Болезнь брутона симптомы. Болезнь Брутона: симпотмы, виды, причины, методы диагностики. Предварительный диагноз врожденных иммунодефицитов

Болезнь Брутона – явление довольно редкое, но, тем не менее встречающееся. Это заболевание основано на генетической предрасположенности, то есть при недостатке выработки организмом антител, способных сопротивляться вирусам.

Немного о патологии

Эта патология – иммунодефицит, переданный по наследству и вызванный мутационными изменениями в генах для кодирования тирозинкиназы Брутона или обмена внутриклеточного сигнала. Эта болезнь в свое время правильно сформулирована ученым в 52 году прошедшего столетия, а сам ген и был назван в его честь.

Молекулы участвуют в созревании и обмене энергии на межклеточном уровне. Ген был найден на Х-хромосоме, кодирующей более 500 аминокислот, необходимых для окончательного формирования тирозинкиназы.

Мутационные изменения болезни не дают возможности развиваться и в дальнейшем функционировать В-лимфоцитам, назначение которых – это выработка антител и клеток памяти. Здорового человека отличает то, что эти клетки перерастают в B–лимфоциты, а у больных людей их количество небольшое и они менее активны.

Такие органы, как селезенка, аденоиды, кишечник, лимфоузлы и миндалины у больных этой патологией имеют маленькие параметры размеров либо отсутствовать могут полностью. Гипогаммаглобулинемия – эта патология вызвана недостатком клеток B-лимфоцитов в соотношении с уменьшением размера и количества антител.

Симптомы заболевания

Инфекции, провоцирующие это заболевание, могут начать свое развитие с раннего возраста и сохраняться на прежнем уровне всю жизнь. Агаммаглобулинемия Брутона проявляется в уязвимости организма к вирусным заболеваниям, в их числе гнойные воспалительные процессы, гемофилия и синегнойная палочка.

Поражения кожных покровов спровоцировано стрептококками группы A и стафилококками. Проявления на эпидермисе может быть в виде абсцесса, фурункул и целлюлита. Экзема напоминает аллергические высыпания на коже.

Иные инфекционные заболевания охватывают такие проявления, как бактериальная диарея, менингит и сепсис. Больные могут быть поражены аутоиммунными наследственными патологиями, артритами и тромбоцитопенией.

Регулярная подверженность пациента инфицированию может привести к менингоэнцефалиту или энцефалиту, который впоследствии приводят к летальному исходу. А также на теле появляется отечность и кожные высыпания в местах разгибания суставов.

Симптоматика по возрасту

У представителей сильного пола могут развиваться такие заболевания:

последняя стадия отита;
воспаление легких;
вирус гриппа B;
менингококки и стафилококки.

У детей в возрастной категории до 12 лет по причине этой патологии развивается бактериоз, заключенный в отдельные капсулы. Инфицирование, полученное от внешних негативных факторов, развивает средний отит, пневмонию, синусит и вирус гриппа В. Все эти полученные заболевания плохо поддаются лечению.

Во взрослом возрасте проблемы, связанные с высыпаниями на коже остаются надолго из-за постоянного питания стафилококковой или стрептококковой инфекциями, а средний отит постепенно перерастает в хронический синусит.

И маленькие дети и люди в любом возрасте могут быть поражены аутоиммунными заболеваниями.

Данные на основании осмотра специалистами показывают, что малыши мужского пола имеют небольшие параметры веса и роста, из-за того, что они не могут развиваться по причине болезни Брутона. Лимфоузлы или миндалины при осмотре могут не определяться вообще, или быть крайне маленькими.

Сама патология может быть выявлена только тогда, когда наступит ухудшение самочувствия ребенка, то есть он заболеет вирусным заболеванием и никакие медицинские препараты, в их числе антибиотики, не смогут помочь. Но также не исключено и развитие гангрены в виде язв на коже и наличии целлюлита на нижних конечностях.

Клиническая картина заболевания

После рождения у ребенка патология ни в чем не проявляется, так как содержание иммуноглобулина находится на нормальном уровне. Но на 3–5 месяце жизни, возможно, возникновение сепсиса или пиодермии, которые не поддаются лечению антибиотиками. Далее, болезнь поражает легкие, среднее ухо и желудочно-кишечный тракт. Отмечается наличие таких патологий, как менингит, остеомиелит и пансинусит.

Диагностика патологии

Ранее выявление болезни Брутона поможет избежать ее дальнейшего развития и летальных исходов от инфекций и легочных заболеваний. Сам факт патологии подтверждается отсутствием или очень низким уровнем лимфоцитов B, то при этом высоким уровнем лимфоцитов T.

Все это определяется на основании молекулярного анализа, который можно сделать на стадии беременности у матери – носителя такого гена. Анализ на иммуноглобулины, показывающий менее 100 единиц указывает на подтверждение этого заболевания. Иногда болезнь Брутона обнаруживается после 20 лет, потому что в белке произошла мутация.

Лабораторные анализы включают в себя:

Проведение измерений количественных показателей иммуноглобулина Е и А, тестирование на антитела, причем последние лучше всего измерять по достижению 6 месяцев в период снижения материнских антител. В случае обнаружения менее 100 единиц этих показателей, это означает, что болезнь Брутона присутствует.
После определения запредельно низкого уровня антител необходимо выполнить подтверждение такого выявления значения. В случае если белок, расположенный на поверхности В-лимфоцитов тоже ниже 100 единиц, но значение по анализу лимфоцитов Т-клеток увеличиваются.
Далее, следует анализ, необходимый для определения чувствительности к вакцинам, например, пневмококковой.

Такими способами можно удостовериться о наличии заболевания Брутона.

Наряду с основными проводимыми исследованиями, следует постоянно держать на контроле состояние легких, как правило, это выполняется для детей в возрасте от 5 лет.

Лечение болезни

Для поддержания жизненных функций организма необходима терапия на протяжении всей жизни. Как правило, применяется внутривенная вакцинация иммуноглобулином или нативной плазмой, взятой от здоровых доноров.

При признании патологии в первый раз, проводиться заместительное лечение для насыщения до нормального уровня иммуноглобулина свыше 400 единиц. Если в это время у больного не наблюдается воспалительных и гнойных процессов, то можно далее продолжать ставить эту вакцину в качестве профилактики.

Если есть такое заболевание, как гнойнй абсцесс, независимо от места его расположения, требуется проведение лечения с помощью антибиотиков.

При лечении симптоматики заболевания выполняется промывание носовых пазух обеззараживающими средствами, вибрационный массаж грудной клетки и дренаж постуральный легких.

Прогнозы патологии

Если болезнь Брутона обнаружена у человека в раннем возрасте, до наступления более тяжелого ее проявления, то правильно назначенная и своевременно выполняемая терапия поможет сохранить нормальную жизнедеятельность.

Но, тем не менее статистикой подтверждается, что множество случаев заболевания обнаруживаются поздно в период воспалительных процессов, то такое обстоятельство грозит неблагоприятному дальнейшему развитию патологии.

Профилактические мероприятия

Это заболевание имеет генетическое происхождение, поэтому любые профилактические меры воздействия здесь бессильны. Чтобы не допустить проявление патологии, семейным парам пред рождением ребенка следует провериться и получить консультацию специалиста. Если же у новорожденного имеются признаки этого заболевания, то следует выполнять следующее:

проведение терапевтических мероприятий;
грамотно назначенная терапия;
проведение вакцинации инактивированными препаратами.

Генетические патологии - это редкие врожденные заболевания, которые сложно предвидеть заранее. Они возникают еще в тот момент, когда происходит формирование эмбриона. Чаще всего они передаются от родителей, но так происходит не всегда. В некоторых случаях нарушения в генах возникают самостоятельно. Одной из подобных патологий считается болезнь Брутона. Она относится к первичным Данное заболевание открыто недавно, в середине 20 века. Поэтому оно не полностью изучено докторами. Встречается оно довольно редко, только у мальчиков.

Болезнь Брутона: история изучения

Данная патология относится к Х-сцепленным хромосомным аномалиям, передающимся на генетическом уровне. Болезнь Брутона характеризуется нарушениями в Основным её симптомом является восприимчивость к инфекционным процессам. Первое упоминание об этой патологии приходится на 1952 год. В то время американский учёный Брутон изучал анамнез ребенка, болеющего более 10 раз в 4-летнем возрасте. Среди инфекционных процессов у данного мальчика встречались сепсис, пневмония, менингит, воспаления верхних дыхательных путей. При обследовании ребенка было установлено, что антитела к этим заболеваниям отсутствуют. Иными словами, после перенесенных инфекций иммунного ответа не наблюдалось.

Позже, в конце 20 века, болезнь Брутона снова изучалась докторами. В 1993 году врачам удалось определить дефектный ген, вызывающий нарушение иммунитета.

Причины возникновения болезни Брутона

Агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) чаще всего носит наследственный характер. Дефект считается рецессивным признаком, поэтому вероятность рождения ребенка с патологией составляет 25 %. Носителями мутантного гена являются женщины. Это связано с тем, что дефект локализуется в Х-хромосоме. Тем не менее заболевание передается только мужскому полу. Основной причиной агаммаглобулинемии является дефектный белок, входящий в состав гена, кодирующего тирозинкиназу. Помимо этого болезнь Брутона может быть и идиопатической. Это значит, что причина её появления остаётся невыясненной. Среди факторов риска, влияющих на генетический код ребенка, выделяют:

Злоупотребление алкоголем и наркотическими веществами во время беременности.
Психоэмоциональное перенапряжение.
Воздействие ионизирующего облучения.
Химические раздражители (вредное производство, неблагоприятная экология).

Каков патогенез заболевания?

Механизм развития болезни связан с дефектным белком. В норме ген, отвечающий за кодирование тирозинкиназы, участвует в процессе образования В-лимфоцитов. Они представляют собой иммунные клетки, которые отвечают за гуморальную защиту организма. Из-за несостоятельности тирозинкиназы В-лимфоциты не созревают полностью. Вследствие этого они не способны вырабатывать иммуноглобулины - антитела. Патогенез болезни Брутона заключается в полном блокировании гуморальной защиты. В результате этого при попадании инфекционных агентов в организм антитела к ним не вырабатываются. Особенностью данного заболевания является то, что иммунитет способен бороться с вирусами, несмотря на отсутствие В-лимфоцитов. Характер нарушения гуморальной защиты зависит от степени выраженности дефекта.

Болезнь Брутона: симптомы патологии

Патология впервые дает о себе знать в грудном возрасте. Чаще всего болезнь проявляется к 3-4-му месяцу жизни. Это объясняется тем, что в данном возрасте организм ребёнка перестают защищать материнские антитела. Первыми признаками патологии могут стать болезненная реакция после вакцинации, кожные высыпания, инфекции верхних или нижних дыхательных путей. Тем не менее грудное вскармливание ограждает малыша от воспалительных процессов, так как материнское молоко имеет в своём составе иммуноглобулины.

Болезнь Брутона манифестирует примерно к 4 годам. В это время ребенок начинает контактировать с другими детьми, посещает детский сад. Среди инфекционных поражений преобладает менинго-, стрепто- и стафилококковая микрофлора. Вследствие этого дети могут быть подвержены гнойным воспалениям. К наиболее часто встречающимся заболеваниям относят пневмонию, синусит, отит, гайморит, менингит, конъюнктивит. При несвоевременном лечении все эти процессы могут перейти в сепсис. Также проявлением болезни Брутона могут быть дерматологические патологии. Из-за сниженного иммунного ответа микроорганизмы быстро размножаются на месте ран и царапин.

Помимо этого к проявлениям заболевания относятся бронхоэктазы - патологические изменения в лёгких. Симптомами являются одышка, боли в области груди, иногда кровохарканье. Также возможно появление воспалительных очагов в органах пищеварения, мочеполовой системы, на слизистых оболочках. Периодически наблюдаются припухлость и болезненность в суставах.

Диагностические критерии заболевания

К первому диагностическому критерию стоит отнести частую заболеваемость. Дети, страдающие патологией Брутона, переносят более 10 инфекций в год, а также несколько раз в течение месяца. Заболевания могут повторяться или сменять друг друга (отит, тонзиллит, пневмония). При осмотре зева отмечается отсутствие гипертрофии миндалин. То же касается и пальпации периферических лимфатических узлов. Также следует обратить внимание на реакцию малыша после вакцинации. Существенные изменения наблюдаются в лабораторных анализах. В ОАК отмечаются признаки воспалительной реакции (повышенное число лейкоцитов, ускоренная СОЭ). При этом количество иммунных клеток снижено. Это отражается в лейкоцитарной формуле: малое число лимфоцитов и повышенное содержание нейтрофилов. Важным исследованием является иммунограмма. В ней отражается снижение или отсутствие антител. Этот признак позволяет поставить диагноз. Если у доктора имеются сомнения, можно провести генетическое обследование.

Отличия болезни Брутона от схожих патологий

Данную патологию дифференцируют с другими первичными и Среди них - агаммаглобулинемия швейцарского типа, ВИЧ. В отличие от этих патологий для болезни Брутона характерно нарушение только гуморального иммунитета. Это проявляется тем, что организм способен бороться с вирусными агентами. Данный фактор отличается от агаммаглобулинемии швейцарского типа, при которой нарушается как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ. Чтобы провести дифференциальную диагностику с синдромом Ди Джорджи, необходимо сделать (аплазия тимуса) и определить содержание кальция. Для исключения ВИЧ-инфекции проводится пальпация лимфатических узлов, ИФА.

Методы лечения агаммаглобулинемии

К сожалению, полностью победить болезнь Брутона невозможно. К методам лечения агаммаглобулинемии относят заместительную и симптоматическую терапию. Главной целью считается достижение нормального уровня иммуноглобулинов в крови. Количество антител должно быть приближено к 3 г/л. Для этого используют гамма-глобулин из расчета 400 мг/кг массы тела. Концентрация антител должна быть увеличена в период острых инфекционных заболеваний, так как организм не может справиться с ними самостоятельно.

Помимо этого проводится Чаще всего назначают антибактериальные препараты «Цефтриаксон», «Пенициллин», «Ципрофлоксацин». При кожных проявлениях необходимо местное лечение. Также рекомендуется промывание слизистых оболочек антисептическими растворами (орошение горла и носа).

Прогноз при агаммаглобулинемии Брутона

Несмотря на пожизненную заместительную терапию, прогноз при агаммаглобулинемии благоприятный. Постоянное лечение и профилактика инфекционных процессов сводят заболеваемость к минимуму. Обычно пациенты остаются трудоспособными и активными. При неправильном подходе к лечению возможно развитие осложнений вплоть до сепсиса. В случае запущенных инфекций прогноз неблагоприятный.

Профилактика болезни Брутона

При наличии патологии у родственников или подозрении на неё необходимо провести генетическое обследование еще во время первого триместра беременности. Также к профилактическим мерам следует отнести пребывание на воздухе, отсутствие хронических инфекций и вредного воздействия. Во время беременности матери противопоказаны стрессы. К вторичной профилактике относятся витаминотерапия, введение гамма-глобулина, здоровый образ жизни. Также важно избегать контактов с инфицированными людьми.

Немного о патологии

Симптомы заболевания

Симптоматика по возрасту

У представителей сильного пола могут развиваться такие заболевания:

последняя стадия отита;
воспаление легких;
вирус гриппа B;
менингококки и стафилококки.

Во взрослом возрасте проблемы, связанные с высыпаниями на коже остаются надолго из-за постоянного питания стафилококковой или стрептококковой инфекциями, а средний отит постепенно перерастает в хронический синусит.

И маленькие дети и люди в любом возрасте могут быть поражены аутоиммунными заболеваниями.

Клиническая картина заболевания

Диагностика патологии

Лабораторные анализы включают в себя:

Проведение измерений количественных показателей иммуноглобулина Е и А, тестирование на антитела, причем последние лучше всего измерять по достижению 6 месяцев в период снижения материнских антител. В случае обнаружения менее 100 единиц этих показателей, это означает, что болезнь Брутона присутствует.
После определения запредельно низкого уровня антител необходимо выполнить подтверждение такого выявления значения. В случае если белок, расположенный на поверхности В-лимфоцитов тоже ниже 100 единиц, но значение по анализу лимфоцитов Т-клеток увеличиваются.
Далее, следует анализ, необходимый для определения чувствительности к вакцинам, например, пневмококковой.

Такими способами можно удостовериться о наличии заболевания Брутона.

Лечение болезни

Прогнозы патологии

Но, тем не менее статистикой подтверждается, что множество случаев заболевания обнаруживаются поздно в период воспалительных процессов, то такое обстоятельство грозит неблагоприятному дальнейшему развитию патологии.

Профилактические мероприятия

проведение терапевтических мероприятий;
грамотно назначенная терапия;
проведение вакцинации инактивированными препаратами.

– это наследственно обусловленное заболевание, при котором развивается тяжелый первичный иммунодефицит (дефект иммунной защиты организма) с выраженным снижением уровня гамма-глобулинов в крови. Проявляется болезнь обычно в первые месяцы и годы жизни ребенка, когда начинают развиваться повторные бактериальные инфекции: отит, синусит, пневмонии, пиодермии, менингит, сепсис. При обследовании в периферической крови и костном мозге практически отсутствуют сывороточные иммуноглобулины и B-клетки. Лечение агаммаглобулинемии заключается в пожизненной заместительной терапии.

МКБ-10

D80 Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител

Общие сведения

Агаммаглобулинемия (наследственная гипогаммаглобулинемия, болезнь Брутона) – врожденный дефект гуморального иммунитета, обусловленный мутациями в геноме клеток, что приводит к недостаточности синтеза B-лимфоцитов. В результате нарушается образование иммуноглобулинов всех классов, и их содержание в крови резко снижается вплоть до полного отсутствия, развивается первичный иммунодефицит . Низкая реактивность иммунной системы приводит к развитию тяжелых повторных гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов, бронхов и легких, желудочно-кишечного тракта и мозговых оболочек. Болезнь Брутона встречается исключительно у мальчиков и наблюдается примерно у 1-5 человек из миллиона новорожденных, независимо от расы и этнической группы.

Причины

X-сцепленная форма наследственной агаммаглобулинемии возникает вследствие повреждения одного из генов X-хромосомы (расположен на Xq21.3-22.2). Этот ген ответственен за синтез фермента тирозинкиназы, участвующего в процессе образования и дифференцировки B-клеток. В результате мутаций этого гена и блокировки синтеза брутоновской тирозинкиназы нарушается формирование гуморального иммунитета. При агаммаглобулинемии молодые формы (пре-B-клетки) присутствуют в костном мозге, а их дальнейшая дифференцировка и поступление в кровеносное русло нарушена. Соответственно, выработка всех классов иммуноглобулинов практически не производится, и организм ребенка становится беззащитным при проникновении болезнетворных бактерий (чаще всего это стрептококки, стафилококки и синегнойная палочка).

Сходный механизм нарушений отмечается и в случае с другой формой наследственной агаммоглобулинемии - сцепленной с X-хромосомой и недостаточностью гормона роста. Аутосомно-рецессивная форма развивается в результате мутации нескольких генов (µ-тяжелых цепей, гена λ5/14.1, гена адапторного белка и гена сигнальной молекулы IgА).

Классификация

Выделяют три формы наследственной агаммаглобулинемии:

сцепленная с X-хромосомой (85% всех случаев врожденных гипогаммаглобулинемий, болеют только мальчики)
аутосомно-рецессивная спорадическая швейцарского типа (встречается у мальчиков и девочек)
сцепленная с X-хромосомой и недостаточностью гормона роста агаммаглобулинемия (встречается крайне редко и только у мальчиков)

Симптомы агаммаглобулинемии

Сниженная реактивность гуморального иммунитета при агаммаглобулинемиях приводит к развитию повторных гнойно-воспалительных заболеваний уже на первом году жизни ребенка (как правило, после прекращения грудного вскармливания – в 6-8 месяцев). При этом защитные антитела от матери в организм ребенка уже не поступают, а свои иммуноглобулины – не вырабатываются. К 3-4 летнему возрасту воспалительные процессы переходят в хроническую форму со склонностью к генерализации. Гнойная инфекция при агаммаглобулинемии может поражать различные органы и системы.

Со стороны ЛОР-органов нередки гнойные гаймориты , этмоидиты , отиты, причем гнойный отит чаще развивается на первом году жизни ребенка, а синуситы – в 3-5 лет. Из заболеваний бронхолегочной системы наблюдаются повторные бронхиты , пневмонии , абсцессы легкого.

Часто встречается поражение желудочно-кишечного тракта с упорной диареей (поносами), вызванной хроническим инфекционным энтероколитом (основные возбудители – кампилобактерии, лямблии, ротавирус). На кожных покровах обнаруживается импетиго , микробная экзема , рецидивирующий фурункулез , абсцессы и флегмоны .

Нередким бывает поражение глаз (гнойные конъюнктивиты), полости рта (язвенные стоматиты , гингивиты), костно-мышечной системы (остеомиелиты , гнойные артриты). В целом клиническая картина агаммаглобулинемии характеризуется сочетанием общих симптомов, наблюдаемых при гнойной инфекции (высокая температура тела, озноб, боли в мышцах и головная боль, общая слабость, нарушение сна и аппетита и т. д.) и признаков поражения конкретного органа (кашель, одышка, затруднение носового дыхания, гнойное отделяемое, диарея и т. п.).

Осложнения

Любое инфекционное и соматическое заболевание у больного иммунодефицитом протекает тяжело, длительно и сопровождается осложнениями. Тяжелое течение агаммоглобулинемии может осложняться развитием менингита , вирусного энцефаломиелита, поствакцинального паралитического полиомиелита , сепсиса . На фоне заболевания повышена вероятность развития аутоиммунных и онкологических заболеваний. Гибель пациентов часто наступает от инфекционно-токсического шока.

Диагностика

При клиническом осмотре пациента врачом аллергологом-иммунологом выявляются признаки гнойно-воспалительного поражения того или иного органа (ткани) и симптомы, подтверждающие сниженную реактивность иммунной системы: гипоплазия миндалин, уменьшение периферических лимфатических узлов. Выражены и признаки отставания в физическом развитии ребенка.

Лабораторное исследование крови выявляет выраженное снижение уровня иммуноглобулинов в иммунограмме (IgA и IgM < 20 мг/дл – снижение в сто раз, IgG < 200 мг/дл – в десять раз) или их полное отсутствие. В периферической крови обнаруживается глубокий дефицит B-клеток (менее 1%), в костном мозге практически отсутствуют плазмоциты. Что касается клеточного иммунитета, то содержание T-лимфоцитов может быть в норме. При гистологическом исследовании лимфоидной ткани герминативные (зародышевые) центры и плазматические клетки отсутствуют.

Дифференциальная диагностика наследственной агаммаглобулинемии проводится с другими первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями (генетическими нарушениями, ВИЧ и цитомегаловирусной инфекцией , врожденной краснухой и токсоплазмозом , злокачественными новообразованиями и системными нарушениями, иммунодефицитом вследствие интоксикации лекарственными препаратами и др.).

Лечение агаммаглобулинемии

Необходима пожизненная заместительная терапия антителосодержащими препаратами. Обычно используется введение внутривенного иммуноглобулина, а при его отсутствии – нативной плазмы от здоровых постоянных доноров. При впервые установленном диагнозе агаммаглобулинемии заместительное лечение проводится в режиме насыщения до достижения уровня иммуноглобулина IgG выше 400 мг/дл, после чего при отсутствии активного гнойно-воспалительного процесса в органах и тканях можно переходить к поддерживающей терапии с введением профилактических доз препаратов, содержащих иммуноглобулины.

Любой эпизод бактериальной гнойной инфекции, независимо от локализации воспалительного процесса, требует проведения адекватной антибактериальной терапии, которая выполняется одновременно с заместительным лечением. Чаще при агаммаглобулинемии используются антибактериальные средства из группы цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов, а также антибиотики пенициллинового ряда. Продолжительность лечения при этом в несколько раз превышает стандартную при данном заболевании.

Симптоматическое лечение проводится с учетом конкретного поражения того или иного органа (промывание околоносовых пазух носа антисептиками, выполнение вибрационного массажа грудной клетки и постурального дренажа при бронхитах и пневмониях и т. д.).

Прогноз

Если агаммаглобулинемия обнаружена в раннем возрасте до наступления тяжелых осложнений, и адекватная состоянию пациента заместительная терапия начата своевременно, возможно сохранение нормального образа жизни в течение многих лет. Однако в большинстве случаев диагностика наследственных нарушений гуморального иммунитета осуществляется слишком поздно, когда уже развились необратимые хронические гнойно-воспалительные заболевания органов и систем организма. В этом случае прогноз при агаммаглобулинемии неблагоприятный.

Болезнь Брутона , или агаммаглобулинемия Брутона , является наследственным иммунодефицитом, который вызывается мутациями в гене кодирующем тирозинкиназы Брутона. Впервые болезнь была описана Брутоном в 1952 году, в честь которого и был назван дефектный ген. Тирозинкиназы Брутона имеют решающее значение в созревании пре-В-клеток к дифференциации зрелых В-клеток. Ген тирозинкиназы Брутона был обнаружен на длинном плече Х-хромосомы в полосе от Xq21.3 к Xq22, он состоит из 37.5 килобаз с 19 экзонами, которые кодируют 659 аминокислот, именно эти аминокислоты завершают формирование цитозольной тирозинкиназы. В данном гене уже зафиксировано 341 уникальное молекулярное событие. В дополнение к мутациям, было обнаружено большое число вариантов или полиморфизмов.

Агаммаглобулинемия Брутона. Причины

Мутации в гене, лежащие в основе болезни Брутона, мешают развитию и функционированию В-лимфоцитов и их потомству. Основная идея заключается в том, что у здорового человека пре-В клетки созревают в лимфоциты. А у лиц страдающих этой болезнью, пре-В-клетки находятся или в малом количестве, или у них могут быть проблемы в функциональности.

Агаммаглобулинемия Брутона. Патофизиология

При отсутствии нормального белка, В-лимфоциты не дифференцируются или не созревают полностью. Без зрелых В-лимфоцитов, продуцирующие антитела плазмоциты также будут отсутствовать. Как следствие, ретикулоэндотелиальные и лимфоидные органы, в которых эти клетки пролиферируются, дифференцируются и хранятся, развиты плохо. Селезенка, миндалины, аденоиды, кишечник и периферические лимфоузлы, все они могут быть уменьшены в размере или вообще могут отсутствовать у лиц с Х-хромосомной агаммаглобулинемией.

Мутации в каждой из области гена могут привести к этой болезни. Самым распространенным генетическим событием является миссенс мутация. Большинство мутаций приводит к усечению белка. Эти мутации затрагивают критические остатки в цитоплазматическом белке и они весьма разнообразны и равномерно распределяются по всей молекуле. Тем не менее, тяжесть заболевания не может быть предсказана с помощью конкретных мутаций. Примерно одна треть точечных мутаций влияет на CGG сайты, которые, как правило содержат код для остатков аргинина.

Данный важный белок является необходимым для пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов. Мужчины с белковыми аномалиями имеют полное или почти полное отсутствие лимфоцитов в плазматических клетках.

Агаммаглобулинемия Брутона. Симптомы и проявления

Рецидивирующие инфекции начинают развиваться в раннем детстве и сохраняются на протяжении всей взрослой жизни.

Самым частым проявлением болезни Брутона или агаммаглобулинемии Брутона является увеличение восприимчивости к инкапсулированным гнойным бактериям, к таким как гемофильные инфекции, и некоторые виды Pseudomonas. Кожные инфекции у пациентов с болезнью в основном вызываются стрептококками группы А и стафилококками, они могут проявляться в виде импетиго, целлюлита, абсцессов, или фурункулов.

Форма экземы, которая напоминает атопический дерматит может быть очевидной, наряду с увеличением числа случаев гангренозной пиодермии, витилиго, алопеции и синдрома Стивенса-Джонсона (из-за более широкого использования препаратов). Другие инфекции, которые обычно присутствуют при этой болезни, включают энтеровирусные инфекции, сепсис, менингит и бактериальный понос. Пациенты также могут иметь аутоиммунные заболевания, тромбоцитопении, нейтропении, гемолитические анемии и ревматоидный артрит. Постоянные энтеровирусные инфекции очень редко приводят к смертельному энцефалиту или синдрому дерматомиозит-менингоэнцефалит. В дополнение к неврологическим изменениям, клинические проявления этого синдрома включают отеки и эритематозную сыпь на коже над разгибательными суставами.

Мужчины, могут развивать необычно тяжелый и / или периодический средний отит и пневмонии. Наиболее распространенным патогеном является S пневмония, а затем вирус гриппа B, стафилококки, менингококки и моракселла катаралис.

У детей в возрасте до 12 лет, типичные инфекции вызываются инкапсулированными бактериями. Общие инфекции в этой возрастной группе включают рецидивирующие пневмонии, синусит, и средний отит, которые вызываются S пневмония и вирусом гриппа В, которые трудно поддаются лечению в таком возрасте.

В зрелом возрасте, кожные проявления становятся более распространенными, как правило, из-за стафилококка и стрептококка группы А. Средний отит заменяется хроническим синуситом, и болезнь легких становится постоянной проблемой, как в ограничительной форме так и в обструктивной форме.

Как младенцы так и взрослые могут иметь аутоиммунные заболевания. Как правило, эти расстройства включают артрит, аутоиммунные гемолитические анемии, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунные нейтропении и воспалительные заболевания кишечника. Воспалительные заболевания кишечника могут быть очень трудно контролируемыми и они часто способствуют развитию хронической потери веса и недоеданию. Диарея является общей и вызывается Giardia или Campylobacter видами. Пациенты склонны к энтеровирусным инфекциям, в том числе к полиовирусу.

Физический осмотр

Младенцы мужского пола с агаммаглобулинемией Брутона, могут быть физически меньше, чем младенцы мужского пола без болезни из-за замедленного роста и развития от рецидивирующих инфекций.

При осмотре лимфатические узлы, миндалины, а также другие лимфоидные ткани могут быть очень маленькими или они вообще могут отсутствовать.

Заболевание диагностируется тогда, когда ребенку неоднократно становится плохо в присутствии различных инфекций, отита или стафилококковой инфекции кожи и конъюнктивита, которые не реагируют на терапию антибиотиками. Эти тяжелые инфекции могут быть связаны с нейтропенией.

Гангренозная пиодермия, например в виде язв и целлюлита нижних конечностей может также рассматриваться у некоторых пациентов.

Агаммаглобулинемия Брутона. Диагностика

Раннее выявление и диагностика имеет важное значение для предотвращения ранней заболеваемости и смерти от системных и легочных инфекций. Диагноз подтверждается аномально низкими уровнями или вообще отсутствующими зрелыми В-лимфоцитами, а также низкой или отсутствующей экспрессией тяжелой цепи μ на поверхности лимфоцитов. С другой стороны, уровень Т-лимфоцитов будет повышенным. Окончательный определитель болезни – молекулярный анализ. Молекулярный анализ также используется для пренатальной диагностики, которая может быть выполнена с помощью отбора проб ворсинок хориона или амниоцентеза, когда мать, как известно, является носителем дефектного гена. Уровни IgG менее 100 мг/дл подтверждают диагноз.

Редко, но диагноз может быть поставлен у взрослых в их втором десятилетии жизни. Это, как полагают, происходит из-за мутации в белке, а не из-за его полного отсутствия.

Лабораторные анализы

На первом этапе необходимо провести количественное измерение IgG, IgM, иммуноглобулина Е (IgE) и иммуноглобулин А (IgA). Уровни IgG следует измерять во-первых, желательно после возраста 6 месяцев, когда уровни материнских IgG начнут снижаться. Во-вторых, уровни IgG ниже 100 мг/дл, как правило, свидетельствует о болезни Брутона. Как правило, IgM и IgA не обнаруживаются.

После того, как уровень антител будет определен как аномально низкий, подтверждение диагноза будет достигнуто с помощью анализа B-лимфоцитных и Т-лимфоцитных маркеров. Уровни CD19 + В-клеток ниже 100 мг/дл. Значения анализа Т-клеток (CD4 + и CD8 +), как правило, увеличиваются.

Дальнейший анализ может быть проведен путем обнаружения ответов IgG к Т-зависимым и Т-независимым антигенам, путем проведения иммунизации, например после введения неконъюгированной 23-валентной пневмококковой или вакцин от дифтерии, столбняка и H гриппа типа B.

Молекулярно-генетическим исследованием можно установить раннее подтверждение диагноза врожденной агаммаглобулинемии.

Другие тесты

Исследования функций легких занимают центральное место в мониторинге заболеваний легких. Они должны проводиться ежегодно у детей, которые могут выполнять тест (обычно от 5 лет).

Процедуры

Эндоскопия и колоноскопия могут быть использованы для оценки масштабов и прогрессирования воспалительного заболевания кишечника. Бронхоскопия может быть полезной в диагностике и отслеживании хронического заболевания легких и инфекций.

Агаммаглобулинемия Брутона. Лечение

Лечебной терапии этой болезни не существует. Введение иммуноглобулина является основным методом контроля болезни. Типичные дозы – 400-600 мг/кг/мес должны назначаться каждые 3-4 недели. Дозы и интервалы могут быть скорректированы на основе отдельных клинических реакций. Терапия должна начинаться в возрасте 10-12 недель. Терапия с применением IgG должна начинаться с минимального уровня 500-800 мг/дл. Терапия должна начинаться в возрасте 10-12 недель.

Цефтриаксон может быть использован для лечения хронических инфекций, пневмонии, или сепсиса. Если это возможно, врачи должны получить культуры для выяснения чувствительности антибиотиков, так многие организмы уже сейчас проявляют устойчивость к многим антибиотикам. Инфекции стрептококка, в частности, могут потребовать цефтриаксона, цефотаксима или ванкомицина.

Бронхорасширители, стероидные ингаляторы, а также регулярные исследования функций легких (по крайней мере 3-4 раза в год) могут быть необходимой частью терапии в дополнение к антибиотикам.

Хронические дерматологические проявления атопического дерматита и экземы контролируются ежедневным увлажнением кожи специальными лосьонами и стероидами.

Хирургия

Хирургическое вмешательство может быть ограничено тяжелыми острыми инфекциями. Наиболее распространенные процедуры включают те, которые применяются для лечения пациентов с рецидивирующим отитом и с хроническим синуситом.

Агаммаглобулинемия Брутона. Осложнения

Осложнения включают хронические инфекции, энтеровирусные инфекции центральной нервной системы, увеличение частоты развития аутоиммунных заболеваний, а также инфекции кожи. Пациенты имеют повышенный риск развития лимфомы.

Агаммаглобулинемия Брутона. Прогноз

Большинство пациентов могут доживать до конца четвертого десятилетия своей жизни. Прогноз хороший, пока пациенты диагностируются и начинают лечиться рано регулярной внутривенной гамма-глобулин терапией.

Серьезные энтеровирусные инфекции и хронические легочные заболевания часто заканчиваются смертельным исходом в зрелом возрасте.