Эндотелий сосудов лечение. Стенки кровеносных сосудов, эндотелий. Исследование сосудодвигательной функции эндотелия

Татьяна Хмара, врач-кардиолог ГКБ им И.В. Давыдовского о неинвазивном методе диагностики атеросклероза на ранней стадии и подборе индивидуальной программы аэробной физической нагрузки для восстановительного периода больных инфарктом миокарда.

На сегодняшний день FMD тест (оценка функции эндотелия) является «золотым стандартом» для неинвазивной оценки состояния эндотелия.

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

Эндотелий – это однослойный пласт клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. Клетки эндотелия выполняют множество функций сосудистой системы, в том числе сужение и расширение сосудов, для контроля артериального давления.

Все факторы сердечно-сосудистого риска (гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, нарушения толерантности к глюкозе, курение, возраст, избыточный вес, малоподвижный образ жизни, хронически протекающее воспаление и другие) приводят к нарушению функции эндотелиальных клеток.

Эндотелиальная дисфункция является важным предвестником и ранним маркером атеросклероза, позволяет достаточно информативно оценивать подбор лечения при артериальной гипертензии (если подбор лечения адекватный, то сосуды на терапию реагируют правильно), а так же нередко позволяет вовремя выявить и скорректировать импотенцию на ранних стадиях.

Оценка состояния эндотелиальной системы и легла в основу FMD теста, который позволяет выявлять факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

КАК ПРОВОДИТСЯ FMD ТЕСТ:

Неинвазивный метод FMD предполагает нагрузочный тест сосуда (аналог стресс-теста). Последовательность выполнения теста состоит из следующих шагов: измерение исходного диаметра артерии, пережатие плечевой артерии на 5-7 минут и повторное измерение диаметра артерии после снятия зажима.

Во время сжатия объём крови в сосуде увеличивается и в эндотелии начинается выработка оксида азота (NO). Во время снятия зажима ток крови восстанавливается и сосуд расширяется за счет накопленного оксида азота и резкого увеличения скорости кровотока (на 300–800% от исходной). Через несколько минут расширение сосуда достигает своего пика.Таким образом, основным параметром, за которым следят по этой методике, является прирост диаметра плечевой артерии (%FMD обычно составляет 5–15%).

Клинические статистические данные показывают, что у людей с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний степень расширения сосуда (%FMD) ниже, чем у здоровых за счёт того, что нарушена функции эндотелия и выработка оксида азота (NO).

КОГДА НУЖНО ПРОВОДИТЬ СТРЕСС-ТЕСТ СОСУДОВ

Оценка функции эндотелия – это отправная точка, чтобы понимать, что происходит с сосудистой системой организма даже при первичной диагностике (например, поступление пациента с невнятными болями в груди). Сейчас принято смотреть исходное состояние эндотелиального русла (есть спазм или нет) – это позволяет понять, что происходит с организмом, есть ли артериальная гипертензия, есть ли сужение сосудов, есть ли какие-то боли, связанные с ишемической болезнью сердца.

Дисфункция эндотелия носит обратимый характер. При коррекции факторов риска, приведших к нарушениям, функция эндотелия нормализуется, что позволяет проводить контроль эффективности применяемой терапии и, при регулярном измерении функции эндотелия, подобрать индивидуальную программу аэробной физической нагрузки.

ПОДБОР ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ПРОГРАММЫ АЭРОБНОЙ ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКИ

Не всякая нагрузка хорошо влияет на сосуды. Слишком интенсивная нагрузка может приводить к дисфункции эндотелия. Особенно важно понимать пределы нагрузки для больных в восстановительном периоде после перенесенных операций на сердце.

Для таких пациентов в ГКБ им. И.В.Давыдовского под руководством Руководителя Университетской клиники кардиологии, профессора А.В.Шпектра, разработана специальная методика подбора индивидуальной программы физической нагрузки. Для того чтобы подобрать оптимальную физическую нагрузку для пациента, мы проводим измерение показаний %FMD в состоянии покоя, при минимальных физических нагрузках и на пределе нагрузки. Таким образом, определяются и нижняя и верхняя границы нагрузки, и для пациента подбирается индивидуальная программа нагрузок наиболее физиологичная для каждого человека.

Человеческий организм состоит из множества различных клеток. Из одних состоят органы и ткани, а из других - кости. В строении кровеносной системы человеческого организма огромную роль играют эндотелиальные клетки.

Что такое эндотелий?

Эндотелий (или эндотелиальные клетки) является активным эндокринным органом. По сравнению с остальными он самый большой в человеческом организме и выстилает сосуды по всему телу.

Согласно классической терминологии гистологов, эндотелиальные клетки представляют собой пласт, в состав которого входят специализированные клетки, выполняющие сложнейшие биохимические функции. Они выстилают изнутри всю и их вес достигает 1,8 кг. Общее количество этих клеток в человеческом организме достигает одного триллиона.

Сразу после рождения плотность эндотелиальных клеток достигает 3500-4000 кл/мм 2 . У взрослых же этот показатель ниже почти в два раза.

Ранее клетки эндотелия считались только пассивным барьером между тканями и кровью.

Существующие формы эндотелия

Специализированные формы эндотелиальных клеток имеют определенные особенности строения. В зависимости от этого различают:

соматические (закрытыми) эндотелиоциты;
фенестрированный (перфорированный, пористый, висцеральный) эндотелий;
синусоидный (большой пористый, крупноокошечный, печеночный) тип эндотелия;
решетчатый (межклеточный щелевой, синусный) тип эндотелиальных клеток;
высокий эндотелий в посткапилярных венулах (ретикулярный, звездчатый тип);
эндотелий лимфатического русла.

Строение специализированных форм эндотелия

Эндотелиоцитам соматического или закрытого типа характерны плотные щелевые контакты, реже - десмосомы. На периферических участках такого эндотелия толщина клеток составляет 0,1-0,8 мкм. В их составе можно заметить многочисленные микропиноцитозные везикулы (органоиды, запасающие полезные вещества) непрерывной базальной мембраны (клеток, отделяющих соединительные ткани от эндотелия). Этот вид эндотелиальных клеток локализуется в железах внешней секреции, центральной нервной системе, сердце, селезенке, легких, и крупных сосудах.

Для фенестрированного эндотелия характерны тонкие эндотелиоциты, в которых присутствуют сквозные диафрагмированные поры. Плотность в микропиноцитозных везикулах очень мала. Также присутствует непрерывная базальная мембрана. Чаще всего встречаются такие эндотелиальные клетки в капиллярах. Клетки такого эндотелия выстилают капиллярные русла в почках, эндокринных железах, слизистых оболочках пищеварительных путей, сосудистых сплетениях мозга.

Главным отличием синусоидного типа эндотелиальных клеток сосудов от остальных является то, что их межклеточные и трансцеллюлярные каналы очень крупные (до 3 мкм). Характерна прерывистость базальной мембраны либо ее полное отсутствие. Такие клетки присутствуют в сосудах головного мозга (они участвуют в транспортировке форменных элементов крови), коре надпочечных желез и печени.

Решетчатые клетки эндотелия представляют собой палочковидные (либо веретеновидные) клетки, которые окружает базальная мембрана. Они также принимают активное участие в миграции клеток крови по организму. Местом их локализации являются венозные синусы в селезенке.

В состав ретикулярного типа эндотелия входят звездчатые клетки, которые переплетаются с базолатеральными отростками цилиндрической формы. Клетки этого эндотелия обеспечивают транспортировку лимфоцитов. Они входят в состав сосудов, проходящих через органы иммунной системы.

Эндотелиальные клетки, которые находятся в лимфатическом русле, являются самыми тонкими из всех типов эндотелия. Они содержат повышенный уровень лизосом и в их состав входят более крупные везикулы. Базальной мембраны вообще нет, либо она прерывистая.

Существует также особый эндотелий, который выстилает заднюю поверхность роговицы человеческого глаза. Эндотелиальные клетки роговицы транспортируют в нее жидкость и растворенные вещества, а также поддерживают ее дегидрированное состояние.

Роль эндотелия в организме человека

Эндотелиальные клетки, которые выстилают изнутри стенки кровеносных сосудов, имеют удивительную способность: они увеличивают или уменьшают свою численность, а также место локализации в соответствии с требованиями организма. Практически всем тканям необходимо кровоснабжение, которое зависит в свою очередь от клеток эндотелия. Они отвечают за создание очень гибкой к адаптации системы жизнеобеспечения, которая разветвляется во все области человеческого тела. Именно благодаря этой способности эндотелия к расширению и восстановлению сети сосудов кровоснабжения происходит процесс заживления и рост тканей. Без этого заживление ран не происходило бы.

Таким образом, клетки эндотелия, выстилающие все сосуды (начиная с сердца и заканчивая мельчайшими капиллярами), обеспечивают переход веществ (в том числе и лейкоцитов) через ткани в кровь, а также обратно.

Кроме того, лабораторные исследования эмбрионов показали, что все крупные кровеносные и вены) формируются из маленьких сосудов, которые строятся исключительно из клеток эндотелия и базальных мембран.

Функции эндотелия

Прежде всего, клетки эндотелия поддерживают гомеостаз в кровеносных сосудах человеческого организма. К жизненно важным функциям эндотелиальных клеток относят:

Они являются барьером между сосудами и кровью, являясь, по сути, резервуаром для последней.
Такой барьер имеет что защищает кровь от вредных веществ;
Эндотелий улавливает и передает сигналы, которые переносятся кровью.
Он интегрирует при необходимости патофизиологическую среду в сосудах.
Выполняет функцию динамического регулятора.
Контролирует гомеостаз и восстанавливает поврежденные сосуды.
Поддерживает тонус кровеносных сосудов.
Отвечает за рост и ремоделирование сосудов.
Обнаруживает биохимические изменения в крови.
Распознает изменения уровня углекислого газа и кислорода в крови.
Обеспечивает текучесть крови путем регулирования компонентов ее свертывания.
Контролируют артериальное давление.
Формирует новые кровеносные сосуды.

Дисфункция эндотелия

В результате дисфункции эндотелия может развиться:

атеросклероз;
гипертоническая болезнь;
коронарная недостаточность;
диабет и инсулинорезистентность;
почечная недостаточность;
астма;
спаечная болезнь брюшной полости.

Все эти заболевания может диагностировать только специалист, поэтому после 40 лет следует регулярно проходить полное обследование организма.

Что такое эндотелий?
Эндотелий - это особые клетки, выстилающие внутреннюю
поверхность кровеносных, лимфатических сосудов и сердечных полостей. Он отделяет кровоток от более глубоких слоев сосудистой стенки и служит границей между ними.

Важное значение для нормального функционирования различных систем организма, в том числе и нервной, имеет адекватное получение с помощью кровотока всеми его клетками и нейронами тоже, "питательных" веществ.
Для чего, состояние крупных, мелких и мельчайших сосудов, и, особенно, их внутренней стенки - эндотелия, первостепенно.

Эндотелий - активный орган. Он непрерывно вырабатывает большое количество биологически активных веществ (БАВ). Они важны для процесса свертывания крови, регуляции сосудистого тонуса, стабилизации артериального давления. "Эндотелиальные" БАВ, участвуют в процессе метаболизма мозга, важны для фильтрационной функции почек и сократительной способности миокарда.

Особая роль принадлежит состоянию целостности эндотелия. Пока он не поврежден, он активно синтезирует факторы различные БАВ.
Противо - свертывающие, одновременно расширяют сосуды, и препятствуют росту гладких мышц, которые могут этот просвет суживать.
Здоровым эндотелием синтезируется оптимальное количество оксида азота (NO), который поддерживает сосуды в состоянии дилатации и обеспечивает адекватный кровоток, особенно, мозговой.

NO - активный ангио - протектор, помогает предотвратить патологическую перестройку сосудистой стенки, прогрессирование атеросклероза и артериальной гипертензии, антиоксидант, ингибитор агрегации и адгезии тромбоцитов.

Ангиотензин - превращающий фермент (АПФ) - тоже образуется при повреждении эндотелия. Он превращает малоактивное вещество ангиотензин I в активное - ангиотензин II.
Ангиотензин II влияет на повышение сосудистого тонуса, способствует развитию артериальной гипертензии, превращению полезного NO в активный окислительный радикал, обладающий повреждающим действием.

Эндотелий синтезирует факторы, участвующие в свертываемости крови (тромбомодулин, фактор Виллебранда, тромбоспондин).
Таким образом, БАВ, постоянно вырабатываемые эндотелием, являются основой для адекватного кровотока. Они влияют на состояние сосудистой стенки (спазмирование ее или расслабление) и на активность факторов свертывания.

Нормально функционирующий эндотелий препятствует адгезии тромбоцитов (их приклеиванию к стенке сосуда), агрегации тромбоцитов (их склеиванию между собой), снижает коагуляцию крови и спазм кровеносных сосудов.

Но, при изменении его структуры, происходят и функциональные нарушения. Эндотелий "производит" вредные активные вещества - агреганты, коагулянты, сосудосуживающие - больше, чем это необходимо. Они оказывают неблагоприятное влияние на работу всей системы кровообращения, ведут к болезням, включая ИБС, Атеросклероз, артериальную гипертензию и другие.
Нарушение равновесия в производстве активных веществ, называют дисфункцией эндотелия (ДЭ).
ДЭ приводит к микро - и макро - ангиопатии. При сахарном диабете, микроангиопатия приводит к развитию ретино - и нефропатии, макроангиопатия - к развитию атеросклероза с поражением сосудов сердца, головного мозга, периферических артерий конечностей, чаще нижних. Для любой ангиопатии характерна триада "Вирхова" - изменение эндотелия, нарушения системы свертывания и противосвертывания крови, замедлением кровотока.
ДЭ - это дисбаланс между продукцией вазодилатирующих (сосудорасширяющих), антитромботических, ангиопротективных, факторов с одной стороны и вазоконстрикторных (сосудосуживающих), протромбических, пролиферативных - с другой.

ДЭ является, с одной стороны, одним из важных патогенетических механизмов

развития сосудистых болезней мозга, сердца и других органов (например, ИБС, ), с другой стороны - самостоятельным фактором риска этих проблем.

Чем она более выражена, тем больше страдают мозговые (и всех других органов и тканей) сосуды, особенно мелкие и мельчайшие. Нарушается микроциркуляция и получение клетками необходимого питания.

Косвенно, о степени выраженности ДЭ позволяют судить определенные биохимические показатели крови - уровень содержания факторов, повреждающих эндотелий. Их называют медиаторами повреждения эндотелия.

К ним относят гипергликемию, гипергомоцистеинемию, повышение триглицеридов сыворотки крови, микроальбуминурию, измененный уровень цитокинов крови, снижение концентрации NO крови.
Степень изменения этих показателей коррелирует со степенью дисфункции эндотелия, а, следовательно, и со степенью выраженности сосудистых нарушений и степенью риска различных осложнений (инфаркты, , ИБС и т.д.).

Своевременное выявление индикаторов повреждения эндотелия позволит вовремя принять меры по их снижению и более эффективно проводить первичную и вторичную профилактику различных болезней системы кровообращения и сосудистых болезней головного мозга.

Verification: 4b3029e9e97268e2

Октябрь 31, 2017 Нет комментариев

Эндотелий и его базальная мембрана выполняют роль гистогематического барьера, отделяя кровь от межклеточной среды окружающих тканей. При этом эндотелиальные клетки связаны друг с другом плотными и щелевидными соединительными комплексами. Наряду с барьерной функцией эндотелий обеспечивает обмен различных веществ между кровью и окружающими тканями. Процесс обмена на уровне капилляров осуществляется с помощью пиноцитоза, а также диффузии веществ через финестры и поры. Энд отелиоциты поставляют в субэндотелиальный слой компоненты базальной мембраны: коллаген, эластин, ламинин, протеазы, а также их ингибиторы: тромбоспондин, мукополисахариды, вигронектин, фибронектин, фактор Виллебранда и другие белки, имеющие большое значение для межклеточного взаимодействия и образования диффузного барьера, который предотвращает попадание крови во внесосудистое пространство. Этот же механизм позволяет эндотелию регулировать проникновение биологически активных молекул в лежащий ниже слой гладких мышц.

Таким образом, эндотелиальная выстилка может быть преодолена тремя жестко регулируемыми путями. Во-первых, некоторые молекулы могут достичь гладкомышечных клеток путем проникновения через контакты между эндотелиальными клетками. Во-вторых, молекулы могут быть перенесены через эндотелиальные клетки с помощью везикул (процесс пиноцитоза). Наконец, в пределах липидного бислоя могут перемещаться жирорастворимые молекулы.

Эндотелиальные клетки коронарных сосудов, кроме барьерной функции, наделены способностью контролировать сосудистый тонус (двигательную активность гладких мышц сосудистой стенки), адгезивные свойства внутренней поверхности сосудов, а также метаболические процессы в миокарде-Эти и другие функциональные возможности эндотелиоцитов детерминиров-ны их достаточно высокой способностью продуцировать различные биологически активные молекулы, в том числе цитокины, анти- и прокоагулянты, антимитогены и т. д., из просвета сосуда к субинтимальным слоям его стенки-

Эндотелий способен продуцировать и выделять целый ряд веществ, оказывающих как сосудосуживающее, так и сосудорасширяющее действие. При участии этих веществ происходит саморегуляция тонуса сосудов, существенно дополняющая функцию сосудистой нейрорегуляции.

Интактный сосудистый эндотелий синтезирует вазодилататоры и, кроме того, опосредует действие разнообразных биологически активных веществ крови - гистамина, серотонина, катехоламинов, ацетилхолина и др. на гладкие мышцы сосудистой стенки, вызывая преимущественно их расслабление.

Наиболее сильным вазодилататором, который вырабатывает сосудистый эндотелий, является оксид азота (N0). Кроме вазодилатации, к его основным эффектам относят торможение не только адгезии тромбоцитов и подавление эмиграции лейкоцитов благодаря ингибированию синтеза эндотелиальных адгезивных молекул, но и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, а также предотвращение окисления, т. е. мод ификации и, следовательно, накопления, атерогенных липопротеидов в субэндотелии (антиатерогенный эффект).

Оксид азота в эндотелиальных клетках образуется из аминокислоты L-аргинина под действием эндотелиальной NO-синтазы. Различные факторы, такие как ацетилхолинэстераза, брадикинин, тромбин, аде-ниннуклеотиды, тромбоксан А2, гистамин, эндотелии, а также повышение т.н. напряжения сдвига в результате,например, интенсификации кровотока, способны индуцировать синтез NO нормальным эндотелием. Производимый эндотелием NO диффундирует через внутреннюю эластическую мембрану к гладкомышечным клеткам и вызывает их расслабление. Основным механизмом этого действия NO является активация гуанилатциклазы на уровне клеточной мембраны, что увеличивает конверсию гуанозинтрифосфата (ГТФ) в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), который детерминирует релаксацию гладкомышечных клеток. Затем включается целый ряд механизмов, направленных на снижение цитозольного Са++: 1) фосфорилирование и активация Са++-АТФазы; 2) фосфорилирование специфических белков, ведущих к снижению Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме; 3) цГМФ-опосредованное подавление инозитолтрифосфата.

Другим, кроме NO, важным сосудорасширяющим фактором, который вырабатывается клетками эндотелия, является простациклин (prostaglandin I2, РШ2). Наряду с вазодилатирующим эффектом, PGI2 ингибирует адгезию тромбоцитов, уменьшает поступление холестерина в макрофаги и гладкомышечные клетки, а также препятствует высвобождению факторов роста, вызывающих утолщение сосудистой стенки. Как известно, PGI2 образуется из арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназы и РС12-синтазы, Продукцию PGI2 стимулируют различные факторы: тромбин, брадикинин, гистамин, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), адениннуклеотиды, лейкотриены, тромбоксан А2, тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и др PGI2 активирует аденилатциклазу, что приводит к увеличению внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

Кроме вазодилататоров, эндотелиальные клетки коронарных артерий продуцируют ряд вазоконстрикторов. Наиболее значимый из них-это эндотелии I.

Эндотелии I является одним из самых мощных вазоконстрикторов, способных вызывать длительное сокращение гладких мышц. Эндотелии I ферментативно производится в эндотелии из препропептида. Стимуляторами его высвобождения являются тромбин, адреналин и гипоксический фактор, т.е. энергодецифит. Эндотелии I связывается со специфическим мембранным рецептором, который активирует фосфолипазу С и приводит к освобождению внутриклеточных инозитолфосфатов и диацилглицерола.

Инозитолтрифосфат связывает рецептор на саркоплазматическом ретикулуме, что увеличивает высвобождение Са2+ в цитоплазму. Повышение уровня цитозольного Са2+ детерминирует усиление сокращения гладкой мышцы.

При повреждении эндотелия реакция артерий на биологически активные вещества, вхч. ацетилхолин, катехоламины, эндотелии I, ангиотензин II извращается, например, вместо дилатации артерии при действии ацетилхолина развивается вазоконстрикторный эффект.

Эндотелий - компонент системы гемостаза. Интактный эндотелиальный слой обладает антитромботическим/антикоагулянтным свойством. Отрицательный (одноименный) заряд на поверхности эндотелиоцитов и тромбоцитов вызывает их взаимное отталкивание, что противодействует адгезии тромбоцитов на сосудистой стенке. Кроме того, эндотелиальные клетки продуцируют целый ряд антитромботических и антикоагулянтных факторов PGI2, NO, гепаринподобные молекулы, тромбомодулин (активатор протеина С), тканевой активатор плазминогена (t-PA) и урокиназу.

Однако при эндотелиальной дисфункции, развивающейся в условиях поражения сосудов, эндотелий реализует свой протромботический/прокоагулянтный потенциал. Провоспалительные цитокины и другие медиаторы воспаления могут индуцировать в эндотелиоцитах продукцию веществ, способствующих развитию тромбоза / гиперкоагуляции. При повреждении сосудов увеличивается поверхностная экспрессия тканевого фактора, ингибитора активатора плазминогена, молекул адгезии лейкоцитов и фактора фон WUlebrand(a). PAI-1 (ингибитор тканевого активатора плазминогена) - это один из основных компонентов антисвертывающей системы крови, ингибирует фибринолиз, а также является маркером эндотелиальной дисфункции.

Дисфункция эндотелия может быть самостоятельной причиной нарушения кровообращения в органе, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз сосудов, что, в частности, наблюдают при некоторых формах ишемической болезни сердца. Кроме того, нарушения регионарного кровообращения (ишемия, выраженная артериальная гиперемия) также могут приводить к дисфункции эндотелия.

Интактный эндотелий постоянно продуцирует NO, простациклин и др. биологически активные вещества, которые способны ингибировать адгезию и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, на нем экспрессируется фермент АДФаза, разрушающая АДФ, выделяемый активированными тромбоцитами, и, таким образом, ограничивается их вовлечение в процесс тромбообразования. Эндотелий способен вырабатывать коагулянты и антикоагулянты, адсорбировать из плазмы крови многочисленные противосвертывающие вещества - гепарин, протеины С и S.

При повреждении эндотелия его поверхность из антитромботической превращается в протромботическую. В случае обнажения проадгезивной поверхности субэндотелиального матрикса его компоненты - адгезивные белки (фактор фон Виллебранда, коллаген, фибронектин, тромбоспондин, фибриноген и др.) немедленно включаются в процесс образования первичного (сосудисто-тромбоцитарного) тромба, а затем гемокоагуляции.

Продуцируемые эндотелиоцитами биологически активные вещества прежде всего цитокины могут по эндокринному типу действия оказывать существенное влияние на обменные процессы, в частности изменять толерантность тканей к жирным кислотам и углеводам. В свою очередь нарушения жирового, углеводного и других видов обмена неизбежно приводят к эндотелиальной дисфункции со всеми ее последствиями.

В клинической практике врачу, образно говоря, «ежедневно» приходится сталкиваться с тем или иным проявлением эндотелиальной дисфункции, будь то артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность и т.д. При этом следует иметь в виду, что, с одной стороны, эндотелиальная дисфункция способствует формированию и прогрессированию того или иного сердечно-сосудистого заболевания, а с другой, - само это заболевание зачастую усугубляет эндотелиальное повреждение.

Примером такого порочного круга («circulus vitiosus») может являться ситуация, которая создается в условиях развития артериальной гипертензии. Длительное воздействие повышенного АД на стенку сосудов в конечном счете может привести к эндотелиальной дисфункции, в результате чего возрастет тонус гладких мышц сосудов и будут запущены процессы сосудистого ремоделирования (см. ниже), одним из проявлений которого являются утолщение медии (мышечного слоя сосудистой стенки) и соответствующее уменьшение диаметра сосуда. Активное участие эндотелиоцитов в ремоделировании сосудов обусловлено их способностью синтезировать большое количество различных факторов роста.

Сужение просвета (результат сосудистого ремоделирования) будет сопровождаться существенным увеличением периферического сопротивления, которое является одним из ключевых факторов становления и прогрессирования коронарной недостаточности. Это означает формирование («замыкание») порочного круга.

Эндотелий и пролиферативные процессы. Эндотелиальные клетки способны продуцировать как стимуляторы, так и ингибиторы роста гладких мышц сосудистой стенки. При интактном эндотелии пролиферативный процесс в гладких мышцах относительно спокойный.

Экспериментальное удаление эндотелиального слоя (деэндотелизация) приводит к пролиферации гладких мышц, которую можно ингибировать путем восстановления эндотелиальной выстилки. Как упоминалось ранее, эндотелий служит эффективным барьером для предотвращения воздействия на гладкомышечные клетки различных факторов роста, циркулирующих в крови. Кроме того, эндотелиальные клетки продуцируют вещества, которые оказывают тормозящее влияние на пролиферативные процессы в сосудистой стенке.

К ним относят NO, различные гликозоаминогликаны, в том числе гепарин и гепаринсульфат, а также трансформирующий фактор роста (3 (TGF-(3). TGF-J3, являясь самым сильным индуктором экспрессии гена интерстициального коллагена, при определенных условиях способен ингибировать сосудистую пролиферацию по механизму обратной связи.

Эндотелиальные клетки также продуцируют ряд факторов роста, которые способны стимулировать пролиферацию клеток сосудистой стенки: тромбо-цитарный фактор роста (PDGF; Platelet Derived Growth Factor), названный так потому, что впервые был выделен из тромбоцитов - чрезвычайно мощный митоген, который стимулирует синтез ДНК и деление клеток; эндотелиальный фактор роста (EDGF; Endothelial-Cell-Derived Growth Factors), способен, в частности, стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток при атеросклеротических поражениях сосудов; фактор роста фибробластов (FGF; Endothelial-Cell-Derived Growth Factors); эндотелии; инсулинподобный фактор роста (IGF; Insulin-Like Growth Factor); ангиотензин II (в опытах in vitro установлено, что AT II активирует фактор транскрипции ростовых цитокинов, усиливая тем самым пролиферацию и дифференцировку гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов).

Кроме факторов роста, к числу молекулярных индукторов гипертрофий стенки сосудов относят: белки-посредники или G-белки, которые контролируют сопряжение рецепторов клеточной поверхности с эффекгорными молекулами факторов роста; белки-рецепторы, обеспечивающие специфичность восприятия и оказывающие влияние на образование вторичных мессенджеров цАМФ и цГМФ; белки, регулирующие трансдукцию генов, детерминирующих гипертрофию гладкомышечных клеток.

Эндотелий и эмиграция лейкоцитов. Эндотелиальные клетки продуцируют разнообразные факторы, которые являются важными для пополнения лейкоцитов в зонах внутрисосудистого повреждения. Эндотелиальные клетки производят хемотаксические молекулы, белок хемотаксиса моноцитов МСР-1 (monocyte chemotactic protein), который привлекает моноциты.

Эндотелиальные клетки также продуцируют молекулы адгезии, которые взаимодействуют с рецепторами на поверхности лейкоцитов: 1 - молекулы межклеточной адгезии ICAM-1 и ICAM-2 (intercellular adhesion molecules), которые связываются с рецептором на В-лимфоцитах, и 2 - сосудисто-клеточные молекулы адгезии-1 - VCAM-1 (vascular cellular adhesion molecule-1), взаимосвязанные с рецепторами на поверхности Т-лимфоцитов и моноцитов.

Эндотелий - фактор липидного обмена. Холестерин и триглицериды транспортируются через артериальную систему в составе липопротеинов, т. е. эндотелий является неотъемлемой частью липидного обмена. Эндотелиоциты могут с помощью фермента липопротеидлипазы преобразовывать триглицериды в свободные жирные кислоты. Освобожденные жирные кислоты затем проникают в субэндотелиальное пространство, обеспечивая источником энергии гладкомышечные и другие клетки. В эндотелиальных клетках присутствуют рецепторы для атерогенных липопротеидов низкой плотности, что предопределяет их участие в развитии атеросклероза.

1 Губарева Е.А. 1 Туровая А.Ю. 1 Богданова Ю.А. 1 Апсалямова С.О. 1 Мерзлякова С.Н. 1

1 ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации», Краснодар

В обзоре рассмотрена проблема физиологических функций эндотелия сосудов. История изучения функций сосудистого эндотелия начата с 1980 года, когда был открыт оксид азота Р. Фуршготом и И. Завадски. В 1998 году была сформирована теоретическая основа для нового направления фундаментальных и клинических исследований – разработки участия эндотелия в патогенезе артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний, а также способов эффективной коррекции его дисфункции. В статье рассмотрены основные работы по физиологической роли эндотелинов, оксида азота, ангиотензина II и других биологически активных эндотелиальных веществ. Очерчен круг проблем, связанных с изучением поврежденного эндотелия, как потенциального маркера развития многочисленных заболеваний.

биологически активные вещества

дилятаторы

констрикторы

оксид азота

эндотелий

1. Гомазков О.А. Эндотелий – эндокринное дерево // Nature. – 2000. – № 5.

2. Меньщикова Е.В., Зенков Н.К. Окислительный стресс при воспалении // Успехи соврем. биол. – 1997. – Т. 117. – С. 155–171.

3. Одыванова Л.Р., Сосунов А.А., Гатчев Я. Окись азота (NO) в нервной системе // Успехи соврем. биол. – 1997. – №3. – С. 374‒389.

4. Реутов В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих // Успехи соврем. биол. – 1995. – № 35. – С. 189–228.

5. Cooke J.P. Asymmetrical dimethylarginine: the Uber marker? // Circulation. – 2004. – № 109. – Р. 1813.

6. Davignon J., Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis// Circulation. – 2004. – № 109. – Р. 27.

7. De Caterina R. Endothelial dysfunctions: common denominators in vascular disease // Current Opinion in Lipidology. – 2000. Vol. 11, № 1. – Р. 9–23.

8. Kawashima S. The two faces of endothelial nitric oxide synthase in the pathophysiology of atherosclerosis // Endothelium. – 2004. Vol. 11, № 2. – Р. 99–107.

9. Libby P. Inflammation in atherosclerosis// Nature. – 2002. – Vol. 420, № 6917. – Р. 868–874.

10. Tan K.C.B., Chow W.S., Ai V.H.G. Effects of angiotensin II receptor antagonist on endothelial vasomotor function and urinary albumin excretion in type 2 diabetic patients with microalbuminuria// Diabetes Metabolism Research and Reviews. – 2002. – Vol. 18, № 1. – Р. 71–76.

Эндотелий - активный эндокринный орган, самый большой в организме, диффузно рассеянный вместе с сосудами по всем тканям. Эндотелий, по классическому определению гистологов, - однослойный пласт специализированных клеток, выстилающих изнутри все сердечно-сосудистое дерево, весом около 1,8 кг. Один триллион клеток со сложнейшими биохимическими функциями, включающий системы синтеза белков и низкомолекулярных веществ, рецепторы, ионные каналы .

Эндотелиоциты синтезируют субстанции, важные для контроля свертывания крови, регуляции сосудистого тонуса, артериального давления, фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца, метаболического обеспечения мозга. Эндотелий способен реагировать на механическое воздействие протекающей крови, величину давления крови в просвете сосуда и степень напряжения мышечного слоя сосуда. Клетки эндотелия чувствительны к химическим воздействиям, которые могут приводить к повышенной агрегации и адгезии циркулирующих клеток крови, развитию тромбоза, оседанию липидных конгломератов (табл. 1).

Все эндотелиальные факторы делятся на вызывающие сокращение и расслабление мышечного слоя сосудистой стенки (констрикторы и дилятаторы). Основные констрикторы представлены ниже.

Большой эндотелин - неактивный предшественник эндотелина, содержащий 38 аминокислотных остатков, обладает менее выраженной вазоконстрикторной (по сравнению с эндотелином) активностью in vitro. Конечный процессинг большого эндотелина осуществляется при участии эндотелинпревращающего фермента.

Эндотелин (ЭТ). Японский исследователь М. Янагасава и соавт. (1988) описали новый эндотелиальный пептид, активно сокращающий гладкомышечные клетки сосудов. Открытый пептид, названный ЭТ, сразу стал предметом интенсивного изучения. ЭТ- сегодня один из самых популярных в списке биоактивных регуляторов. Это - вещество с наиболее мощной сосудосуживающей активностью образуется в эндотелии. В организме присутствуют несколько форм пептида, различающихся небольшими нюансами химического строения, но весьма не схожих по локализации в организме и физиологической активности. Синтез ЭТ стимулируют тромбин, адреналин, ангиотензин (АТ), интерлейкины, клеточные ростовые факторы и др. В большинстве случаев ЭТ секретируется из эндотелия «внутрь», к мышечным клеткам, где расположены чувствительные к нему ЕТА-рецепторы. Меньшая часть синтезируемого пептида, взаимодействуя с рецепторами ЕТВ-типа, стимулирует синтез NO. Таким образом, один и тот же фактор регулирует две противоположные сосудистые реакции (констрикцию и дилятацию), реализуемые различными химическими механизмами.

Таблица 1

Факторы, синтезируемые в эндотелии и регулирующие его функцию

Факторы, вызывающие сокращение и расслабление мышечного слоя сосудистой стенки
Констрикторы	Дилятаторы
Большой эндотелин (бЭТ)	Оксид азота (NO)
Ангиотензин II (АТ II)	Большой эндотелин (бЭТ)
Тромбоксан А2 (ТхА2)	Простациклин (PGI2)
Простагландин Н2 (PGН2)	Эндотелиновый фактор деполяризации (EDHF)
	Ангиотензин I (АТ I)
	Адреномедулин
Факторы прогоагуляционные и антикоагуляционные
Протромбогенные	Антитромбогенные
Тромбоцитарный фактор роста (ТФРβ)	Оксид азота (NO)
Ингибитор тканевого активатора плазминогена (ИТАП)	Тканевой активатор плазминогена (ТАП)
Фактор Виллебранда (VIII фактор свертывания)	Простациклин (PGI2)
Ангиотензин IV (АТ IV)	Тромбомодулин
Эндотелин I (ЭТ I)
Фибронектин
Тромбоспондин
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ)
Факторы, влияющие на рост сосудов и гладкомышечных клеток
Стимуляторы	Ингибиторы
Эндотелин I (ЭТ I)	Оксид азота (NO)
Ангиотензин II (АТ II)	Простациклин (PGI2)
Супероксидные радикалы	Натриуретический пептид С
Эндотелиальный фактор роста (ECGF)	Гепариноподобные ингибиторы роста
Факторы провоспалительные и противовоспалительные
Провоспалительные	Противовоспалительные
Фактор некроза опухоли α (ФНО-α)	Оксид азота (NO)
Супероксидные радикалы
С-реактивный белок (С-РБ)

Для ЭТ выявлены подтипы рецепторов, не схожие по клеточной локализации и запускающие «сигнальные» биохимические реакции. Четко прослеживается биологическая закономерность, когда одно и то же вещество, в частности, ЭТ регулирует различные физиологические процессы (табл. 2).

ЭТ - это группа полипептидов, состоящая из трех изомеров (ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3), отличающихся некоторыми вариациями и последовательностью расположения аминокислот. Имеется большое сходство между структурой ЭТ и некоторыми нейротоксическими пептидами (яды скорпиона, роющей змеи).

Основной механизм действия всех ЭТ заключается в увеличении содержания в цитоплазме гладкомышечных клеток сосудов ионов кальция, что вызывает:

стимуляцию всех фаз гемостаза, начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием красного тромба;
сокращение и рост гладких мышц сосудов, приводящие к вазоконстрикции и утолщению стенки сосудов и уменьшению их диаметра.

Таблица 2

Подтипы рецепторов ЭТ: локализация, физиологические эффекты
и участие вторичных посредников

Эффекты ЭТ неоднозначны и определяются рядом причин. Наиболее активен изомер - ЭТ-1. Он образуется не только в эндотелии, но и в гладких мышцах сосудов, нейронах, глие, мезенгиальных клетках почек, печени и других органах. Полупериод жизни - 10-20 мин, в плазме крови - 4-7 мин. ЭТ-1 причастен к ряду патологических процессов: инфаркту миокарда, нарушению ритма сердца, легочной и системной гипертезии, атеросклерозу и др. .

Поврежденный эндотелий синтезирует большое количество ЭТ, вызывающего вазоконстрикцию . Большие дозы ЭТ приводят к значительным изменениям системной гемодинамики: снижению частоты сердечных сокращений и ударного объема сердца, увеличению на 50 % сосудистого сопротивления в большом круге кровообращения и на 130 % в малом .

Ангиотензин II (AT II) - физиологически активный пептид прогипертензивного действия. Это гормон, образующийся в крови человека при активации ренин-ангиотензиновой системы, участвует в регуляции артериального давления и водно-солевого обмена. Этот гормон вызывает сужение выносящих артериол почечных клубочков . Он увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах натрия и воды. АТ II суживает артерии и вены, а также стимулирует выработку таких гормонов, как вазопрессин и альдостерон, что приводит к повышению давления. Сосудосуживающая активность АТ II определяется его взаимодействием с AT I рецептором .

Тромбоксан А2 (ТхА 2) - способствует быстрой агрегации тромбоцитов, увеличивая доступность их рецепторов для фибриногена, чем активирует коагуляцию, вызывает вазоспазм и бронхоспазм. Кроме того, TхA2 является медиатором в опухолеобразовании, тромбозах и астме. ТхА2 вырабатывается также гладкими мышцами сосудов, тромбоцитами. Одним из факторов, стимулирующих выделение ТхА2, является кальций, который в большом количестве выделяется из тромбоцитов в начале их агрегации. ТхА2 сам увеличивает содержание кальция в цитоплазме тромбоцитов. Кроме того, кальций активирует сократительные белки тромбоцитов, что усиливает их агрегацию и дегрануляцию. Он активирует фосфолипазу А2, превращающую арахидоновую кислоту в простагландины G2, Н2 - вазоконстрикторы .

Простагландин H2 (PGH2) - обладает ярко выраженной биологической активностью. Он стимулирует агрегацию тромбоцитов и вызывает сокращение гладких мышц с формированием вазоспазма.

Группа веществ под названием дилятаторы, представлена следующими биологически активными веществами.

Оксид азота (NO) - это низкомолекулярная и не несущая заряда молекула, способная быстро диффундировать и свободно проникать через плотные клеточные слои и межклеточное пространство. По строению NO содержит неспаренный электрон, имеет высокую химическую активность и легко реагирует со многими клеточными структурами и химическими компонентами, что обусловливает исключительное многообразие ее биологических эффектов. NO способен вызывать различные и даже противоположные эффекты в клетках-мишенях, что зависит от наличия дополнительных факторов: окислительно-восстановительного и пролиферативного статуса и ряда прочих условий. NO влияет на эффекторные системы, контролирующие пролиферацию, апоптоз и дифференцировку клеток, а также на их устойчивость к стрессовым воздействиям. NO выполняет функции посредника в передаче паракринного сигнала. Действие NO вызывает быстрый и относительно кратковременный ответ в клетках-мишенях, обусловленный снижением уровня кальция, а также долговременные эффекты, обусловленные индукцией определенных генов. В клетках-мишенях NO и ее активные производные, такие как пероксинитрит, действуют на белки, содержащие гем, железосерные центры и активные тиолы, также ингибируют железосерные ферменты. Кроме того, NO рассматривают как один из мессенджеров внутри и межклеточной сигнализации в центральной и периферической нервной системе и рассматривают как регулятор пролиферации лимфоцитов. Эндогенный NO - важный компонент системы регуляции кальциевого гомеостаза в клетках и соответственно активности Са 2+ -зависимых протеинкиназ. Образование NO в организме происходит при ферментативном окислении L-аргинина. Синтез NO осуществляется семейством цитохром ‒ P-450-подобных гемопротеинов - NO-синтаз.

По определению ряда исследователей - NO - «двуликий Янус»:

NO как усиливает процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в мембранах клеток и липопротеинах сыворотки, так и ингибирует их;
NO вызывает вазодилятацию, но может вызывать и вазоконстрикцию ;
NO индуцирует апоптоз, но оказывает защитный эффект в отношении апоптоза, индуцированного другими агентами;
NO способен модулировать развитие воспалительной реакции и ингибировать окислительное фосфорилирование в митохондриях и синтез АТФ .

Простациклин (PGI2) - образуется преимущественно в эндотелии. Синтез простациклина происходит постоянно. Он подавляет агрегацию тромбоцитов, кроме того, оказывает вазодилятирующее действие за счет стимуляции специфических рецепторов гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к повышению активности в них аденилатциклазы и к увеличению образования в них цАМФ.

Эндотелий зависимый гиперполяризующий фактор (EDHF) - по своей структуре он не идентифицирован, как NO или простациклин. EDHF вызывает гиперполяризацию гладкомышечного слоя артериальной стенки и соответственно его релаксацию. G. Edwards и соавт. (1998) было установлено, что EDHF не что иное как К+, который выделяется эндотелиоцитами в миоэндотелиальное пространство стенки артерии при действии на последнюю адекватного раздражителя. EDHF способен играть важную роль в регуляции артериального давления.

Адреномедулин содержится в сосудистой стенке, обоих предсердиях и желудочках сердца, спинномозговой жидкости. Имеются указания на то, что адреномедулин может синтезироваться легкими и почками. Адреномедулин стимулирует продукцию эндотелием NO, что способствует вазодилятации, расширяет сосуды почек и увеличивает скорость клубочковой фильтрации и диурез, повышает натрийурез, снижает пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует развитию гипертрофии и ремоделирования миокарда и сосудов, ингибирует синтез альдостерона и ЭТ.

Следующая функция сосудистого эндотелия - участие в реакциях гемостаза за счет выделения протромбогенных и антитромбогенных факторов.

Группа протромбогенных факторов представлена следующими агентами.

Тромбоцитарный фактор роста (PDGF) является наиболее хорошо изученным представителем группы белковых факторов роста. PDGF может изменять пролиферативный статус клетки, влияя на интенсивность белкового синтеза, но, не затрагивая при этом усиления транскрипции генов раннего ответа, как c-myc и c-fos. Сами тромбоциты не синтезируют белок. Синтез и процессинг PDGF осуществляется в мегакариоцитах - клетках костного мозга, предшественниках тромбоцитов - и запасается в α-гранулах тромбоцитов. Пока PDGF находится внутри тромбоцитов, он недоступен для других клеток, однако при взаимодействии с тромбином происходит активация тромбоцитов с последующим высвобождением содержимого в сыворотку. Тромбоциты являются главным источником PDGF в организме, но вместе с тем показано, что некоторые другие клетки также могут синтезировать и секретировать этот фактор: это в основном клетки мезенхимального происхождения.

Ингибитор тканевого активатора плазминогена-1 (ИТАП-1) - продуцируется эндотелиоцитами, клетками гладких мышц, мегакариоцитами и мезотелиальными клетками; депонируется в тромбоцитах в неактивной форме и является серпином. Уровень ИТАП-1 в крови регулируется очень точно и возрастает при многих патологических состояниях. Его продукция стимулируется тромбином, трансформирующим фактором роста β, тромбоцитарным фактором роста, ИЛ-1, ФНО-α, инсулиноподобным фактором роста, глюкокортикоидами. Основная функция ИТАП-1 - ограничить фибринолитическую активность местом расположения гемостатической пробки за счет ингибирования ТАП. Это выполняется легко за счет большего содержания его в сосудистой стенке по сравнению с тканевым активатором плазминогена. Таким образом, на месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество ИТАП-1, предотвращая преждевременный лизис фибрина.

Ингибитор тканевого активатора плазминогена 2 (ИТАП-2) - основной ингибитор урокиназы.

Фактор фон Виллебранда (VIII - vWF) - синтезируется в эндотелии и мегакариоцитах; стимулирует начало тромбообразования: способствует прикреплению рецепторов тромбоцитов к коллагену и фибронектину сосудов, усиливает адгезию и агрегацию тромбоцитов. Синтез и выделение этого фактора возрастает под влиянием вазопрессина, при повреждении эндотелия. Поскольку все стрессорные состояния увеличивают выделение вазопрессина, то при стрессах, экстремальных состояниях тромбогенность сосудов возрастает.

АТ II быстро метаболизируется (период полураспада - 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием АТ III и далее под влиянием аминопептидазы N - ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. АТ IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза, опосредует угнетение клубочковой фильтрации.

Важная роль отводится фибронектину - гликопротеиду, состоящему из двух цепей, соединенных дисульфидными связями. Вырабатывается он всеми клетками сосудистой стенки, тромбоцитами. Фибронектин является рецептором для фибринстабилизирующего фактора. Способствует адгезии тромбоцитов, участвуя в образовании белого тромба; связывает гепарин. Присоединяясь к фибрину, фибронектин уплотняет тромб. Под действием фибронектина клетки гладких мышц, эпителиоцитов, фибробластов повышают свою чувствительность к факторам роста, что может вызвать утолщение мышечной стенки сосудов и повышение общего периферического сопротивления сосудов.

Тромбоспондин - гликопротеид, который не только вырабатывается эндотелием сосудов, но находится и в тромбоцитах. Он образует комплексы с коллагеном, гепарином, являясь сильным агрегирующим фактором, опосредующим адгезию тромбоцитов к субэндотелию.

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) - образуется в различных клетках (лейкоциты, эндотелиальные клетки, тучные клетки, нейтрофилы, моноциты, макрофаги, эозинофилы и тромбоциты), относится к веществам с сильным биологическим действием.

ФАТ задействован в патогенезе аллергических реакций немедленного типа. Он стимулирует агрегацию тромбоцитов с последующей активацией фактора XII (фактора Хагемана). Активированный фактор XII, в свою очередь, активирует образование кининов, наибольшее значение из которых имеет брадикинин.

Группа антитромбогенных факторов представлена нижеперечисленными биологически активными веществами.

Тканевой активатор плазминогена (tPA, фактор III, тромбопластин, ТАП) - сериновая протеаза катализирует превращение неактивного профермента плазминогена в активный фермент плазмин и является важным компонентом системы фибринолиза. ТАП является одним из ферментов, наиболее часто вовлекаемых в процессы деструкции базальной мембраны, внеклеточного матрикса и инвазии клеток. Он продуцируется эндотелием и локализован в стенке сосудов. ТАП представляет собой фосфолипопротеин, эндотелиальный активатор, высвобождаемый в кровоток под действием разных стимулов.

Основные функции сводятся к инициации активации внешнего механизма свертывания крови. Он обладает высоким сродством к циркулирующему в крови ф.VII. В присутствии ионов Са2+ ТАП образует комплекс с ф.VII, вызывая его конформационные изменения и превращая последний в сериновую протеиназу ф.VIIа. Возникающий комплекс (ф.VIIа-Т.ф.) превращает ф.Х в сериновую протеиназу ф.Ха. Комплекс ТАП-фактор VII способен активировать как фактор X, так и фактор IX, что, в конечном итоге, способствует образованию тромбина.

Тромбомодулин - протеогликан, содержащийся в сосудах и являющийся рецептором для тромбина. Эквимолярный комплекс тромбин-тромбомодулин не вызывает превращения фибриногена в фибрин, ускоряет инактивацию тромбина антитромбином III и активирует протеин C, один из физиологических антикоагулянтов крови (ингибиторов свертывания крови). В комплексе с тромбином тромбомодулин функционирует в качестве кофактора. Связанный с тромбомодулином тромбин в результате изменения конформации активного центра приобретает повышенную чувствительность в отношении инактивации его антитромбином III и полностью теряет способность взаимодействовать с фибриногеном и активировать тромбоциты.

Жидкое состояние крови поддерживается благодаря ее движению, адсорбции факторов свертывания эндотелием и, наконец, благодаря естественным антикоагулянтам. Важнейшие из них - это антитромбин III, протеин С, протеин S и ингибитор внешнего механизма свертывания.

Антитромбин III (АТ III) - нейтрализует активность тромбина и других активированных факторов свертывания крови (фактора XIIa, фактора XIa, фактора Xa и фактора IXa). В отсутствие гепарина комплексирование АТ III с тромбином протекает медленно. При связывании остатков лизина АТ III с гепарином в ее молекуле происходят конформационные сдвиги, способствующие быстрому взаимодействию реактивного места АТ III с активным центром тромбина. Это свойство гепарина лежит в основе его антикоагулянтного действия. АТ III образует комплексы с активированными факторами свертывания крови, блокируя их действие. Эта реакция в сосудистой стенке и на эндотелиальных клетках ускоряется гепариноподобными молекулами.

Протеин С - синтезируемый в печени витамин-К-зависимый белок, который связывается с тромбомодулином и превращается тромбином в активную протеазу. Взаимодействуя с протеином S, активированный протеин С разрушает фактор Va и фактор VIIIa, прекращая образование фибрина. Активированный протеин С может также стимулировать фибринолиз. Уровень протеина С не столь жестко связан с наклонностью к тромбозам, как уровень АТ III. Кроме того, протеин С стимулирует выделение тканевого активатора плазминогена эндотелиальными клетками. Кофактором протеина С служит протеин S.

Протеин S - фактор протромбинового комплекса, кофактор протеина С. Снижение уровня АТ III, протеина С и протеина S или их структурные аномалии ведут к повышению свертываемости крови. Протеин S - витамин К - зависимый одноцепочечный плазменный протеин, является кофактором активированного протеина С, вместе с которым регулирует скорость свертывания крови. Протеин S синтезируется в гепатоцитах, эндотелиальных клетках мегакариоцитах, клетках Лейдинга, а также в клетках мозга. Протеин S функционирует как неэнзиматический кофактор активированного белка C, сериновая протеаза, участвующая в протеолитической деградации факторов Va и VIIIa.

Все факторы, влияющие на рост сосудов и гладкомышечных клеток, делятся на стимуляторы и ингибиторы. Основные стимуляторы представлены ниже.

Ключевой активной формой кислорода является супероксид анион-радикал (Ō2), образующийся при присоединении одного электрона к молекуле кислорода в основном состоянии. Ō2 представляет опасность тем, что способен повреждать белки, содержащие железо-серные кластеры, такие как аконитаза, сукцинатдегидрогеназа и НАДН-убихинон оксидоредуктаза. При кислых значениях рН Ō2 может протонироваться с образованием более реакционноспособного пероксидного радикала. Присоединение двух электронов к молекуле кислорода или одного электрона к Ō2 приводит к образованию Н2О2, которая является окислителем умеренной силы.

Опасность любых реакционно-активных соединений в значительной степени зависит от их стабильности. Экзогенно возникшие Ō2 могут проникать в клетку и (наряду с эндогенными) участвовать в реакциях, приводящих к различным повреждениям: перекисном окислении ненасыщенных жирных кислот, окислении SH-групп белков, повреждении ДНК и др.

Фактор роста эндотелиальных клеток (beta-Endothelial Cell Growth Factor) - обладает свойствами ростового фактора эндотелиальных клеток. 50 % аминокислотной последовательности молекулы ECGF соответствует структуре фактора роста фибробластов (FGF). Оба эти пептида также обнаруживают сходную аффинность к гепарину и ангиогенную активность in vivo. Основной фактор роста фибробластов (bFGF) считается одним из важных индукторов опухолевого ангиогенеза.

Главные ингибиторы роста сосудов и гладкомышечных клеток представлены следующими веществами.

Эндотелиальный натрийуретический пептид С - вырабатывается, главным образом, в эндотелии, но обнаруживается также в миокарде предсердий, желудочков и в почках. Вазоактивным действием обладает CNP, выделяющийся из эндотелиальных клеток и паракринно воздействующий на рецепторы гладкомышечных клеток, вызывая и вазодилятацию. Синтез CNP усиливается в условиях дефицита NO, что имеет компенсаторное значение при развитии артериальной гипертензии и атеросклерозе.

Макроглобулин α2 - это гликопротеин, который относится к α2-глобулинам и представляет собой одну полипептидную цепь с молекулярной массой 725000 кДа. Нейтрализует плазмин, оставшийся неинактивированным после взаимодействия с α2-антиплазмином. Угнетает активность тромбина.

Кофактор II гепарина - гликопротеин, одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 65000 кДа. Его концентрация в крови равна 90 мкг/мл. Инактивирует тромбин, образуя с ним комплекс. Реакция значительно ускоряется в присутствии дерматансульфата.

Сосудистый эндотелий также вырабатывает факторы, влияющие на развитие и течение воспаления.

Они делятся на провоспалительные и противовоспалительные. Ниже представлены провоспалительные факторы.

Фактор некроза опухоли-α (ФНО-α, кахектин) - это пироген, во многом дублирует действие ИЛ-1, но кроме того, играет важную роль в патогенезе септического шока, вызванного грамотрицательными бактериями. Под влиянием ФНО-α резко увеличивается образование макрофагами и нейтрофилами Н2О2 и других свободных радикалов. При хроническом воспалении ФНО-α активирует катаболические процессы и тем самым способствует развитию кахексии.

Цитотоксическое действие ФНО-α на опухолевую клетку связано с деградацией ДНК и нарушением функционирования митохондрий.

Индикатором эндотелиальной дисфункции может служить С-реактивный белок (С-РБ). Накоплено достаточно сведений о взаимосвязи С-РБ с развитием поражений сосудистой стенки и его непосредственном участии в этом процессе. Ввиду этого уровень С-РБ рассматривается сегодня в качестве надежного предиктора осложнений сосудистых заболеваний мозга (инсульт), сердца (инфаркт), периферических сосудистых нарушений. С-РБ опосредует инициальные стадии повреждения сосудистой стенки: активацию эндотелиальных молекул адгезии (ICAM-l, VCAM-l), секрецию хемотаксических и провоспалительных факторов (МСР-1 - хемотаксический для макрофагов белок, ИЛ-6), способствуя привлечению и адгезии иммунных клеток к эндотелию. Об участии С-РБ в повреждении сосудистой стенки свидетельствуют, кроме того, и данные о депозитах С-РБ, обнаруженных в стенках пораженных сосудов при инфаркте миокарда, атеросклерозе, васкулитах.

Основной противовоспалительный фактор - оксид азота (его функции представлены выше).

Таким образом, сосудистый эндотелий, находясь на границе между кровью и другими тканями организма, полностью выполняет свои основные функции за счет биологически активных веществ: регуляция параметров гемодинамики, тромборезистентность и участие в процессах гемостаза, участие в воспалении и ангиогенезе.

При нарушении функции или структуры эндотелия резко меняется спектр выделяемых им биологически активных веществ. Эндотелий начинает секретировать агреганты, коагулянты, вазоконстрикторы, причем часть из них (ренин-ангиотензиновая система) оказывает влияние на всю сердечно-сосудистую систему. При неблагоприятных условиях (гипоксия, нарушения обмена веществ, атеросклероз и т. п.) эндотелий становится инициатором (или модулятором) многих патологических процессов в организме .

Рецензенты :

Бердичевская Е.М., д.м.н., профессор, зав. кафедрой физиологии ФГОУ ВПО «Кубанский государственный университет физической культуры, спорта и туризма» г. Краснодар;

Быков И.М., д.м.н., профессор, зав. кафедрой фундаментальной и клинической биохимии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздравсоцразвития России, г. Краснодар.

Работа поступила в редакцию 03.10.2011.

Библиографическая ссылка

Каде А.Х., Занин С.А., Губарева Е.А., Туровая А.Ю., Богданова Ю.А., Апсалямова С.О., Мерзлякова С.Н. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 11-3. – С. 611-617;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=29285 (дата обращения: 13.12.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»