазикс, ампициллин в/м, ежедневно гамма-глобулин, сирепар, липоевая кислота, метионин, преднизолон, оксигенотерапия, диета № 7.

Несмотря на проводимую терапию, состояние девочки прогрессивно ухудшалось, нарастали явления печеночной и почечной недостаточности, уменьшался суточные диурез, последние дни до 300 г в сутки. В легких увеличилось количество хрипов, нарастала дыхательная и сердечная недостаточность. Через 18 дней после поступления в стационар состояние агонирующее, появилось носовое кровотечение, в кале примесь крови, стул дегте-образный, появился печеночный запах. Проводимые реанимационные мероприятия эффекта не дали. При явлении печеночной с присоединением дыхательной и сердечной недостаточности девочка умерла на 20-й день пребывания в клинике.

Патологоанатомический диагноз

Основной : врожденное иммунодефицитное состояние с атаксией — синдром Луи-Бар. Хроническая пневмония. Полисегментарный пневмосклероз, гнойный деформирующий эндобронхит, бронхоэктатическая болезнь в стадии обострения, правосторонняя крупноочаговая пневмония.

Осложнения: генерализованный амилоидоз внутренних органов: печени с развитием цирроза и печеночной недостаточности, почек, селезенки, кишечника. Анемия. Кахексия.

Особенностью данного клинического случая можно считать редкую частоту встречаемости, характерную клиническую и лабораторную картину заболевания, медленное прогрессирование развития синдрома Луи-Бар, возраст пациентки.