Экстрапирамидные гиперкинезы относятся к числу расстройств, которые не столько угрожают жизни, сколько «разрушают» ее, значительно ограничивая функциональные возможности пациентов, приводя их к психологической и социальной изоляции. Длительное время результаты лечения экстрапирамидных гиперкинезов вызывали лишь разочарование как у самих пациентов, так и у врачей. Но в последние десятилетия ситуация начала меняться. Появились более четкие критерии диагностики различных вариантов экстрапирамидных гиперкинезов, существенно расширились возможности лечения, как за счет появления новых методов, так и за счет более рационального применения ранее существовавших. И если мы до сих пор в подавляющем большинстве случаев не можем кардинально излечить гиперкинез, то, по крайней мере, способны существенно улучшить качество жизни многих пациентов. В данной статье рассмотрены современные подходы к диагностике и лечению наиболее частых вариантов экстрапирамидных гиперкинезов.

Определение и классификация экстрапирамидных гиперкинезов

Экстрапирамидные гиперкинезы (или дискинезии) — это непроизвольные (насильственные) избыточные движения, обусловленные поражением базальных ганглиев и связанных с ними структур, условно объединяемых в экстрапирамидную систему . Экстрапирамидные гиперкинезы следует отличать от более редких периферических гиперкинезов, связанных с поражением или дисфункцией периферических нервов (например, лицевого гемиспазма, синдрома «болезненных ног (рук) — движущихся пальцев», тетания и др.), а также от психогенных гиперкинезов, являющихся соматическим выражением того или иного психического заболевания.

К основным экстрапирамидным гиперкинезам относят тремор, дистонию, хорею, атетоз, баллизм, тики, миоклонию, акатизию . Традиционно считается, что каждый гиперкинез имеет свой неповторимый двигательный рисунок, в основе которого лежит уникальный патофизиологический механизм. Отчасти это действительно так. Тем не менее накопленный нами опыт позволяет говорить не столько об отдельных, дискретных синдромах, сколько о едином спектре (континууме) синдромов, в котором наряду с изолированными формами широко представлены переходные или комбинированные формы, что существенно затрудняет их синдромальную диагностику и выбор правильного лечения.

Справедливо мнение, что гиперкинезы «сопротивляются» жесткой вербальной категоризации, и их значительно проще узнать, чем описать. Ситуация усложняется еще и тем обстоятельством, что один и тот же гиперкинез в разных частях тела может выглядеть по-разному. В связи с этим распознавание гиперкинезов, особенно в сложных или переходных случаях, невозможно без выделения ограниченного числа ключевых признаков. По нашему мнению, особенно важное значение имеют три признака: двигательный рисунок, временной рисунок, характер возникновения.

По двигательному рисунку гиперкинезы могут быть разделены на три основные группы:

• ритмические гиперкинезы, вызываемые регулярным попеременным или синхронным сокращением мышц-агонистов и антагонистов (пример - дрожание, или тремор);
• преимущественно тонические (медленные) гиперкинезы, вызываемые одновременным сокращением мышц-антагонистов с развитием патологических поз (пример - дистония, а также феноменологически и патофизиологически близкий к ней атетоз);
• преимущественно фазические (быстрые, мобильные) гиперкинезы, приближающиеся по структуре к нормальному двигательному акту (пример - хорея, тики).

По временному рисунку гиперкинезы могут быть разделены на две группы:

• постоянные (большинство форм дистонии, хорея, тремор);
• пароксизмальные (тики, миоклония, а также отдельный вид гиперкинезов, проявляющийся повторяющимися кратковременными приступами - пароксизмальные дискинезии).

По характеру возникновения непроизвольные гиперкинезы могут быть разделены на четыре основные группы:

• спонтанные гиперкинезы (пример - хорея, баллизм, некоторые виды миоклонии);
• акционные (от лат. action - действие) гиперкинезы, возникновение которых провоцируется произвольным движением (кинезигенные гиперкинезы, например кинетический тремор, дистония, пароксизмальные дискинезии) либо определенной позой (постуральные гиперкинезы, например тремор);
• рефлекторные гиперкинезы, провоцируемые внешними раздражителями (пример - рефлекторная миоклония);
• индуцированные ("полупроизвольные", или "псевдопроизвольные") гиперкинезы, которые формально совершаются по воле больного, но в силу непреодолимой внутренней потребности (пример - тики или акатизия); усилием воли индуцированные гиперкинезы могут быть временно задержаны, но обычно ценой неумолимо нарастающего внутреннего напряжения, в конечном итоге заставляющего больного сдаться.

Феноменологические особенности основных форм экстрапирамидных гиперкинезов, в сравнении с психогенными гиперкинезами, представлены в .

Общие принципы диагностики экстрапирамидных гиперкинезов

Распознавание того или иного экстрапирамидного синдрома — только отправная точка сложной диагностической работы, итогом которой может быть установление нозологического диагноза.

Диагностика экстрапирамидного синдрома включает три последовательных этапа.

1. Распознавание экстрапирамидного синдрома.
2. Уточнение анамнестических данных, выявление сопутствующих синдромов, лабораторных и нейровизуализационных маркеров.
3. Установление нозологического диагноза.

С нозологической точки зрения в рамках любого экстрапирамидного гиперкинеза могут быть выделены три основные формы.

• Первичные (идиопатические) формы гиперкинеза представляют собой проявление дегенеративных заболеваний, избирательно поражающих базальные ганглии, при которых данный гиперкинез является облигатным и доминирующим (хотя иногда и не единственным) признаком (пример - эссенциальный тремор).
• Вторичные формы гиперкинеза являются осложнением заболеваний известной этиологии (сосудистые поражения мозга, травмы, опухоли, инфекции, рассеянный склероз, метаболические энцефалопатии и т. д.), интоксикаций, побочным действием лекарственных средств.
• Гиперкинезы при мультисистемных дегенерациях ЦНС обычно сопровождаются другими неврологическими синдромами, при этом патологический процесс может быть системным (например, гепатолентикулярная дегенерация) или ограничен пределами ЦНС (например, мультисистемная атрофия или некоторые формы спиноцеребеллярных дегенераций) .

Большинство случаев экстрапирамидных гиперкинезов имеют первичный (идиопатический) характер, однако их диагностика требует исключения других, прежде всего вторичных, форм гиперкинезов, особенно связанных с курабельными заболеваниями (такими, как опухоли или эндокринопатии), а также курабельных форм мультисистемных дегенераций, в первую очередь гепатолентикулярной дегенерации (болезни Вильсона-Коновалова). Подобные случаи в клинической практике встречаются редко, но именно они должны быть исключены в первую очередь. Исключение вторичной природы гиперкинеза может потребовать дополнительного инструментального (КТ или МРТ головного мозга, ЭЭГ) либо лабораторного исследования. Следует помнить, что любой экстрапирамидный синдром, впервые проявившийся в возрасте до 50 лет, служит основанием для исключения гепатолентикулярной дегенерации (для этого требуется как минимум анализ крови на церулоплазмин и исследование роговицы с помощью щелевой лампы с целью обнаружения пигментного кольца Кайзера-Флейшера) .

Наконец, в каждом случае гиперкинеза следует подумать и о том, что он может иметь психогенную природу. В прошлом большинство случаев гиперкинезов нередко рассматривались как психогенные расстройства. Этому способствовали вариабельность и динамичность проявлений экстрапирамидных гиперкинезов, их зависимость от движений, позы, эмоционального состояния пациента, нередкое присутствие у пациентов с первичными формами гиперкинезов аффективных расстройств. В настоящее время очевидно, что психогенные гиперкинезы встречаются редко, но тем более важным представляется их своевременное выявление, позволяющее проводить целенаправленное лечение и как минимум избавляющее пациента от ненужной,

а иногда и опасной для него терапии.

В пользу психогенной природы гиперкинеза могут свидетельствовать: острое начало, последующее волнообразное течение с периодами длительных спонтанных ремиссий, непостоянство гиперкинеза, причудливость его рисунка, обычно не соответствующего характерным формам экстрапирамидных гиперкинезов, ослабление при отвлечении внимания, стойкая реакция на плацебо, полная резистентность к стандартной терапии, наличие других псевдоневрологических симптомов с феноменом селективной несостоятельности, выраженных аффективных расстройств, сопровождающихся множественными соматоформными жалобами, наличие рентной ситуации (в которой больной извлекает моральную или, реже, материальную выгоду из своего заболевания) и т. д. .

Ниже более подробно рассмотрены подходы к диагностике и лечению четырех наиболее часто встречающихся форм экстрапирамидных гиперкинезов: тремора, дистонии, хореи и тиков.

Тремор

Тремор (дрожание) — самый частый экстрапирамидный гиперкинез, характеризующийся непроизвольными ритмичными колебательными движениями части тела (чаще всего конечностей и головы) или всего тела, которые упорядочены во времени и пространстве. Феноменологически выделяют два основных типа тремора: тремор покоя и тремор действия (акционный тремор). Тремор покоя характерен для синдрома паркинсонизма, и прежде всего болезни Паркинсона.

Тремор действия подразделяют на постуральный, возникающий при удержании определенной позы (например, вытянутых рук), кинетический, появляющийся при движении (в том числе при приближении к цели — так называемый интенционный тремор), изометрический — при изометрическом мышечном сокращении (например, при сжимании кисти в кулак). К особым формам тремора относятся ортостатический тремор, развивающийся при переходе в вертикальное положение и стоянии, а также селективный кинетический тремор (возникающий только при определенных движениях, например при письме — писчий тремор).

Основной формой первичного тремора является эссенциальный тремор (ЭТ), представляющий собой самостоятельное заболевание, преимущественно проявляющееся постурально-кинетическим тремором рук, реже головы, голосовых связок, ног, туловища. Более чем в половине случаев заболевание носит семейный характер. Анализ семейных случаев указывает на аутосомно-доминантный тип наследования, однако установить генетический дефект удалось лишь в отдельных случаях . Не исключено, что спорадические случаи, как правило, проявляющиеся в более позднем возрасте (часто после 60 лет), носят мультифакторный характер и связаны как с генетическим дефектом, так и с воздействием неидентифицированных внешних факторов. ЭТ начинается постепенно, обычно с постурального дрожания в руках, которое может быть как симметричным, так и асимметричным. Со временем амплитуда и распространенность тремора нарастают, тогда как его частота снижается (от 6-8 до 4 Гц). Резко выраженный постуральный тремор может сохраняться и в покое. Помимо косметического дефекта, тремор может нарушать функцию верхних конечностей: больным становится все труднее принимать пищу, писать, играть на музыкальных инструментах, выполнять другие тонкие действия. Однако в некоторых случаях, несмотря на существование заболевания в течение нескольких десятилетий, инвалидизации не наступает.

Другие неврологические проявления обычно отсутствуют, но примерно у трети больных выявляются минимальные проявления мозжечковой атаксии (например, нарушения тандемной ходьбы), минимальная гипомимия, иногда миоклония и фокальная дистония. У больных ЭТ чаще, чем в среднем в популяции, наблюдаются артериальная гипертензия, нейросенсорная тугоухость, когнитивные нарушения.

Как особые варианты ЭТ рассматривают первичный ортостатический тремор, изолированный тремор головы, а также тремор, возникающий при письме (писчий тремор). Последний занимает промежуточное положение между тремором и дистонией. Изолированный тремор головы, возникающий на фоне ее дистонической позы, как правило, представляет собой дистонический тремор, являясь вариантом фокальной дистонии (см. ниже).

ЭТ необходимо также дифференцировать с усиленным физиологическим тремором, возникающим при волнении, утомлении, под действием холода и некоторых лекарственных средств, при абстинентном синдроме, тиреотоксикозе, гипогликемии, интоксикациях; мозжечковым (преимущественно интенционным) тремором, тремором Холмса (асимметричным крупноразмашистым дрожанием, которое представляет собой комбинацию постурального и кинетического тремора с тремором покоя и возникает при очаговых поражениях среднего мозга или таламуса), тремором при полиневропатиях .

До сих пор в клинической практике возникают большие сложности при дифференциальной диагностике ЭТ с болезнью Паркинсона. Для последней, в отличие от ЭТ, характерны присутствие других симптомов паркинсонизма, прежде всего выраженной гипокинезии, более быстрое прогрессирование, выраженная асимметрия проявлений, преобладание тремора покоя, отсутствие тремора головы, иная последовательность вовлечения конечностей (рука-ипсилатеральная нога-контралатеральные конечности; при ЭТ: рука-контралатеральная рука-ноги), лечебный эффект противопаркинсонических средств.

К сожалению, в настоящее время возможности предупредить или хотя бы замедлить прогрессирование заболевания не существует. Тем не менее значительная часть пациентов с ЭТ не нуждается ни в каком ином лечении, кроме как в рациональной психотерапии, заключающейся в разъяснении доброкачественной природы заболевания. Если тремор существенно нарушает функцию рук, его можно частично уменьшить почти у 2/3 больных с помощью средств первого ряда — β-блокаторов (пропранолол, 60-360 мг/сут) и примидона (гексамидин, 125-500 мг/сут). Выбор препарата производят исходя из риска побочного действия, сопутствующих заболеваний и индивидуальных особенностей пациентов. У молодых больных, а также пациентов с артериальной гипертензией чаще применяют β-блокаторы, тогда как у пожилых пациентов, особенно чувствительных к побочному действию пропранолола на сердечно-сосудистую систему, более целесообразен прием примидона, который к тому же в большинстве случаев достаточно применять всего 1 раз в сутки — перед сном . Чтобы улучшить переносимость примидона, его терапевтическая доза подбирается путем медленного титрования. После достижения эффективной дозы побочные эффекты наблюдаются редко. В резистентных случаях возможна комбинация двух препаратов первого ряда либо их назначение в сочетании с препаратами второго ряда, к которым относятся клоназепам и алпразолам (особенно эффективны при кинетическом треморе и треморе головы), фенобарбитал, антагонисты кальция (флунаризин, нимодипин), габапентин, топирамат и теофиллин. При треморе головы и голосовых связок единственный метод, дающий гарантированный эффект, — регулярные инъекции ботулотоксина. В наиболее резистентных случаях прибегают к клозапину или проводят стереотаксическое нейрохирургическое вмешательство на таламусе.

Коррекция усиленного физиологического тремора включает прекращение действия провоцирующего фактора, применение β-блокаторов (например, пропранолола). При мозжечковом треморе, обычно плохо поддающемся лечению, обычно назначают ГАМКергические препараты (клоназепам, вальпроевую кислоту, баклофен, габапентин), карбамазепин, пропранолол, примидон, амантадин, практикуется также утяжеление конечности с помощью браслета. В наиболее тяжелых случаях возможно применение изониазида. При треморе Холмса иногда эффективны холинолитики, препараты леводопы, агонисты дофаминовых рецепторов, клоназепам, клозапин, комбинация вальпроевой кислоты и пропранолола, введение ботулотоксина.

Дистония

Дистония — синдром, характеризующийся медленными (тоническими) или повторяющимися быстрыми (клонико-тоническими) движениями, вызывающими вращение (отсюда термин «торсионная дистония» — от лат. torsio — вращение, скручивание), сгибание или разгибание туловища и конечностей с формированием патологических поз.

В отличие от более быстрого и хаотичного хореического гиперкинеза (см. ниже) рисунок дистонического гиперкинеза более стереотипен и упорядочен . Дистонические феномены многообразны и включают преходящие дистонические спазмы, которые иногда бывают столь быстрыми, что напоминают миоклонию (при «клонической» форме дистонии) или относительно ритмичный дистонический тремор, обычно усиливающийся при попытке больного преодолеть дистоническую позу.

Характерная особенность дистонического гиперкинеза — возникновение или усиление при произвольных движениях. Дистоническая поза первоначально имеет преходящий характер, возникает лишь при определенном движении, но постепенно становится постоянной, сохраняясь и в покое. Эта эволюция дистонии весьма характерна, наряду с другими проявлениями динамичности гиперкинезов: улучшение после сна, влияние корригирующих жестов и изменений позы (дистония часто усиливается в вертикальном положении и уменьшается в горизонтальном), наличие парадоксальной кинезии (уменьшение гиперкинеза при изменении привычного двигательного стереотипа), колебания симптоматики, влияние эмоционального состояния. Признаки динамичности гиперкинезов, включая возможность кратковременной произвольной коррекции патологической позы, позволяют отличить дистонию от заболеваний скелетно-мышечной системы, вызывающих более фиксированные изменения позы (псевдодистонии).

По распространенности гиперкинеза выделяют:

• фокальную дистонию, захватывающую небольшую часть тела: голову и мышцы лица (краниальная дистония), шею (цервикальная дистония), голосовые связки (ларингеальная дистония), руку или ногу (дистония конечности), туловище (туловищная дистония);
• сегментарную дистонию, вовлекающую две и более смежных частей тела, например голову (лицо) и шею или голосовые связки, шею и руку либо шею и туловище;
• мультифокальную дистонию, вовлекающую две и более несмежных части тела (например, лицо и ногу);
• гемидистонию, вовлекающую ипсилатеральные конечности;
• генерализованную дистонию, вовлекающую обе ноги (или одну ногу и туловище) и, по меньшей мере, еще одну часть тела.

Почти 90% случаев составляет первичная (идиопатическая) дистония, которая проявляется только дистоническим гиперкинезом и имеет наследственный характер, но бывает представлена как семейными, так и спорадическими случаями. При раннем дебюте (до 15 лет) дистония обычно имеет четко наследственный характер, часто начинается с одной ноги, а затем генерализуется, вовлекая туловище. При более позднем начале (после 21 года) дистония чаще оказывается представлена спорадическими случаями, первично вовлекает мышцы верхней части тела, а в дальнейшем чаще остается фокальной. В классическом варианте она наследуется по аутосомно-доминантному типу и связана с мутацией в локусе DYT1 на 9-й хромосоме, кодирующем белок торсин А. Реже встречаются другие варианты генерализованной дистонии с наследованием по аутосомно-рецессивному или рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу .

Фокальные формы встречаются примерно в 10 раз чаще, чем генерализованные. К числу частых фокальных вариантов относятся краниальная дистония, включающая блефароспазм и оромандибулярную (орофациальную) дистонию, и цервикальная дистония. Сочетание орофациальной дистонии с гиперкинезом других мышц лица, в том числе с блефароспазмом и дистонией мышц шеи (сегментарная краниоцервикальная дистония), обозначают как синдром Мейжа.

В некоторых семейных случаях сегментарной краниоцервикальной дистонии, при которой имеется сочетание спастической кривошеи с блефароспазмом и орофациальной дистонией, выявляется генетический дефект (ген DYT6 на 8-й хромосоме). В семейных случаях чисто цервикальной дистонии выявлен патологический ген DYT7 на 18-й хромосоме. Однако причина большинства случаев цервикальной дистонии остается неясной (идиопатическая цервикальная дистония) .

В последние годы выделена группа заболеваний, условно обозначаемых как дистония-плюс, при которых дистонический гиперкинез сопровождается другими экстрапирамидными расстройствами, в частности симптомами паркинсонизма (дистония/дистония-паркинсонизм, чувствительная к L-ДОФА, или ДОФА-зависимая, дистония, или болезнь Сегавы) или миоклонией (миоклоническая дистония).

Вторичная (симптоматическая) дистония составляет не более 5-10% случаев дистонии. Чаще всего она возникает после очагового повреждения базальных ганглиев или таламуса (например, при инсульте), развиваясь спустя несколько месяцев, иногда на фоне регресса гемипареза («отставленная» дистония). Дистония конечности изредка возникает на фоне тяжелой рефлекторной симпатической дистрофии, развившейся после периферической травмы. Важнейшей причиной вторичной дистонии служит воздействие лекарственных средств, прежде всего нейролептиков, метоклопрамида, препаратов леводопы.

Наиболее курабельны ДОФА-зависимые формы дистонии (например, болезнь Сегавы), при которых эффективны малые дозы препаратов леводопы (суточную дозу — от 0,25 до 1,5 табл. накома или мадопара 250 — назначают в один или два приема). Поскольку ДОФА-зависимую дистонию не всегда удается дифференцировать клинически, препараты леводопы целесообразно испробовать во всех случаях генерализованной дистонии, развившейся в детском и юношеском возрасте.

В целом при генерализованной дистонии можно рекомендовать назначение препаратов в следующей последовательности: препараты леводопы (в детском и юношеском возрасте); холинолитики (обычно в высокой дозе, например до 100 мг циклодола в сутки); баклофен; клоназепам и другие бензодиазепины; карбамазепин (финлепсин); препараты, истощающие запасы дофамина в пресинаптических депо (резерпин); нейролептики — блокаторы дофаминовых рецепторов (галоперидол, пимозид, сульпирид, фторфеназин); комбинация из перечисленных средств (например, холинолитика с резерпином и нейролептиком).

Следует отметить, что во многих случаях эффекта удается добиться лишь при применении высоких доз лекарственных средств. В резистентных случаях прибегают к стереотаксическим операциям на бледном шаре или таламусе.

Наиболее эффективный метод лечения фокальных дистоний — инъекции ботулотоксина (ботокса или диспорта) в мышцы, вовлеченные в гиперкинез. Ботулотоксин вызывает частичный парез этих мышц и тем самым устраняет дистонию на 3-6 мес, после чего инъекцию приходится повторять . Возможности лекарственных средств весьма ограничены. При цервикальной дистонии эффекта иногда удается добиться с помощью клоназепама, баклофена или нейролептиков. При блефароспазме более эффективны клоназепам и холинолитики, при оромандибулярной дистонии — баклофен и холинолитики, при «писчем спазме» — холинолитики. В части случаев некоторого улучшения, которое носит скорее субъективный характер, можно добиться путем воздействия на мышцы, участвующие в гиперкинезе, с помощью различных физиотерапевтических процедур, а также применяя метод биологической обратной связи или специальную гимнастику. В резистентных случаях прибегают к периферической денервации мышц.

Хорея

Хорея характеризуется непрерывным потоком быстрых хаотичных, нерегулярных во времени и по амплитуде мультифокальных движений. Гиперкинез чаще всего вовлекает дистальные отделы конечностей, мимические мышцы, иногда мышцы глотки, гортани, туловища. Насильственные движения напоминают гримасничанье, кривляние, нарочитые ужимки, танцевальные движения (греч. choreia — пляска) .

К наиболее частым формам хореи относится болезнь Гентингтона (БГ) — наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу, связанное с прогрессирующей дегенерацией нейронов подкорковых ядер и коры и проявляющееся главным образом сочетанием хореи с деменцией . Тем не менее хорея — не единственное, а в ряде случаев и не основное проявление заболевания, поэтому термин «болезнь Гентингтона» предпочтительнее, чем термин «хорея Гентингтона». Генетический дефект при БГ выявлен на 4-й хромосоме и заключается в увеличении количества повторов («экспансии») одного из тринуклеотидных фрагментов в зоне ДНК, кодирующей белок гентингтин. В конечном итоге это предопределяет особую уязвимость и преждевременную гибель определенных популяций нейронов полосатого тела, прежде всего хвостатого ядра.

БГ обычно проявляется на 4-5-м десятилетии жизни и в дальнейшем неуклонно прогрессирует. Хорея обычно начинается с дистальных отделов конечностей, затем постепенно генерализуется и нарушает произвольные движения. Больные не могут долго держать высунутым язык или сжимать кисть в кулак, походка становится неустойчивой, «танцующей», иногда замедленной, напряженной. Со временем непроизвольные движения все более приобретают дистонический характер, присоединяются гипокинезия и ригидность, оживление рефлексов, грубая постуральная неустойчивость, приводящая к частым падениям. Уже на ранней стадии часто наблюдается выраженная дизартрия с замедленной аритмичной речью; дисфагия появляется на более поздней стадии и бывает причиной аспирации, ведущей к асфиксии или пневмонии. Психические расстройства многообразны и бывают представлены нарастающим когнитивным дефицитом, депрессией с нередкими суицидальными попытками, навязчивыми и фобическими расстройствами, психотическими нарушениями .

Малая хорея, являющаяся осложнением ревматизма и в прошлом составляющая значительную часть случаев вторичной хореи, в последние годы возникает исключительно редко. В связи с этим при возникновении хореи в детском или юношеском возрасте важно исключать иные причины синдрома: сосудистую хорею, системную красную волчанку, антифосфолипидный синдром и др. У пожилых людей хорея чаще бывает вызвана полицитемией, заболеваниями печени, последствиями инсульта.

Независимо от происхождения гиперкинеза, препаратами выбора при его лечении являются нейролептики, блокирующие дофаминовые рецепторы на стриарных нейронах. Часто применяются галоперидол, пимозид, фторфеназин. Несколько менее эффективны сульпирид и тиаприд, но поскольку они оказывают меньше побочных действий, то часто используются как препараты первого выбора. В последние годы все шире применяют атипичные нейролептики, в первую очередь рисперидон, клозапин и оланзапин.

При умеренном гиперкинезе с нейролептиками могут конкурировать средства, блокирующие глутаматергические рецепторы (например, амантадин или мемантин), некоторые антиконвульсанты (например, топирамат), а также симпатолитики (например, резерпин), истощающие запасы катехоламинов (в том числе дофамина) в депо пресинаптических терминалей. В некоторых случаях возможна комбинация лечебных средств, в частности нейролептика с антиглутаматергическими средствами, антиконвульсантами и симпатолитиками. Согласно некоторым данным длительный прием коэнзима Q10 и мемантина может несколько замедлять прогрессирование БГ. Важно с помощью нейролептиков и антидепрессантов корригировать сопутствующие психические расстройства, прежде всего депрессию, вспышки агрессии и неконтролируемого поведения .

При малой хорее средством выбора являются препараты вальпроевой кислоты и карбамазепины; только в том случае, если с их помощью не удается контролировать гиперкинез, назначают нейролептики в минимальной эффективной дозе. Кроме того, во избежание повторяющихся приступов ревматической лихорадки и развития порока сердца показана длительная пенициллинотерапия .

Тики

Тики представляют собой повторяющиеся отрывистые неритмичные движения, которые одномоментно вовлекают отдельные мышцы, группу мышц или часть тела. Тики возникают спонтанно на фоне нормальной двигательной активности и напоминают фрагменты целенаправленных движений. В отличие от многих других гиперкинезов больной может волевым усилием на определенное время (30-60 с) подавить тики, но обычно ценой быстро возрастающего внутреннего напряжения, которое неизбежно прорывается, вызывая кратковременную «бурю» тиков. Тикам может предшествовать ощущение непреодолимой потребности совершить движение, создающее иллюзию произвольности тика. Как правило, тики стереотипны и возникают в строго определенных у данного больного частях тела. Каждый больной имеет свой индивидуальный «репертуар» тиков, который меняется во времени. В отличие от других экстрапирамидных гиперкинезов тики сохраняются во сне .

Выделяют моторные, вокальные (фонические) и сенсорные тики, каждый из них, в свою очередь, делится на простые и сложные. К простым моторным тикам относят моргание, зажмуривание, подергивание головой, пожимание плечами, втягивание живота и др., к сложным — подпрыгивание, биение себя в грудь, эхопраксию (повторение жестов), копропраксию (воспроизведение неприличных жестов) и др. Простые моторные тики могут быть быстрыми, внезапными (клоническими) или более медленными и стойкими (дистоническими); например, к клоническим тикам относят моргание, а к дистоническим — зажмуривание (блефароспазм), окулогирные кризы, дистонические подергивания в области шеи, плеча, брюшных мышц. Простые вокальные тики включают покашливание, фырканье, похрюкивание, свист, сложные вокальные: эхолалию (повторение чужих слов); копролалию (произнесение непристойных слов); палилалию (повторение произнесенных самим больным слов или звуков). Сенсорные тики представляют собой кратковременные весьма неприятные ощущения, вынуждающие больного совершить движение. Они могут возникать в определенной части тела (например, в плече, кисти, животе или горле) и вынуждать больного совершать движение именно в этом регионе. По распространенности тики могут быть локальными (чаще в области лица, шеи, плечевого пояса), множественными или генерализованными.

Чаще всего тики имеют первичный характер, т. е. не связаны с каким-либо иным заболеванием, не сопровождаются другими двигательными синдромами, начинаются в детском и подростковом возрасте и обусловлены нарушением созревания связей между базальными ганглиями, лимбической системой и лобной корой. Мальчики страдают в 2-4 раза чаще, чем девочки .

Первичные тики условно подразделяют:

• на транзиторные моторные и/или вокальные тики (продолжающиеся менее 1 года);
• хронические моторные или вокальные тики (сохраняющиеся без длительных ремиссий более 1 года);
• синдром Туретта (СТ), представляющий собой сочетание хронических моторных и вокальных тиков (необязательно в одно и то же время).

Есть основания полагать, что хронические моторные и вокальные тики и СТ, а возможно, и транзиторные тики могут быть проявлением одного и того же генетического дефекта, наследованного по аутосомно-доминантному типу. В то же время различия в выраженности гиперкинеза даже у однояйцевых близнецов указывают на важную роль внешних факторов, в частности действующих в перинатальном периоде .

Для СТ характерно волнообразное течение с периодами усиления и ослабления гиперкинеза, иногда с длительными спонтанными ремиссиями. Как правило, тики возникают у каждого больного в строго определенных частях тела. Каждый пациент имеет свой индивидуальный «репертуар» тиков, который меняется во времени. Обычно тики максимально выражены в подростковом периоде, а затем становятся слабее в юношеском и молодом возрасте. С наступлением зрелости примерно в трети случаев тики исчезают, у трети больных они значительно уменьшаются, а у оставшейся трети сохраняются в течение всей жизни, хотя и в этом случае редко приводят к инвалидизации. С возрастом уменьшается не только интенсивность тиков, но и их дезадаптирующее влияние. У большинства взрослых больных тики обычно не усиливаются, возможно лишь кратковременное ухудшение в период стрессовых ситуаций.

Более чем у половины больных с СТ выявляются сопутствующие психические расстройства (синдром навязчивых состояний, обсессивно-компульсивный синдром, синдром дефицита внимания с гиперактивностью), роль которых в социальной дезадаптации больного бывает подчас значительно выше, чем роль гиперкинеза.

Причиной вторичных тиков, которые встречаются реже, могут быть: повреждение головного мозга в перинатальном периоде, прием лекарственных препаратов (антиконвульсантов, нейролептиков, психостимуляторов и др.), черепно-мозговая травма, энцефалиты, сосудистые заболевания мозга, отравление угарным газом и т. д. При вторичных тиках гиперкинез обычно бывает менее динамичным (реже меняет локализацию, частоту, интенсивность), в меньшей степени оказываются выражены императивные позывы к движению и способность к подавлению гиперкинеза, могут присутствовать сопутствующие неврологические синдромы или такие психопатологические синдромы, как задержка психомоторного развития и умственная отсталость. Тиком иногда ошибочно называют доброкачественную миокимию век — преходящие подергивания круговой мышцы глаз, возникающие у вполне здоровых лиц при переутомлении, волнении, повышенном употреблении кофе или курении и не требующие лечения.

Во многих случаях при тиках медикаментозного лечения не требуется и достаточно успокоить больного и его родственников, рассказав о природе заболевания и указав на его доброкачественность. Важно отметить, что больному не угрожают снижение интеллекта, тяжелое психическое или неврологическое заболевание, и в подавляющем большинстве случаев такие пациенты хорошо социально адаптируются .

В легких случаях показано нефармакологическое воздействие в виде психопедагогической коррекции, обучения методам самоконтроля и саморегуляции. При умеренно выраженных тиках применяют бензодиазепины (клоназепам, 0,5-6 мг/сут) и другие ГАМКергические средства (баклофен, 20-75 мг/сут; фенибут, 250-1000 мг/сут). За рубежом для лечения умеренно выраженных тиков используют также клонидин и тетрабеназин. В более тяжелых случаях назначают «мягкие» нейролептики (сульпирид, 100-400 мг/сут; тиаприд, 200-400 мг/сут) либо атипичные нейролептики (например, рисперидон, 0,5-4 мг/сут или оланзапин, 2,5-5 мг/сут).

Нейролептики (галоперидол, пимозид, фторфеназин) назначаются при наиболее тяжелых случаях. Наиболее часто применяется галоперидол, который в дозе 1,5-3 мг/сут оказывает положительный эффект у 70% пациентов. Пимозид и фторфеназин не менее эффективны, чем галоперидол, но в меньшей степени оказывают седативное воздействие и лучше переносятся больными, особенно при длительной терапии. Лечение проводится длительно, реже прерывистыми курсами (в период обострения заболевания) .

При резистентности к указанной терапии применяют большие дозы высокопотенциальных нейролептиков, комбинации двух нейролептиков с разным механизмом действия (например, рисперидона и тиаприда), комбинации нейролептика с антиконвульсантами (например, клоназепамом или топираматом) либо баклофеном. При тяжелых болезненных дистонических тиках, вовлекающих мышцы лица и шеи, возможно лечение ботулотоксином, который инъецируют в мышцы, участвующие в тике. Показан положительный эффект инъекций ботулотоксина в голосовые связки при вокальных тиках, в том числе при копролалии.

Для лечения сопутствующего синдрома нарушенного внимания и гиперактивности назначают ноотропные средства (пирацетам, пиридитол, глиатилин и др.), агонисты пресинаптических a2-адренорецепторов — клонидин и гуанфацин, малые дозы психостимуляторов, селегилин, трициклические антидепрессанты. Для лечения синдрома навязчивых состояний — антидепрессанты, ингибирующие обратный захват серотонина (кломипрамин, сертралин, флувоксамин и др.).

В лечении больных с тиками важное место принадлежит методам психотерапии. Они не способствуют уменьшению тиков, но, изменяя в благоприятную сторону отношение больных к тикам и корригируя сопутствующие психические нарушения, прежде всего синдром навязчивых состояний, улучшают социальную адаптацию больных. Обучение приемам релаксации позволяет больным снимать накапливающееся внутреннее напряжение. Разработаны специальные методики, тренирующие возможности больного произвольно контролировать тики (например, путем совершения конкурирующего движения при появлении ощущения, предваряющего тик).

Литература

1. Голубев В. Л. Клинический полиморфизм и лечение мышечной дистонии// Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 1991. - № 3. - С. 30-34.
2. Голубев В. Л., Сухачева О. В., Воробьева О. В. Периодическая дистония//Журнал невропатологии и психиатрии. - 1996. - № 3. - С. 20-24.
3. Иванова-Смоленская И. А. Вопросы дифференциальной диагностики эссенциального тремора// Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 1981. - № 3. - С. 321-326.
4. Иванова-Смоленская И. А., Маркова Е. Д., Иллариошкин С. Н. Моногенные наследственные болезни нервной системы//Наследственные болезни нервной системы/ Под ред. Ю. Е. Вельтищева, П. А. Тёмина. - М.: Медицина, 1998. - С. 9-105.
5. Левин О. С. Тремор//Российский медицинский журнал. - 2001. - № 5. - С. 36-40.
6. Левин О. С., Московцева Ж. М. Современные подходы к диагностике и лечению тиков// Диагностика и лечение экстрапирамидных заболеваний/ Под ред. В. Н. Штока. - М., 2000. - С. 110-123.
7. Орлова О. Р., Яхно Н. Н. Применение ботокса в клинической практике. - М., 2001. - 205 с.
8. Петелин Л. С. Экстрапирамидные гиперкинезы. - М.: Медицина, 1970. - 260 с.
9. Шток В. Н., Иванова-Смоленская И. А., Левин О. С. Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению. - М.: Медпресс информ, 2002. - 700 с.
10. Шток В. Н., Левин О. С. Лекарственные экстрапирамидные расстройства //В мире лекарств. - 2000. - № 2. - С. 3-7.
11. Шток В. Н., Левин О. С., Федорова Н. В. Экстрапирамидные расстройства: Руководство для врачей. - М.: МИА, 2002. - 175 с.
12. Штульман Д. Р., Левин О. С. Неврология: Справочник практического врача. -М.: Медпресс-информ, 2004. - 780 с.

О. С. Левин, доктор медицинских наук, профессор

Дистония - это целый ряд нарушений движения, которые связаны с непроизвольными движениями и расширенными сокращениями мышц. У страдающего человека могут быть скручивающие движения тела, тремор и необычные или неудобные позы.
У некоторых все тело может быть вовлечено в движения, но у других затронуты только определенные части. Иногда симптомы дистонии связаны с конкретными задачами, такими как письмо, как при судорогах писателя.

Быстрые факты о дистонии

• Дистония - это не одно заболевание, а целый ряд расстройств.
• Существует много причин дистонии, включая лекарства, кислородное голодование и болезнь Хантингтона.
• Диагностика, вероятно, будет включать в себя ряд анализов и методов визуализации.
• Лечение зависит от типа дистонии, но может включать медикаментозное лечение, физиотерапию и хирургию.

Что такое дистония?

Хотя дистония - это неврологическое состояние (мозг и нервы), эксперты говорят, что когнитивные способности (интеллект), память и навыки общения не затрагиваются.

Дистония имеет тенденцию быть прогрессивным состоянием, но это не всегда так.

Дистония может быть унаследована, и один ген, который играет роль, был идентифицирован.

Однако есть и другие причины, например, у некоторых людей развивается дистония в результате приема определенных лекарств. Некоторые заболевания, такие как некоторые формы рака легких, могут также вызывать признаки и симптомы дистонии.

Лечение может включать дофаминовые или седативные препараты; иногда хирургическое лечение может помочь.

По данным Американской ассоциации неврологических хирургов , дистония поражает до 250 000 человек в Соединенных Штатах. Они предполагают, что это третье наиболее распространенное расстройство движения после и болезни Паркинсона.

Хотя большинство случаев дистонии начинаются у людей в возрасте 40-60 лет, это состояние может затронуть все возрастные группы.

Симптомы дистонии

Симптомы дистонии варьируются от легкой до тяжелой и могут воздействовать на различные части тела. Ранние симптомы включают:

• судороги ног
• «волочащаяся нога»
• неконтролируемое мигание
• затруднение разговора
• непроизвольное вытягивание шеи

Признаки и симптомы различаются в зависимости от типа дистонии, которую имеет больной. Ниже приведены некоторые распространенные примеры:

Цервикальная дистония

Цервикальная дистония, также известная как кривошея, является наиболее распространенной формой. Она затрагивает только одну часть тела и обычно начинается позже в жизни. Наибольшее влияние оказывается на мышцы шеи. Симптомы могут включать:

• скручивание головы и шеи
• голову и шею тянет вперед
• голову и шею тянет назад
• голову и шею тянет вбок

Цервикальная дистония может вызывать симптомы легкой и тяжелой формы. Если мышечные спазмы и сокращения являются частыми и достаточно серьезными, у человека может также возникнуть жесткость и боль.

Тонический блефароспазм

Блефароспазм влияет на мускулатуру глаза.

Мышцы вокруг глаз поражены в этом случае. Симптомы могут включать:

• светобоязнь (чувствительность к свету)
• раздражение глаз
• чрезмерное моргание, часто неконтролируемое
• глаза закрываются неконтролируемо

Люди с тяжелыми симптомами могут быть не способны открыть глаза в течении нескольких минут.

Большинство людей с блефароспазмом обнаруживают, что симптомы ухудшаются по мере продвижения дня.

ДОФА-чувствительная дистония

ДОФА-чувствительная дистония в основном поражает ноги. Начало происходит в возрасте от 5 до 30 лет. Этот тип дистонии хорошо реагирует на леводопу, препарат дофамина.

Наиболее распространенным симптомом является жесткая, необычная походка, при этом подошва согнута кверху. В некоторых случаях нога может поворачиваться наружу в лодыжке.

Гемифациальный спазм

Человек испытывает спазмы в мышцах на одной стороне лица. Симптомы могут быть более заметными, когда человек находится под психическим стрессом или физически устал.

Ларингеальная дистония

Мышцы в голосовой коробке (гортань) спазмируются. Люди с гортанной дистонией могут говорить очень тихо и дышать, когда говорят, или задыхаться - в зависимости от того, каким образом произошел мышечный спазм (внутри или снаружи).

Оромандибулярная дистония

Этот тип дистонии влияет на мышцы челюсти и рта. Рот может вытягиваться наружу и вверх.

У некоторых людей будут симптомы только при использовании мышц рта и челюсти, в то время как другие могут испытывать симптомы, когда мышцы не используются. У некоторых людей может быть дисфагия (проблемы с глотанием).

Судорога писателя

Судорога писателя включает в себя неконтролируемые судороги и движения в руке и запястье; это дистония, зависящая от конкретной задачи, потому что она затрагивает людей, которые много пишут до появления симптомов.

Другие специфичные для конкретной задачи дистонии

• судорога музыканта
• судорога машинистки
• судорога гольфиста

Генерализованная дистония

Генерализованная дистония обычно поражает детей в начале полового созревания. Симптомы обычно встречаются в одной из конечностей и в конечном итоге распространяются на другие части тела.

Симптомы включают:

• Мышечные спазмы.
• Аномальная, искривленная поза, из-за сокращений и спазмов в конечностях и туловище.
• Конечность (или стопа) может поворачиваться внутрь.
• Части тела могут внезапно подпрыгивать.

Пароксизмальная дистония

В этой редкой разновидности дистонии и аномальные движения тела происходят только в определенные моменты.

Приступ пароксизмальной дистонии может быть похож на эпилепсию во время приступа (припадка). Однако человек не теряет сознания и будет понимать что происходит, в отличие от . Приступ может продолжаться всего несколько минут, но в некоторых случаях может сохраняться в течение нескольких часов. Следующие триггеры могут привести к приступу:

• психический стресс
• усталость ()
• употребление алкогольных напитков
• потребление кофе
• внезапное движение

Типы дистонии

Дистония может быть классифицирована в соответствии с ее основной причиной:

Первичная дистония - не связана с другим заболеванием. Никакая причина не может быть идентифицирована.

Вторичная дистония - связана с генетикой, неврологическим изменением или травмой.

Дистония также определяется в зависимости от затронутой части тела:

• Фокальная дистония - затрагивается только одна часть тела.
• Сегментарная дистония - влияет на две или более связанные области тела.
• Мультифокальная дистония - затронуты как минимум две несвязанные области тела.
• Генерализованная дистония - обе ноги и другие области тела.
• Гемидистония - поражена половина всего тела.

Причины дистонии

Причины дистонии зависят от того, является ли она первичной или вторичной.

Причины первичной дистонии

При первичной дистонии не выявляется основной причины. Эксперты считают, что это может быть проблема с частью мозга, называемой базальными ганглиями. Этот регион несет ответственность за непроизвольные движения.

Может быть, что недостаточно, или неправильные типы нейротрансмиттеров производятся в базальных ганглиях, что приводит к симптомам первичной дистонии. Также возможно, что их достаточно, но не правильный тип для функции мышц. Исследователи считают, что также задействованы другие области мозга.

Некоторые типы дистонии связаны с дефектными генами.

Причины вторичной дистонии

Этот тип дистонии вызван сочетанием различных состояний и заболеваний; например:

• опухоли головного мозга
• отравление моноксидом углерода или тяжелым металлом
• недостаток кислорода
• церебральный паралич - в некоторых случаях дистония является симптомом церебрального паралича
• болезнь Хантингтона
• РС (рассеянный склероз)
• некоторые инфекции, такие как энцефалит, ТБ (туберкулез) или ВИЧ
• или позвоночника
• Болезнь Вильсона

Болезнь Паркинсона также является нейродегенеративным заболеванием, которое поражает ту же часть мозга, что и дистония - базальные ганглии. Из-за этого оба состояния могут иногда появляться у одного и того же человека.

Лекарственная дистония

Некоторые лекарства могут вызывать дистонию. Случаи дистонии, вызванной лекарством, обычно происходят после одного воздействия препарата. В целом, это относительно легко лечится.

Однако иногда дистония может развиваться после приема препарата в течение некоторого времени, это называется поздней дистонией; Поздняя дистония чаще всего вызвана лекарствами, называемыми нейролептиками, которые используются для лечения психических, желудочных и двигательных состояний.

Препараты, которые могут вызывать дистонию, вызванную лекарствами, включают:

• ацетофеназин (Тиндал)
• локсапин (Локситан, Даксолин)
• пиперацетазин (Quide)
• тиоридазин (Мелларил)
• трифлуоперазин (стелазин)
• тримепразин (Темарил)

Диагностика дистонии может включать МРТ.

Визуальный осмотр физических признаков является важной частью диагностики дистонии.

Тем не менее, врач должен будет провести некоторые тесты и задать целенаправленные вопросы, чтобы определить, имеет ли человек первичную или вторичную дистонию.

Вначале невролог изучит медицинскую и семейную историю.

Следующие тесты и процедуры могут помочь определить, какой тип дистонии у больного:

Анализ крови и мочи - определение наличия токсинов или инфекций, а также проверка функции органов (таких как печень).

Генетический тест - проверить наличие дефектных (аномальных, мутированных) генов и исключить другие состояния, такие как болезнь Хантингтона.

МРТ-сканирование - выявление повреждения головного мозга или опухоли.

Леводопа - если симптомы быстро улучшаются после приема леводопы, врач, скорее всего, диагностирует раннюю дистонию.

Лекарственные препараты для дистонии

Ниже приведены общие методы лечения дистонии:

Леводопа

Людям с диагнозом ДОФА-чувствительной дистонии будет назначено лечение леводопой. Этот препарат повышает уровень допамина - нейротрансмиттера. Люди, принимающие леводопу, могут изначально испытывать тошноту, которая должна ослабевать и исчезать после того, как организм привыкнет к препарату.

Ботулинический токсин

Этот мощный яд, который безопасен при введении в очень малых дозах, часто используется в качестве лечения первой линии для большинства других видов дистонии. Это предотвращает попадание определенных нейротрансмиттеров в пораженные мышцы, предотвращая спазмы.

Ботулинический токсин вводят путем инъекции. Одна доза обычно длится около 3 месяцев. Может быть начальная (временная) боль в месте инъекции.

Антихолинергетики

Эти препараты блокируют выделение ацетилхолина, нейротрансмиттера, который, как известно, вызывает мышечные спазмы в некоторых типах дистонии. Антихолинергические средства могут не всегда работать.

Мышечные релаксанты

Мышечные релаксанты обычно назначают, если другие методы лечения неэффективны. Они повышают уровень ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты), нейротрансмиттера, который расслабляет мышцы. Примеры миорелаксантов включают диазепам и клоназепам. Лекарство можно вводить через рот или путем инъекции.

Физиотерапия дистонии

Ниже приведены общие физиотерапевтические методы лечения дистонии.

Сенсорные трюки

Иногда симптомы могут быть устранены прикосновением к затронутой части тела или к части тела рядом с ней. Люди с цервикальной дистонией могут обнаружить, что если они касаются задней части головы или стороны лица, симптомы улучшаются или полностью исчезают.

Шины и фигурные скобки иногда могут использоваться как часть сенсорной терапии.

Физиотерапевт также может помочь больным улучшить свою осанку. Хорошая осанка помогает защитить и укрепить мышцы и ткани. Хорошая осанка может быть достигнута с помощью программы упражнений и / или использования брекетов.

Хирургия при дистонии

Если другие методы лечения неэффективны, врач может рекомендовать операцию. Хирургические процедуры для дистонии включают:

Селективная периферическая денервация иногда используется для людей с цервикальной дистонией. Хирург делает разрез в области шеи, прежде чем разрезать некоторые нервные окончания, которые связаны с пораженными мышцами. После операции, вероятно, будет какая-то потеря чувствительности на шее.

Глубокая стимуляция мозга

Небольшие отверстия просверливаются в черепе. Крошечные электроды проводят через отверстия и помещают в globus pallidus, часть базальных ганглиев.

К электродам подключен небольшой импульсный генератор. Импульсный генератор имплантируется под кожу, обычно в грудную клетку или нижнюю часть живота. Импульсный генератор излучает сигналы в globus pallidus, которые помогают блокировать аномальные нервные импульсы, производимые базальными ганглиями.

Существует мало информации о долгосрочных положительных или отрицательных эффектах , потому что это довольно новая методика. Результаты глубокой стимуляции требуют времени; иногда это может занять несколько месяцев до того, как эффекты станут очевидными.

Самым ярким недавним событием в изучении дистонии стало обнаружение формы генерализованной дистонии, при которой эффективна леводофа.

Болезнь начинается в детстве. Вначале страдают ноги (больные ходят на цыпочках, не сгибая колен, часто падают и подворачивают стопу), а затем дистония медленно распространяется на руки и туловище; часто присоединяются брадикинезия и ригидность. Дистония в ногах может почти отсутствовать по утрам, резко нарастая к вечеру и после физической нагрузки. При этой форме нередко ошибочно диагностируют гиперкинетическую форму детского церебрального паралича. Главный отличительный признак этой формы - поразительный положительный эффект леводофы (синтетический левовращающий изомер диоксифенилаланина - L-дофа,).

Аутосомно-доминантная форма болезни обусловлена мутацией гена GCH1, локализованного в сегменте 14q22. Этот ген кодирует ГТФ-циклогидролазу I, участвующую в синтезе биоптерина - кофактора тирозингидроксилазы, необходимого для синтеза дофамина . В результате мутации резко снижается содержание дофамина в полосатом теле.

3. Материнская ФКУ

Этиология

Появление умственной отсталости среди потомства женщин с ФКУ, не соблюдающих диету в зрелом возрасте, получило наименование материнской ФКУ .

Патогенез

Патогенез патологии мало изучен, однако предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода коррелирует с уровнем фенилаланина в плазме матери. Причем в связи с накоплением этой аминокислоты в плаценте, ее содержание в организме плода оказывается выше, чем у матери. Тем не менее, прямое токсическое действие фенилаланина точно не подтверждено.

Нарушение обмена тирозина.

Тирозин, помимо участия в синтезе белков, является предшественником гормонов надпочечников адреналина, норадреналина, медиатора дофамина, гормонов щитовидной железы тироксина и трийодтиронина, пигментов. Нарушения обмена тирозина многочисленны и называются тирозинемии .

Тирозинемии

Причины возникновения тирозинемий

Тирозинемия 1 типа

Этиология

Тирозинемия типа I (гепаторенальная тирозинемия) возникает при недостаточности фумарилацетоацетат-гидролазы . При этом накапливается фумарилацетоацетат и его метаболиты, поражающие печень и почки.

Клиническая картина

Существует две формы – острая ихроническая .

Острая форма составляет большинство случаев заболевания с началом в возрасте 2-7 мес и смертью 90% больных в возрасте 1-2 года из-за недостаточности печени.

К симптомам относится гипотрофия ,рвота, "капустный запах " от тела и мочи,задержка развития, кровоточивость, диарея ,мелена (дёгтеобразный стул – признак кровотечения в ЖКТ),гематурия, желтуха, анемия, периферические невропатии и параличи, кардиомиопатия, слабость мышц, дыхательные нарушения . Отмечаютгипогликемию вследствие гиперплазии островковых клеток поджелудочной железы.

При хронической форме болезнь развивается позднее, медленнее прогрессирует. Продолжительность жизни около 10 лет.

Наблюдаются гипотрофия, узелковый цирроз печени ипеченочная недостаточность , множественныедефекты почечной канальцевой реабсорбции с появлением синдрома Фанкони (щелочная рН мочи, глюкозурия, протеинурия),аминоацидурия, лейкопения, тромбоцитопения .

Из-за поражения печени и почек возникают проявления рахитоподобных заболеваний (остеопороз, остеомаляция ). В результате печеночной недостаточности возникают симптомы, напоминающие острую порфирию. Непостоянными признаками являютсяумственная отсталость и неврологические изменения.

научный обзор

Генетика наследственных форм дистонии

М.Ю. Краснов, С.Л. Тимербаева, С.Н. Иллариошкин

ФГБУ«Научный центр неврологии» РАМН (Москва)

Дистопия - одно из наиболее распространенных двигательных расстройств, имеющих большое медицинское и социально-экономическое значение. Генетика играет значительную роль в развитии различных и в первую очередь первичных форм дистонии. На сегодняшний день спектр наследственных дистонических синдромов включает более двадцати самостоятельных клинико-генетических вариантов, что характеризует дистонию как чрезвычайно гетерогенную нозологическую группу, требующую дифференцированных подходов к диагностике и лечению. Представлен подробный анализ литературных данных о наследственных формах дистонии, включая клиническую картину, молекулярно-генетические основы развития, корреляции фенотип-генотип, принципы ДНК-диагностики и медико-генетического консультирования отягощенных семей.

Ключевые слова: дистония, наследственные формы, генетика, фенотипы, диагноз

истония представляет собой экстрапирамидный синдром, характеризующийся неритмичными, как правило, медленными, вращательными насильственными движениями в различных частях тела, вычурными изменениями мышечного тонуса и формированием патологических поз .

Дистония может быть классифицирована по нескольким признакам (табл. 1), причем наиболее значимой является классификация, принимающая во внимание этиологию и патофизиологические особенности синдрома:

Первичная (син.: идиопатическая) дистония - объединяет все формы, при которых дистония присутствует в качестве единственного симптома заболевания (может лишь сочетаться с тремором); при этом отсутствуют лабораторные изменения и какие-либо признаки патологии при нейровизуализационных исследованиях (в стандартных режимах КТ и МРТ);

Дистония-плюс объединяет формы, при которых дисто-нический синдром сочетается с миоклониями и паркинсонизмом, а лабораторные исследования выявляют определенные патохимические нарушения без признаков нейродегенерации (дофа-чувствительная дистония и др.);

Вторичные дистонии включают гетерогенную группу синдромов, связанных с наличием очага поражения в базальных ганглиях, таламусе, стволе мозга, теменной коре, мозжечке;

Дистония при мультисистемных нейродегенеративных (в т.ч. наследственных) заболеваниях с известной нейро-морфологической картиной.

Считается, что соотношение между случаями первичной и вторичной/дегенеративной дистонии составляет примерно 2:1; по сравнению с этими вариантами дистонии синдромы дистония-плюс являются значительно более редкими. В последние годы наметилась тенденция под «первичностью» дистонии понимать, главным образом, отсутствие данных об известных патологических факторах и нейроморфологическом субстрате, способных вызвать данный синдром (в противопоставление вторичной дистонии и дистонии при нейродегенеративных заболеваниях), что и нашло свое отражение в недавних рекомендациях Европейской федерации неврологических обществ (табл. 1).

таблица 1: Классификация дистонии согласно рекомендациям Европейской федерации неврологических обществ (по А. А1Ьа^е et а1., 2011, с добавлениями).

Классификация дистонии

по этиологии:

Первичная «чистая» дистония: дистония является единственным клиническим симптомом (кроме тремора). Определяемая экзогенная причина, а также другие врожденные или дегенеративные заболевания при этом отсутствуют. Формы: Ш1,

DYT4, DYГ6, DYT7, DYT13, Ц(\П, ит1 , DYT23, DY¡24, DYT25.

Первичная дистония-плюс: дистония является выраженным симптомом, но сочетается с другими двигательными расстройствами (миоклонус, паркинсонизм). Признаки нейродегенерации отсутствуют. Формы: DYT5, ТН, Sf>R, 1М11, DYT12, DYГ15, DYT16.

Первичная пароксизмальная дистония: дистония проявляется короткими эпизодами, в промежутках между ними клинические проявления отсутствуют. Возможно наличие триггерного фактора. Формы: DYT8, DYT9/DYT18, DYT10/DYT19, DYT20.

Дистонии при нейродегенеративных (в т.ч. наследственных) заболеваниях: дистония является одним из клинических проявлений. Аутосомно-доминантные (спиноце-ребеллярные атаксии, дентаторубро-паллидолюисова атрофия), аутосомно-рецес-сивные (болезнь Вильсона, ювенильный паркинсонизм, болезнь Ниманна-Пика), Х-сцепленные, митохондриальные, а также спорадические (прогрессирующий надъ-ядерный паралич, мультисистемная атрофия, кортикобазальная дегенерация, деменция с тельцами Леви) нейродегенеративные заболевания.

Вторичные дистонии: лекарственно-индуцированные дистонии; дистонии, обусловленные приобретенными причинами и внешними факторами. Дистонии, связанные с приемом леводопы, нейролептиков и др.; дистонии при нейроинфекциях, демие-линизирующих заболеваниях и др.

по возрасту начала заболевания:

Раннее начало (< 20-30 лет). Обычно начинается в ноге или руке; часто распространяется на другие конечности и туловище.

Позднее начало. Обычно начинается с шеи (включая гортань), в краниальных мышцах или в одной руке. Генерализуется редко.

по локализации:

Фокальная: одна область тела. Писчий спазм, блефароспазм.

Сегментарная: смежные области тела. Краниоцервикальная дистония.

Мультифокальная: две и более отдаленных областей тела. Блефароспазм + дистония стопы.

Генерализованная: обе ноги и как минимум еще одна область тела (обычно одна или две руки).

Гемидистония: половина тела.

Дистония встречается во всем мире, данные о ее распространенности варьируют в зависимости от исследуемой когорты больных и методологических особенностей эпидемиологических исследований . Являясь чрезвычайно гетерогенной группой двигательных расстройств, дистония занимает среди них третье место по распространенности . Данные метаанализа 15 исследований эпидемиологии первичных дистоний оценивают общую частоту встречаемости как 16,43 на 100 тыс., однако отмечены существенные вариации преобладающих форм первичной дистонии в различных популяциях . Проявления болезни существенно влияют на качество жизни: от 25% до 50% пациентов страдают депрессией, боль является одной из ключевых жалоб у 67-75% пациентов . Ухудшение качества жизни пациентов с дистонией, нарушение двигательной активности отражаются на профессиональной деятельности больных и делают проблему социально и экономически значимой .

Генетика играет значительную роль в развитии различных -и в первую очередь первичных - форм дистонии. К настоящему моменту описано более 20 форм дистонии с четким менделевским наследованием (табл. 2) . Генетические локусы наследственных форм дистонии обозначаются аббревиатурой DYT, которой присваивается порядковый номер в соответствии с хронологической последовательностью описания конкретной формы заболевания .

Согласно представленным выше принципам классификации дистонии, 11 наследственных форм фУГ1, DYT2, DYT4, DYT6, DYT7, DYT13, DYT17, DYT21, DYT23, DYT24, DYT25) могут быть отнесены к первичным дисто-ниям, 7 форм (DYT5, DYT11, DYT12, DYT15, DYT16, та, SPR) - к дистонии-плюс, 4 формы (DYT8, DYT9/DYT18, DYT10/DYT19, DYT20) - к пароксизмальным дистониче-ским синдромам, а форму DYT3 рассматривают как отдельный гередодегенеративный дистонический синдром .

Локус (MIM) Форма Хромосома Ген (белок) Тип наследования

DYT1 (128100) Генерализованная дистония с ранним началом 9q32-q34 Ш1А (торсин А) АД

DYT2 (224500) Генерализованная дистония с ранним началом и вовлечением краниоцервикальных мышц? АР

DYT3 (314250) Х-сцепленная дистония - парки нсонизм (0)Ьад) Xq13.1 TAF1 (ТАТА-связывающий протеин-ассоциированный фактор) ХР

DYT4(128101) Дистония - шепотная дисфония 19p13.3-p13.2 ТиВВ4 (тубулин р-4) АД

DYT5/DYT14 (218230) Дофа-чувствительная дистония (синдром Сегавы) 14q22.1-q22.2 GCH1 (ГТФ-циклогидролаза-1) АД

DYT6(602629) «Смешанная» дистония с началом в юношеском возрасте 8p21-q22 ТНАР1 (thanatos-ассоциированный белок) АД

DYT7 (602124) Фокальная дистония с поздним началом 18p ? АД

DYT8 (118800) Пароксизмальная некинезиогенная дискинезия (Mount-Reback) 2q33-2q35 МШ1 (регулятор миофибриллогенеза-1) АД

DYT9 (601042) / DYT18 (612126) Пароксизмальный хореоатетоз с эпизодической атаксией и спастичностью 1р34.2 SLC2A ЩЦТ1 (транспортер глюкозы-1) АД

DYT10 (128200) / DYT19 (611031) Пароксизмальная кинезиогенная дискинезия 16р12-q12 Р1№Т2 (богатый пролином трансмембранный белок-1) АД

DYT11 (159900) Миоклонус-дистония (алкоголь-чувствительная) 7q21.3 SGCE (е-саркогликан) АД

DYT12 (128235) Дистония-паркинсонизм с быстрым началом 19q12-q13.2 АТР1А3 (Иа/К-АТФаза, аз-субъединица) АД

DYT13 (607671) Фокальная/сегментарная (краниоцервикальная) дистония с благоприятным течением 1р36.32-р36.13 АД

DYT15 (607488) Миоклонус-дистония (алкоголь-чувствительная) 18p11 ? АД

DYT16 (612067) Дистония-паркинсонизм 2q31.2 РШКША (РНК-зависимый активатор протеинкиназы) АР

DYT17 (612406) Генерализованная/сегментарная дистония с ранним началом 20p11.2-q13.12 АР

DYT20 (611147) Пароксизмальная некинезиогенная дискинезия 2q31 ? АД

DYT21 (614588) Фокальная дистония с поздним началом 2q14.3-q21.3 ? АД

DYT23(614860) Цервикальная дистония с поздним началом 9q34 СИ1 (Cip1- взаимодействующи й белок) АД

DYT24 (615034) Краниоцервикальная дистония с вовлечением ларингеальной мускулатуры и верхних конечностей 11р14.2 АИ03 (аноктамин-3) АД

DYT25(615073) Цервикальная дистония с поздним началом 18р11 GNAL (гуаниновый нуклеотид-связывающий протеин) АД

THD (605407) Дофа-чувствительная дистония (дистония-паркинсонизм) 11p15.5 ТН (тирозингидроксилаза) АР

SPR (182125) Дофа-чувствительная дистония (дистония-паркинсонизм) 2p14-p12 SPR (сепиаптеринредуктаза) АР

Примечание: MIM - номер по Каталогу наследственных признаков человека (Mendelian Inheritance in Man), АД - аутосомно-доминантный, АР - аутосомно-рецесивный, ХР - Х-сцепленный рецессивный.

таблица 2: Классификация наследственных форм дистонии (по S. Petrucci, E.M. Valente, 2013, с добавлениями).

Первичная дистония_

DYT1: генерализованная дистония с ранним началом. На сегодняшний день DYT1 представляет собой наиболее частую форму первичной дистонии. На ее долю приходится 50% случаев генерализованной дистонии с ранним началом в нееврейских популяциях и 80-90% - в популяции евреев-ашкенази . Последнее обстоятельство говорит о выраженном «эффекте основателя». Описаны также случаи мутаций de novo . Частота встречаемости DYT1 оценивается как 1:10 000-1:15 000 в нееврейской и 1:3000-1:5000 в еврейской популяции . Тип наследования аутосомно-доминантный. В большинстве случаев заболевание дебютирует до 26 лет, средний возраст дебюта - 13 лет. В 90% случаев заболевание начинается с руки или ноги и в 65% случаев развивается в мультифокальные или генерализованные формы в течение 3-5 лет; краниальная мускулатура вовлекается у 15-20% больных . Несмотря на наличие общих закономерностей, фенотипический спектр мутации DYT1 широк и включает не только фокальные и генерализованные формы, но и формы, манифестирующие изолированным тремором и/или паркинсонизмом . Практически все описанные до сих пор в мире (в т.ч. и в России) многочисленные случаи формы DYT1 обусловлены одной и той же мутацией -делецией трех нуклеотидов (delGAG) в гене TOR1A на длинном плече 9-й хромосомы (локус 9q32-q34), результатом чего является утрата глутаминового остатка в продукте гена (белок торсин А) . Пенетрантность мутантного гена составляет 30-40%. В двух случаях дистонии описаны также миссенс-мутации TOR1A , однако патогенетическое значение данных мутаций остается дискутабельным. Торсин А, обладающий высокой гомологией с белками «теплового шока», относится к группе ААА+ АТФаз и взаимодействует, по крайней мере, с пятью различными структурными белками клетки, что объясняет его вовлеченность в процесс образования клеточных органелл, в том числе везикул, контроль над функциями протеосом, белков-шаперонов и микротрубочек, а также участие в механизмах мембранного транспорта .

DYT2: генерализованная дистония с ранним началом и вовлечением краниоцервикальных мышц. Форма описана в нескольких аутосомно-рецессивных семьях испанско-цыганского, сефардского и арабского происхождения. Средний возраст дебюта - 15 лет. Фенотип сходен с DYT1: дистонические проявления обычно начинаются с нижних конечностей, отмечена тенденция к быстрой генерализации процесса и вовлечению краниоцервикальных мышц . Хромосомный локус и ген данной формы первичной дистонии до настоящего момента не идентифицированы.

DYT4: дистония - шепотная дисфония. Первоначально фенотип был описан у нескольких членов большой ауто-сомно-доминантной австралийской семьи, страдавших шепотной дисфонией - изолированной или в сочетании с тортиколлисом. Возраст дебюта - от 13 до 37 лет . Локус болезни картирован на хромосоме 19p13.3-p13.2, ген заболевания TUBB4 кодирует белок тубулин р-4 . В настоящее время известно лишь о двух миссенс-мутациях (Arg2Gly и Ala271Thr) в гене TUBB4, ассоциированных с формой DYT4 .

DYT6: дистония «смешанного» типа с началом в юношеском возрасте. По разным оценкам, DYT6 составляет от 1% до

25% всех случаев первичной дистонии с началом в раннем и юношеском возрасте . По-видимому, это вторая по распространенности (после DYT1) генетическая форма первичной дистонии. Пенетрантность гена высокая (60%). Как и DYT1, форма DYT6 наследуется аутосомно-доминантно. Фенотип характеризуется началом в среднем в 16 лет; чаще всего первоначально в гиперкинез вовлекается рука (50%), затем следует вовлечение краниальной (25%) или цервикальной (25%) мускулатуры с тенденцией к генерализации или мультифокальному распространению более чем в половине случаев . Дисфония и дизартрия у 65% больных являются дополнительным инвалидизирую-щим фактором. Причина заболевания - мутации в гене THAP1 на хромосоме 8p21-q22. Ген THAP1 состоит из трех экзонов и кодирует белок, участвующий в реализации программы апоптоза (thanatos-associated protein 1, THAP1) . У больных с DYT6 описаны 62 различные мутации в гене THAP1: преобладают миссенс-мутации (64,9%) и малые делеции вне рамки считывания (19,3%), хотя известны и другие типы мутаций (7% -нонсенс-мутации, 3,5% -мутации со сдвигом рамки считывания, 1,8% - инсерции вне рамки считывания, 3,5% - комплексные мутации) . Могут затрагиваться все три экзона гена. Четкие корреляции генотип-фенотип до настоящего времени не описаны . Белок THAP1 состоит из 213 аминокислотных остатков и рассматривается как ядерный проапоптотиче-ский фактор, ассоциированный с ядерными тельцами про-миелоцитарной лейкемии . Описано взаимодействие THAP1 с другими белками, как проявляющими проапоп-тозные свойства, так и участвующими в поддержании стабильности генома и противовирусной активности . Пациенты с DYT6, подвергшиеся оперативному лечению (глубокой электростимуляции внутреннего сегмента бледного шара), в целом демонстрируют улучшение как качества жизни, так и двигательной активности, однако в значительно меньшей степени, нежели носители мутации DYT1. Улучшение двигательной оценки в послеоперационном периоде у пациентов с DYT1 составило 34-88% , в то время как аналогичные показатели при форме DYT6 были существенно ниже - всего 16-55% . Важным моментом является также то, что при DYT6-форме оперативное вмешательство уменьшает дистонические гиперки-незы, затрагивающие конечности, шею и туловище, однако практически не влияет на выраженность ларингеальной дистонии (нарушение речи и глотания) . Такие различия в исходах глубокой электростимуляции мозга обусловливает необходимость проведения медико-генетического анализа пациентов на этапе, предшествующем операции . Определение типа мутации у больных с первичной дистонией с ранним началом может являться одним из ключевых факторов определения показаний к хирургическому лечению.

DYT7: фокальная дистония с поздним началом. Описано 7 пациентов в аутосомно-доминантной немецкой семье: фенотип представлен преимущественно цервикальной дистонией, с дополнительным вовлечением брахиальной и краниальной мускулатуры в нескольких случаях . Возраст дебюта - от 28 до 70 лет (в среднем - 43 года). До недавнего времени локус считался картированным на хромосоме 18р, однако в последних публикациях это положение оспаривается . Ген DYT7 пока не установлен.

DYT13: фокальная/сегментарная дистония с благоприятным течением. Описана у нескольких членов аутосомно-доми-нантной итальянской семьи . Средний возраст дебюта - 16 лет. Фенотипически это фокальная, мультифокальная

или сегментарная дистония с началом, как правило, в кра-ниоцервикальной мускулатуре или мышцах рук, с редким вовлечением ларингеальной мускулатуры . Локус картирован на хромосоме 1р36.32-р36.13, ген не идентифицирован.

DYT17: генерализованная/сегментарная дистония с ранним началом. Описаны 3 случая DYT17 у сибсов в ливанской инбредной семье с аутосомно-рецессивным наследованием. Дебют заболевания - в подростковом возрасте; начало с цервикальной дистонии, с последующим переходом в сегментарную форму в двух случаях и генерализацией в одном, с проявлениями дисфонии и дизартрии . Локус DYT17 картирован на хромосоме 20р11.2^13.12, ген пока не известен.

DYT21: фокальная дистония с поздним началом. Описаны 16 случаев DYT21 в аутосомно-доминантной шведской семье: возраст дебюта - от 13 до 50 лет (в среднем - 27 лет), начало гиперкинеза - с краниоцервикальной области (75%) или мышц рук (25%), причем в развернутой стадии болезни преобладают генерализованные и мультифокальные фенотипы дистонии . Локус DYT21 картирован на хромосоме 2q14.3-q21.3, ген до настоящего времени не идентифицирован.

DYT23: цервикальная дистония с поздним началом. Клинические проявления в описанных до настоящего момента случаях (семейных и спорадических) включали цервикальную дистонию, иногда в сочетании с тремором головы и рук. Возраст дебюта - после 30 лет. Тип наследования аутосомно-доминантный. Локус DYT23 картирован на хромосоме 9q34, и в одной из работ показана возможная связь данной формы дистонии с мутацией в гене CIZ1 (продукт гена вовлечен в синтез ДНК и контроль над митотиче-ским циклом) , однако эти данные пока окончательно не подтверждены.

DYT24: краниоцервикальная дистония с вовлечением ларингеальной мускулатуры и верхних конечностей. Описаны 12 случаев в трех семьях с аутосомно-доминантным наследованием. Возраст дебюта варьирует от 19 до 39 лет, заболевание характеризуется преимущественным вовлечением кра-ниоцервикальной мускулатуры, в некоторых случаях сопровождающимся дистоническим тремором верхних конечностей, ларингеальной дистонией или блефароспаз-мом. Локус DYT24 картирован на хромосоме 11р14.2, заболевание обусловлено мутациями гена ANO3 (продукт данного гена - белок аноктамин-3, осуществляющий контроль за трансмембранным транспортом ионов в нейронах стриатума). В настоящее время известно 6 различных мутаций ANO3 .

DYT25: цервикальная дистония с поздним началом. Первоначально описана в двух семьях европейского происхождения с аутосомно-доминантным наследованием болезни. Возраст дебюта варьирует от 7 до 54 лет, в среднем - 31 год . В большинстве случаев (82%) заболевание начинается с цервикальной мускулатуры и в конечном итоге она оказывается вовлеченной у 93% больных; более чем в половине случаев характерна склонность к генерализации. Вовлеченность краниальной мускулатуры отмечена у 57% больных, у 44% пациентов также имели место проявления ларингеальной дистонии с нарушением речи. Таким образом, вышеописанные клинические проявления сближают фенотип DYT25 с описанной ранее дистонией

DYT6. Локус DYT25 картирован на хромосоме 18р11. В описанных случаях заболевание оказалось обусловленным 8 различными мутациями гена GNAL, что сопровождалось повреждениями продукта гена - гуанинового нуклеотид-связывающего протеина и приводило к нарушениям в дофаминовой и холинергической медиаторных системах стриатума. Предполагается, что данный белок участвует в сопряжении D1-рецепторов прямого стриопаллидарного пути с аденозиновыми А2А-рецепторами непрямого пути и активации тем самым аденилатциклазы 5-го типа . Т Fuchs и соавт. выявили данные мутации в 6 из 39 обследованных семей (15%), что может свидетельствовать о потенциально высокой частоте встречаемости этой формы дистонии у представителей европейской расы.

Дистония-плюс_

DYT5/DYT14: дофа-чувствительная дистония (синдром Сегавы). Заболевание наследуется по аутосомно-доминант-ному типу, локус картирован на хромосоме 14q22.2. Фенотипически для синдрома Сегавы характерны ранний (в среднем - 6 лет) дебют с первоначальным вовлечением ног, дистония конечностей и туловища, суточная вариабельность симптомов (улучшение состояния после сна), драматическое улучшение на фоне малых доз леводопы и отсутствие леводопа-индуцированных осложнений на фоне многолетней терапии. Клинические проявления также могут включать паркинсонизм , вовлечение краниальной мускулатуры , гиперрефлексию, спастич-ность , сколиоз , психиатрические нарушения , генерализованную гипотонию с проксимальной мышечной слабостью и др. По нашему опыту, носительство мутации при данной форме дистонии может также проявляться рядом «стертых» и/или атипичных симптомов -непостоянной эквиноварусной установкой стоп (главным образом, при ходьбе) и изолированным постурально-кине-тическим тремором . Эта форма дофа-чувствитель-ной дистонии вызывается мутациями гена GCH1 . Пенетрантность гена составляет 35-40%. К настоящему моменту описано более 100 различных мутаций GCH1 , в т.ч. 4 новых мутации идентифицированы в российских семьях . Продукт гена - фермент ГТФ-циклогидрола-за-1, который участвует в первом этапе биологического цикла тетрагидробиоптерина, основного кофактора тиро-зингидроксилазы, синтезирующей дофамин . У пациентов обнаруживается значительное (<20%) снижение уровня активности данного фермента, а весь последующий биохимический каскад в нигральных нейронах может быть эффективно восстановлен при введении предшественника дофамина - леводопы.

Дофа-чувствительная дистония, ассоциированная с генами TH и SPR. В незначительном проценте случаев дофа-чув-ствительная дистония обусловлена мутациями в генах других ферментов биохимической цепи синтеза дофамина -TH (тирозингидроксилаза) и SPR (сепиаптеринредуктаза); соответствующие локусы расположены на хромосомах 11р15.5 и 2р14-р12 . Эти редкие формы наследуются по аутосомно-рецессивному типу. В целом фенотипиче-ские проявления соответствуют дофа-чувствительному синдрому дистония-паркинсонизм, однако в силу сопутствующих нарушений синтеза серотонина и норадренали-на симптоматика может включать когнитивные нарушения, окулогирные кризы, мышечную гипотонию, тяжелую брадикинезию, сиалорею, птоз и др. .

БУТИ: алкоголь-чувствительная миоклонус-дистония. Миоклонус-дистония - редкое непрогрессирующее ауто-сомно-доминантное заболевание, характеризующееся манифестацией в детском возрасте миоклонического гиперкинеза в сочетании с дистонией мышц шеи, рук и лица, а также уменьшением выраженности симптомов после приема алкоголя. Клинические проявления могут включать также аномалии костного скелета, лицевую дизморфию, задержку психомоторного развития, сосудистые мальфор-мации, депрессию, тревожность, панические атаки, обсес-сивно-компульсивные поведенческие расстройства . Локус DYT11 картирован на хромосоме 7q21.3; причина заболевания - мутации в гене SGCE (е-саркогли-кан) , их к настоящему моменту описано более 50 . Семейство саркогликанов (а-, Р-, у-, 5-, е- и ^-саркоглика-ны) относится к трансмембранным гликопротеидам, участвующим в формировании дистрофин-гликопротеинового комплекса в нервной и мышечной ткани .

БУТ12: дистония-паркинсонизм с быстрым началом. Возраст дебюта данного аутосомно-доминантного заболевания варьирует от 4 до 58 лет, в среднем приходится на 12-23 года . Клинически для DYTl2 характерно острое (в течение часов, дней, недель) начало дистонии, часто в сочетании с паркинсонизмом. Типичны дисфагия, дизартрия, а также развитие симптоматики по рострокаудальному градиенту (выраженность дистонии максимальна в буль-барной группе мышц, в меньшей степени поражаются руки, а вовлечение ног минимальное либо отсутствует). Стресс, алкоголь, роды, лихорадка в ряде случаев могут выступать в роли провоцирующих факторов. Локус картирован на хромосоме ^13.2. Причина заболевания - мутации в гене АТР1А3, кодирующем а3-субъединицу №/К-АТФазы . Белковый продукт гена поддерживает трансмембранный электрохимический градиент в возбудимых тканях, в т.ч. в нейронах. К настоящему моменту в семьях с DYT12-формой дистонии-паркинсонизма описано 10 различных мутаций в гене АТР1А3 .

БУТ15: алкоголь-чувствительная миоклонус-дистония. Описана у 13 членов канадской семьи с аутосомно-доми-нантным наследованием болезни, клиническая картина (включая реакцию на прием алкоголя) весьма сходна с формой DYTll, возраст дебюта варьирует от 7 до 15 лет . Локус картирован на хромосоме 18р11, ген не известен.

БУТ16: дистония-паркинсонизм. В мире описаны лишь 3 семьи с данным заболеванием (во всех наблюдался ауто-сомно-доминантный тип наследования). Для DYT16 характерен ранний дебют симптомов (2-18 лет). Первоначально в дистонический гиперкинез вовлекаются конечности; отмечена тенденция к генерализации дисто-нии и вовлечению ларингеальной мускулатуры с последующим присоединением дисфонии, дизартрии и дисфа-гии. Возможно сочетание вышеописанных клинических проявлений с паркинсонизмом. В ряде случаев отмечена эффективность малых доз леводопы . Локус DYT16 картирован на хромосоме 2q31.2. Заболевание обусловлено мутациями гена РКШЛ, кодирующего РНК-зависимый активатор протеинкиназы .

Пароксизмальные дистонии/дискинезии_

БУТ8: пароксизмальная некинезиогенная дискинезия (Моип^ ЯеЬаск). Клиническая картина характеризуется началом в детском (подростковом) возрасте, появлением приступов

сложных непроизвольных генерализованных движений (хореи, баллизма, атетоза, дистонии), которые обычно провоцируются приемом алкоголя или кофе и возникают в покое . В типичных случаях приступ начинается как гемидистония, но постепенно гиперкинез охватывает все конечности, туловище, шею и речевую мускулатуру. Сознание в момент приступа остается сохранным (как и при всех остальных формах пароксизмальных дискине-зий). Приступы длятся от нескольких минут до нескольких часов и нередко сопровождаются аурой (парестезии), частота их возникновения - от нескольких раз в день до нескольких раз в год. Тип наследования аутосомно-доми-нантный. Локус картирован на хромосоме 2q35, в основе заболевания лежат точковые миссенс-мутации гена МЯ1, кодирующего регулятор миофибриллогенеза-1 . Функция белка MR-1 до конца не ясна, однако предполагается его участие в метаболизировании метилглиоксаля -продукта окислительного стресса, также обнаруженного в кофе и алкогольных напитках .

БУТ9/БУТ18: пароксизмальный хореоатетоз с эпизодической атаксией и спастичностью. Дебют заболевания приходится на детский (2-15 лет) возраст. Симптоматика включает пароксизмы хореоатетоза и/или хореобаллизма, которые часто провоцируются алкоголем, стрессом, физическими нагрузками, голоданием, а также болью. Интересно, что ранее (до открытия гена) считавшаяся самостоятельной форма DYT18 носила название «пароксизмальная дискине-зия, вызванная нагрузкой». Приступы при данном варианте пароксизмального хореоатетоза могут продолжаться от минут до часов, их частота - от нескольких в день до нескольких в год. Возможно также сочетание с дизартрией, атаксией, спастической параплегией, дистоническим тремором , эпилептическими припадками , мигренью , когнитивными нарушениями, агрессивным поведением, гемолитической анемией . Диагностическим маркером служит снижение соотношения глюкозы в цереброспинальной жидкости/крови ниже 0,5 . Тип наследования аутосомно-доминантный. Локус картирован на хромосоме 1р34.2; заболевание обусловлено мутациями гена SLC2Л1/GLUT1, кодирующего транспортер глюкозы-1, который в свою очередь является основным переносчиком глюкозы в головном мозге . В связи с этим предполагается, что дискинезии возникают в результате вызванного нагрузкой (голоданием) дефицита энергии, обусловливающего эпизодическую дисфункцию базальных ганглиев.

БУТ10/БУТ19: пароксизмальная кинезиогенная дискинезия. Заболевание дебютирует в детском или подростковом возрасте. Клиническая картина болезни характеризуется короткими (секунды или минуты) и частыми (до 100 эпизодов в сутки) приступами дистонических или хореиформ-ных гиперкинезов, провоцируемых внезапными движениями . Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Локус картирован на хромосоме 16р12^12, причина заболевания - мутации гена РЯЯТ2, кодирующего богатый пролином трансмембранный белок-1 .

БУТ20: пароксизмальная некинезиогенная дискинезия. Это еще одна (наряду с DYT8) форма пароксизмальной некине-зиогенной дискинезии, которая была впервые описана у 10 членов канадской семьи с аутосомно-доминантным наследованием болезни . Клинические проявления в целом аналогичны форме DYT8, но приступы являются более ограниченными (только конечности) и короткими (от 2 до 5 мин). Явные триггеры приступов отсутствуют. Ген заболевания расположен на хромосоме 2q31 и пока не установлен.

Гередодегенеративные дистонические синдромы_

DYT3: Х-сцепленная дистония-паркинсонизм (синдром Lubag). Данное заболевание эндемично для Филиппин, мужчины болеют чаще женщин в силу характера наследования . Заболевание начинается на 2-4-м десятилетии жизни с фокальных дистонических гиперкинезов лица, оромандибулярной мускулатуры, шеи, туловища, конечностей, с постепенным развитием генерализованной формы дистонии. В некоторых случаях дистоническим проявлениям может предшествовать тремор. По мере прогрессиро-вания болезни постепенно присоединяется синдром паркинсонизма, практически не реагирующий на применение леводопа-содержащих препаратов. Секционный материал в двух случаях DYT3 продемонстрировал гибель нейронов и астроцитоз в области скорлупы и хвостатого ядра . Наличие клеточной гибели как патоморфологической основы заболевания позволяет выделить этот дистониче-ский синдром в совершенно особую группу и противопоставить его остальным формам первичной дистонии, являющимся не нейродегенеративными, а скорее нейро-функциональными расстройствами . Тип наследования болезни - Х-сцепленный рецессивный, локус картирован на хромосоме Хq13.1. Показано, что форма DYT3 обусловлена мутациями гена ТАИ, кодирующего белок, ассоциированный с фактором транскрипции .

Заключение

Суммируя современные знания о генетических основах дистонии, можно сформулировать определенные рекомендации для проведения ДНК-тестирования и медико-гене-

тического консультирования. Генерализованные и/или сегментарные формы дистонии с ранним началом требуют в первую очередь поиска типичной для DYT1 мажорной мутации delGAG (ген Т0Я1А), а если она не обнаруживается - мутаций, характерных для DYT6 (ген ТНАР1). Важно учитывать анатомическое распределение дистонического гиперкинеза: вовлечение конечностей более характерно для формы DYT1, краниоцервикальная локализация - для DYT6. Пациентам, у которых дистония сочетается с паркинсонизмом, чувствительным к малым дозам леводопы, следует провести тестирование на предмет установления формы DYT5/DYT14 (ген 0СН1) и ТН-ассоциированной формы болезни Сегавы. Сочетание дистонии с миоклония-ми в раннем возрасте, особенно при аутосомно-доминант-ном типе наследования, требует в первую очередь поиска мутаций в локусе DYT11 (ген SGCE). У пациентов с первичной некинезиогенной дистонией рекомендуется проводить диагностический анализ на наличие мутации в локусе DYT8 (ген МЯ1), а при пароксизмальных дискинезиях, провоцируемых мышечным усилием - DYT9/DYT18 (ген SLC2A1/GLUT1), особенно при имеющихся подозрениях на поражение данного гена при низком соотношении глюкозы в цереброспинальной жидкости/крови, эпилептических судорогах или гемолитической анемии . С учетом курабельности дофа-чувствительной дистонии (болезни Сегавы) и многообразия ее фенотипов, у каждого пациента с дистонией, манифестировавшей в раннем возрасте, при отсутствии альтернативного диагноза показано проведение диагностического теста с леводопой . Представленный выше подход позволяет оптимизировать молекулярно-генетическое исследование в семьях, отягощенных дистонией, сделав его целенаправленным, быстрым и экономически оправданным.

Список литературы

1. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. Дрожательные гиперкинезы. Руководство для врачей. М.: Атмосфера, 2011.

2. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. М.: МИА, 2002.

3. Маркова Е.Д., Сломинский П.А., Иллариошкин С.Н. и др. Молекулярно-генетический анализ торсионной дистонии в России. Генетика 2000; 36: 952-958.

4. Тимербаева С.Л. Фокальные и сегментарные формы первичной дистонии: клинические, патофизиологические и молекуляр-но-генетические аспекты: Дис. ... докт. мед. наук. М., 2013.

5. Ahmad F., Davis M.B., Waddy H.M. et al. Evidence for locus heterogeneity in autosomal dominant torsion dystonia. Genomics. 1993; 15: 9-12.

6. Albanese A., Asmus F., Bhatia K.P. et al. EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonias. Eur. J. Neurol. 2011; 18: 5-18.

7. Asmus F., Hjermind L.E., Dupont E. et al. Genomic deletion size at the epsilon-sarcoglycan locus determines the clinical phenotype. Brain 2007; 130: 2736-2745.

8. Bennett L.B., Roach E.S., Bowcock A.M. A locus for paroxysmal kinesigenic dyskinesia maps to human chromosome 16. Neurology 2000; 54: 125-130.

9. Bentivoglio A.R., Ialongo T., Contarino M.F. et al. Phenotypic characterization of DYT13 primary torsion dystonia. Mov. Disord. 2004; 19: 200-206.

10. Bonetti M., Barzaghi C., Brancati F. et al. Mutation screening of the DYT6/THAP1 gene in Italy. Mov. Disord. 2009; 24: 2424-2427.

11. Bonnet C, Gregoire M.J., Vibert M. et al. Cryptic 7q21 and 9p23 deletions in a patient with apparently balanced de novo reciprocal translocation t(7;9) (q21;p23) associated with a dystonia-plus syndrome: paternal deletion of the epsilon-sarcoglycan (SGCE) gene. J. Hum. Genet. 2008; 53: 876-885.

12. Blanchard A., Ea V., Roubertie A. et al. DYT6 dystonia: review of the literature and creation of the UMD locus-specific database (LSDB) for mutations in the THAP1 gene. Hum. Mut. 2011; 32: 1213-1224.

13. Bragg D.C., Armata I.A., Nery F.C. et al. Molecular pathways in dystonia. Neurobiol. Dis. 2011; 42: 136-147.

14. Brashear A., Dobyns W.B., de Carvalho Aguiar P. et al. The phenotypic spectrum of rapid-onset dystonia-parkinsonism (RDP) and mutations in the ATP1A3 gene. Brain 2007; 130: 828-835.

15. Breakefield X.O., Blood A.J., Li Y. et al. The pathophysiological basis of dystonias. Nat. Rev. Neurosci. 2008; 9: 222-234.

16. Bressman S.B. Genetics of dystonia: an overview. Parkinsonism and Related Disorders 2007; 13: 347-355.

17. Butler A.G., Duffey P.O., Hawthorne M.R. et al. The socioeconomic implications of dystonia. Adv. Neurol. 1998; 78: 349-358.

18. Calakos N., Patel V.D., Gottron M. et al. Functional evidence implicating a novel TOR1A mutation in idiopathic, late-onset focal dystonia. J. Med. Genet. 2010; 47: 646-650.

19. Camargos S, Scholz S., Simon-Sanchez J. et al. DYT16, a novel young-onset dystonia-parkinsonism disorder: identification of a segregating mutation in the stress-response protein PRKRA. Lancet Neurol. 2008; 7: 207-215.

20. Charlesworth G., Plagnol V., Holmstrom K.M. et al. Mutation in ANO3 cause dominant craniocervical dystonia: ion channel implicated in pathogenesis. Am. J. Hum. Genet. 2012; 91: 1041-1050.

21. Chouery E., Kfoury J., Delague V. et al. A novel locus for autosomal recessive primary torsion dystonia (DYT17) maps to 20p11.22-q13.12. Neurogenetics. 2008; 9: 287-293.

22. Clot F., Grabli D., Cazeneuve C. et al. Exhaustive analysis of BH4 and dopamine biosynthesis genes in patients with dopa-responsive dystonia. Brain 2009; 132: 1753-1763.

23. Corvol J.C., Studler J.M., Schonn J.S. et al. Gaolfis necessary for coupling D1 and A2a receptors to adenylyl cyclase in the striatum. J. Neurochem. 2001; 76: 1585-1588.

24. DeBerardinis R.J., Conforto D., Russell K. et al. Myoclonus in a patient with a deletion of the epsilon-sarcoglycan locus on chromosome 7q21. Am. J. Med. Genet. 2003; 121: 31-36.

25. DeCarvalho Aguiar P., Sweadner K.J., Penniston J.T. et al. Mutations in the Na/K-ATPase alpha3 gene ATP1A3 are associated with rapid-onset dystonia parkinsonism. Neuron 2004; 43: 169-175.

26. Defazio G., Berardelli A., Hallett M. Do primary adultonset focal dystonias share aetiological factors? Brain 2007; 130: 1183-1193.

27. Demirkiran M., Jankovic J. Paroxysmal dyskinesias: clinical features and classification. Ann. Neurol. 1995; 38: 571-579.

28. Djarmati A., Schneider S.A., Lohmann K. et al. Mutations in THAP1 (DYT6) and generalized dystonia with prominent spasmodic dyspho-nia: a genetic screening study. Lancet Neurol. 2009; 8: 416-418.

29. Evidente V.G., Advincula J., Esteban R. et al. Phenomenology of ""lubag"" or X-linked dystonia-parkinsonism. Mov. Disord. 2002; 17: 1271-1277.

30. Fuchs T., Saunders-Pullman R., Masuho I. et al. Mutations in GNAL cause primary torsion dystonia. Nat. Genet. 2013; 45: 88-92.

31. Furukawa Y., Kish S.J., Lang A.E. Scoliosis in a dopa-responsive dystonia family with a mutation of the GTP cyclohydrolase I gene. Neurology 2000; 54: 2187.

32. Ghezzi D., Viscomi C., Ferlini A. et al. Paroxysmal non-kinesigenic dyskinesia is caused by mutations of the MR-1 mitochondrial targeting sequence. Hum. Mol. Genet. 2009; 18: 1058-1064.

33. Gimenez-Roldan S., Delgado G., Marin M. et al. Hereditary torsion dystonia in gypsies. Adv. Neurol. 1988; 50: 73-81.

34. Goto S., Lee L.V., Munoz E.L. et al. Functional anatomy of the basal ganglia in X-linked recessive dystonia-parkinsonism. Ann. Neurol. 2005; 58: 7-17.

35. Granata A., Warner T.T. The role of torsinA in dystonia. Eur. J. Neurol. 2010; 17 (Suppl.1): 81-87.

36. Grimes D.A., Han F., Lang A.E. et al. A novel locus for inherited myoclonus-dystonia on 18p11. Neurology 2002; 59: 1183-1186.

37. Groen J.L., Ritz K., Contarino M.F. et al. 2010. DYT6 dystonia: mutation screening, phenotype, and response to deep brain stimulation. Mov. Disord. 25: 2420-2427.

38. HackA.A., Groh M.E., McNally E.M. Sarcoglycans in muscular dystrophy. Microsc. Res. Tech. 2000; 48: 167-180.

39. Herzfeld T., Nolte D., Muller U. Structural and functional analysis of the human TAF1/DYT3 multiple transcript system. Mamm. Genome 2007; 18: 787-795.

40. Ichinose H., Ohye T., Takahashi E. et al. Hereditary progressive dys-tonia with marked diurnal fluctuation caused by mutations in the GTP cyclohydrolase I gene. Nat. Genet. 1994; 8: 236-242.

41. Illarioshkin S.N., Markova E.D., Slominsky P.A. et al. Analysis of the GTP cyclohydrolase I gene in Russian families with dopa-responsive dystonia. Arch. Neurol. 1998; 55: 789-792.

42. Jamora R.D.G., Tan E.K., Liu C.P. et al. DYT1 mutations amongst adult primary dystonia patients in Singapore with review of literature comparing East and West. J. Neurol. Sci. 2006; 247: 35-37.

43. Jech R., Bares M., Krepelova A. et al. DYT 6 - a novel THAP1 mutation with excellent effect on pallidal DBS. Mov. Disord. 2011; 26: 924-925.

44. Khan N.L., Wood N.W., Bhatia K.P. Autosomal recessive, DYT2-like primary torsion dystonia: a new family. Neurology 2003; 61: 1801-1803.

45. Kinugawa K., Vidailhet M., Clot F. et al. Myoclonus-dystonia: an update. Mov. Disord. 2009; 24: 479-489.

46. Klein C., Brin M.F., De Leon D. et al. De novo mutations (GAG deletion) in the DYT1 gene in two non-Jewish patients with early-onset dystonia. Hum. Mol. Genet. 1998; 7: 1133-1136.

47. Kong C.K., Ko C.H., Tong S.F. et al. Atypical presentation of dopa-responsive dystonia: generalized hypotonia and proximal weakness. Neurology 2001; 57: 1121-1124.

48. Kuyper D.J. et al. Nonmotor manifestations of dystonia: A systematic review. Mov. Disord. 2011; 26: 1206-1217.

49. Lee H.Y., Xu Y., Huang Y. et al. The gene for paroxysmal nonkine-sigenic dyskinesia encodes an enzyme in a stress response pathway. Hum. Mol. Genet. 2004; 13: 3161-3170.

50. Lee L.V., Pascasio F.M., Fuentes F.D. et al. Torsion dystonia in Panay, Philippines. Adv. Neurol. 1976; 14: 137-151.

51. Lee L.V., Rivera C., TelegR.A. et al. The unique phenomenology of sex-linked dystonia parkinsonism (XDP, DYT3, ""lubag""). Int. J. Neurosci. 2011; 121 (Suppl 1): 3-11.

52. Leube B., Rudnicki D., Ratzlaff T. et al. Idiopathic torsion dystonia: assignment of a gene to chromosome 18p in a German family with adult onset, autosomal dominant inheritance and purely focal distribution. Hum. Mol. Genet. 1996; 5: 1673-1677.

53. Lohmann K., Wilcox R.A., Winkler S. et al. Whispering dysphonia (DYT4 dystonia) is caused by a mutation in the TUBB4 gene. Ann. Neurol. doi:10.1002/ana.23829. .

54. Marechal L., Raux G., Dumanchin C. et al. Severe myoclonus-dysto-nia syndrome associated with a novel epsilon-sarcoglycan gene truncating mutation. Am. J. Med. Genet. Neuropsychiatr. Genet. 2003; 119: 114-117.

55. Margari L., Perniola T., Illiceto G. et al. Familial paroxysmal exercise-induced dyskinesia and benign epilepsy: a clinical and neurophys-iological study of an uncommon disorder. Neurol. Sci. 2000; 21: 165-172.

56. Misbahuddin A., Placzek M., Lennox G. et al. Myoclonus-dystonia syndrome with severe depression is caused by an exon-skipping mutation in the epsilon-sarcoglycan gene. Mov. Disord. 2007; 22: 1173-1175.

57. Moretti P., Hedera P., Wald J. et al. Autosomal recessive primary generalized dystonia in two siblings from a consanguineous family. Mov. Disord. 2005; 20: 245-247.

58. Muller U. The monogenic primary dystonias. Brain 2009; 132: 2005-2025.

59. Munchau A., Valente E.M., Shahidi G.A. et al. A new family with paroxysmal exercise induced dystonia and migraine: a clinical and genetic study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000; 68: 609-614.

60. Naiya T., Biswas A., Neogi R. et al. Clinical characterization and evaluation of DYT1 gene in Indian primary dystonia patients. Acta. Neurol. Scand. 2006: 114: 210-215.

61. Norgren N., Mattson E., Forsgren L. et al. A high-penetrance form of late-onset torsion dystonia maps to a novel locus (DYT21) on chromosome 2q14.3-q21.3. Neurogenetics 2011; 12: 137-143.

62. Nygaard T.G., Raymond D., Chen C. et al. Localization of a gene for myoclonus-dystonia to chromosome 7q21-q31. Ann. Neurol. 1999; 46: 794-798.

63. Nygaard T.G., Takahashi H., Heiman G.A. et al. Long-term treatment response and fluorodopa positron emission tomographic scanning of parkinsonism in a family with dopa-responsive dystonia. Ann. Neurol. 1992; 32: 603-608.

64. Nygaard T.G., Waran S.P., Levine R.A. et al. Dopa-responsive dystonia simulating cerebral palsy. Pediatr. Neurol. 1994; 11: 236-240.

65. Ozelius L.J., Bressman S.B. THAP1: role in focal dystonia? Neurology 2010; 74: 192-193.

66. Ozelius L.J., LubarrN., Bressman S.B. Milestones in dystonia. Mov. Disord. 2011; 26: 1106-1126.

67. Parker N. Hereditary whispering dysphonia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1985; 48: 218-224.

68. Paudel R., Hardy J., Revesz T. et al. Review: Genetics and neuropathology of primary pure dystonia. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2012; 38: 520-534.

69. Petrucci S., Valente E.M. Genetic issues in the diagnosis of dystonias. Frontiers in Neurology. doi:10.3389/fneur.2013.00034. .

70. Rainier S., Thomas D., Tokarz D. et al. Myofibrillogenesis regulator 1 gene mutations cause paroxysmal dystonic choreoathetosis. Arch. Neurol. 2004; 61: 1025-1029.

71. Roubergue A., Apartis E., Mesnage V. et al. Dystonic tremor caused by mutation of the glucose transporter gene GLUT1. J. Inherit. Metab. Dis. 2011; 34: 483-488.

72. Schneider S.A., Paisan-Ruiz C., Garcia-Gorostiaga I. et al. GLUT1 gene mutations cause sporadic paroxysmal exercise-induced dyskine-sias. Mov. Disord. 2009; 24: 1684-1688.

73. Seibler P., Djarmati A., Langpap B. et al. A heterozygous frameshift mutation in PRKRA (DYT16) associated with generalized dystonia in a German patient. Lancet Neurol. 2008; 7: 380-381.

74. Spacey S.D., Adams P.J., Lam P.C. et al. Genetic heterogeneity in paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia. Neurology 2006; 66: 1588-1590.

75. Spacey S.D., Valente E.M., Wali G.M. et al. Genetic and clinical heterogeneity in paroxysmal kinesigenic dyskinesia: Evidence for a third EKD gene. Mov. Disord. 2002; 17: 717-725.

76. Steeves T.D., Day L., Dykeman J. et al. The prevalence of primary dystonia: A systematic review and meta-analysis. Mov. Disord. 2012; 27: 1789-1796.

77. Steinberger D., Blau N., Goriuonov D. et al. Heterozygous mutation in 50-untranslated region of sepiapterinreductase gene (SPR) in a patient with dopa-responsive dystonia. Neurogenetics 2004; 5: 187-190.

78. Steinberger D., Topka H., Fischer D. et al. GCH1 mutation in a patient with adult-onset oromandibular dystonia. Neurology 1999; 52: 877-879.

79. Suls A., Dedeken P., Goffin K. et al. Paroxysmal exercise-induced dyskinesia and epilepsy is due to mutations in SLC2A1, encoding the glucose transporter GLUT1. Brain 2008; 131: 1831-1844.

80. Svetel M., Ozelius L.J., Buckley A. et al. Rapid-onset dystonia-parkinsonism: case report. J. Neurol. 2010; 257: 472-474.

81. Trender-Gerhard I., Sweeney M.G., Schwingenschuh P. et al. Autosomal-dominant GTPCH1-deficient DRD: clinical characteris-

tics and long-term outcome of 34 patients. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2009; 80: 839-845.

82. Valente E.M., Bentivoglio A.R., Cassetta E. et al. Identification of a novel primary torsion dystonia locus (DYT13) on chromosome 1p36 in an Italian family with cranial-cervical or upper limb onset. Neurol. Sci. 2001; 22: 95-96.

83. Van Hove J.L., Steyaert J., Matthijs G. et al. Expanded motor and psychiatric phenotype in autosomal dominant Segawa syndrome due to GTP cyclohydrolase deficiency. J. Neurol Neurosurg. Psychiatry 2006; 77: 18-23.

84. Verbeek M.M., Steenbergen-Spanjers G.C., Willemsen M.A. et al. Mutations in the cyclic adenosine monophosphate response element of the tyrosine hydroxylase gene. Ann. Neurol. 2007; 62: 422-426.

85. Waters C.H., Faust P.L., Powers J. et al. Neuropathology of lubag (X-linked dystonia parkinsonism). Mov. Disord. 1993; 8: 387-390.

86. Weber Y.G., Storch A., Wuttke T.V. et al. GLUT1 mutations are a cause of paroxysmal exertion-induced dyskinesias and induce hemolytic anemia by a cation leak. J. Clin. Invest. 2008; 118: 2157-2168.

87. Winter P., Kamm C., Biskup S. et al. DYT7 gene locus for cervical dystonia on chromosome 18p is questionable. Mov. Disord. 2012; 27: 1819-1821.

88. Xiao J., Uitti R.J., Zhao Y. et al. Mutations in CIZ1 cause adult onset primary cervical dystonia. Ann. Neurol. 2012; 71: 458-469.

ДОФА-зависимая дистония (ДЗД) с выраженными дневными колебаниями симптомов - одна из форм торсионной дистонии. ДЗД составляет 5-10% первичной дистонии у детей и подростков. Эта врожденная медленно прогрессирующая дистония, сочетающаяся с признаками паркинсонизма, клинически манифестирует у детей до 10 лет с локальной дистонией, которая в течение нескольких лет распространяется на другие части тела. Симптомы меняются в течение дня и уменьшаются на фоне приема низких доз препаратов леводопы.

У больных ДЗД было выделено 4 формы различных мутаций гена, отвечающего за синтез фермента гуанозинтрифосфат-цикло-гидролазы I (GCH1), который участвует в синтезе тетрагидробиоптерина (ВН4) - кофактора тирозингидроксилазы (ТГ), которая в свою очередь превращает L-тирозин в L-ДОФА (предшественник дофамина). В результате мутаций резко снижается содержание дофамина в полосатом теле. ДЗД, вероятно, также представляет гетерогенную группу генотипов и мутаций в гене ТГ. Существуют две формы ДЗД: с доминантным или рецессивным наследованием. У пациентов с аутосомно-доминантным типом наследования ДЗД патологический ген находится на хромосоме 14 (14qll-q24.3), его продуктом является белок GCH1. У пациентов с аутосомно-рецессивным типом наследования ДЗД патологический ген находится на хромосоме 11p15.5 на сайте гена TГ.

Клинически ДЗД характеризуется ригидно-гипокинетическим синдромом: повышенным пластическим тонусом, различным в отдельных мышечных группах, что приводит к патологическим установкам позы.

До момента дебюта большинство детей развиваются соответственно возрасту. Заболевание дебютирует в возрасте до 3 лет. Вначале гиперкинезы или дистонические позы, нарастающие при произвольных движениях, возникают в одной или нескольких конечностях. Появляется медлительность при самообслуживании. Постепенно дистония распространяется на другие части тела по принципу буквы «N»: появляется в одной ноге, затем поражает руку с той же стороны, затем противоположную ногу и противоположную руку. В первые 2 года течения поражаются две конечности, а «тетрадистония» развивается через 4 года - 5 лет. Нижние конечности страдают сильнее верхних, характер поражения асимметричен, даже на ранних стадиях. Торсионный компонент выражен умеренно. Патологическая постуральная активность в конечностях приводит к флексии стопы, сгибательной пронации предплечья, отведению и сгибанию кисти, отведению большого пальца, развитию позвоночного лордоза, переразгибанию в коленных суставах при вертикализации. Также характерны нарушения установочных рефлексов головы, особенно при поворотах (симптом «кукольных глаз»). При ходьбе патологическая постуральная активность уменьшается, но усиливается торзия. По мере течения заболевания нарастает ригидность мышц, спастический гипертонус. Симптом «зубчатого колеса» появляется только у пациентов старше 9 лет. Иногда дистонию сопровождает умеренный тремор покоя. Интенционный тремор или хореоатетоз не характерны. Пробу Ромберга дети с ДЗД выполняют с легкой неустойчивостью, несколько нарушена координация в конечностях. Сухожильные рефлексы чаще повышены, в некоторых случаях отмечаются клонусы стоп. Чувствительные нарушения не выявляются. Интеллект в норме (психическое развитие не страдает). Речь дизартрична. Характерна флюктуация перечисленных симптомов – т.е. их разная выраженность в разное время суток: максимальная их выраженность к вечеру и уменьшение симптомов после сна. Назначение леводопы приводит к значительному улучшению походки в течение недели, уменьшению дистонических поз и гиперкинезов в течение 6 недель. Постуральный тремор и миоклонии голеней полностью исчезают. Далее отмеченные выше явления нарастают: дети перестают ходить, могут немного ползать, затем наступает полная обездвиженность; нарастают миогенные контрактуры, стопы и кисти в постоянной патологической позе, которую исправить не удается. Появляются деформации грудной клетки, позвоночника. Дети начинают резко отставать в весе и росте, значительно уменьшается мышечная масса. Речь исчезает, часто нарушается глотание. Следует заметить, что в первые 3 года у детей наблюдается гипотония, которая расценивается как миопатический синдром и задержка двигательного развития. После 3 лет появляется описанная выше дистония. Гипотония мышц шеи приводит к симптому «свислой головы», появляются непроизвольные заведения глазных яблок кверху. Тонус мышц повышается, постепенно.

Таким образом, диагностика ДЗД должна соответствовать следующим диагностическим критериям: 1. гиперкинезы, или дистонические позы, появляются от 1 года до 9 лет у детей с нормальным развитием (нет анамнестических указаний на возможные этиологические факторы); 2. нижние конечности поражаются сильнее; 3. дистония асимметрична; 3. бульбарные мышцы почти не страдают; 5. торзия туловища умеренная; 6. чувствительные нарушения нехарактерны; 7. психические функции не нарушены; 8. дистоническая походка; 9. ухудшение симптомов к вечеру; 10. положительный эффект от леводопы; 11. (обязательно) дневное колебание симптомов; 12. ночная ЭЭГ не выявляет эпилептиформных изменений; 12. при ЭМГ не обнаруживаются мышечные или невральные нарушения; 13. катехоламины в моче и крови (ДОФА, дофамин, ГВК, ВМК, ДОФУК и 5-ГИУК) снижены.

Дифференциальный диагноз проводят с ювенильным паркинсонизмом, болезнью Галлервордена-Шпатца, ювенильной хореей Гентингтона и болезнью Вильсона, ДЦП (спастической диплегией), спиноцеребеллярными атрофиями, миопатией, торсионной дистонией, тиками.

Лечение . Типично быстрое, отчетливое и длительное улучшение при приеме низких доз леводопы. В случаях с дневным колебанием необходимо назначать леводопу в ежедневной дозе 10-25 мг/кг, положительный эффект подтверждает диагноз. Клинические симптомы полностью исчезают через 2-4 сут после начала терапии, функциональная активность детей восстанавливается. Терапия не провоцирует пирамидных нарушений и психических расстройств. Средняя доза составляет 375 мг леводопы и 37,5 мг карбидопы. Лечение можно продолжать в течение многих лет. Транзиторные хореические движения свидетельствуют о передозировке леводопы и после снижения дозы полностью исчезают. Вальпроаты, карбамазепин, бензодиазепины и барбитураты неэффективны; антихолинестеразные препараты ухудшают состояние. В случае ДЗД с низким уровнем серотонина в крови антидепрессанты утяжеляют дистонию. Другие варианты ДЗД, помимо низких доз леводопы, хорошо отвечают на высокие дозы других предшественников медиаторов - 5-ГТФ, глутаминовой кислоты или холина.