Этиология рака. Этиология и патогенез опухолей. Злокачественные опухоли некоторых органов

Вопросы этиологии рака находятся в неразрывной связи с патогенезом, так как исследователи, изучающие этиологию опу­холей, стремятся выяснить не только причины раковой болезни, но и объяснить механизм действия тех или других опухолерод­ных факторов.

Одним из важнейших достижений ученых является установление того, что рак никогда не развивается в здоровом до этого организме. С другой стороны установлено, что возникнове­нию опухоли предшествуют хронические, длительно существу­ющие предопухолевые заболевания. Представление о двухфазности развития опухолевого процесса привело к важным практи­ческим выводам.

Рак можно предупредить, своевременно выявив и излечив пред­опухолевые заболевания, устранив причины, способствующие их возникновению.

Сторонники различных теорий происхождения рака пришли к единодушному мнению, что под влиянием самых различных физических, химических, биологических факторов могут возникать предопухолевые заболевания, служащие почвой для возникно­вения рака. Общее для всех этих факторов - длительное, периодически повторяющееся воздействие, способствующее нару­шению трофики тканей, возникновению деструктивно-пролифера­тивных процессов, лежащих в основе предракового состояния. И если в настоящее время существуют различные теории проис­хождения рака, то их различие заключается, в основном, в объяс­нении причин, которые способствуют переходу предопухолевого состояния в рак.

Наиболее популярной и научно обоснованной является поли- этиологическая теория происхождения рака, утверждающая, что злокачественное превращение клеток происходит под влиянием тех же многочисленных факторов, которые способствуют возник­новению предрака.

Сторонники химической теории считают, что злокачественное превращение нормальной клетки происходит только под влиянием веществ определенной химической структуры, попадающих в ор­ганизм извне или же образующихся в нем самом.

Согласно представлениям сторонников вирусной этиологии рака, возникающие под влиянием различных повреждающих фак­торов деструктивные изменения сопровождаются пролиферацией ткани, а размножающиеся клетки служат хорошей почвой для раз­множения вирусов, вызывающих в клетках образование белка, биологически отличающегося от нормального и превращающего нормальную клетку в раковую. Различные канцерогенные аген­ты активируют вирус, находящийся в нормальных клетках.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

Видео:

Полезно:

Статьи по теме:

  1. Согласно вирусной теории рака, опухолеродный вирус, в отличие от инфекционных, необходим только на самых ранних...
  2. В этиологии панкреатита выделяют три группы связанных повреждающих факторов: механические; нейрогуморальные; токсические....
  3. Классификация рака пищевода по стадиям...

В каждом конкретном случае возникновения онкологического забо­левания, как правило, невозможно установить, что явилось его непосред­ственной этиологической причиной. Тем не менее очевидно, что в его основе всегда лежит повреждение ДНК, вызванное тем или иным факто­ром окружающей или внутренней среды организма («рак - болезнь ге­нов»).

Канцерогены повреждают ДНК случайно (т.е. неспецифичны в от­ношении ее нуклеотидных последовательностей), но при возрастании дозы канцерогенного воздействия повышается вероятность повреждения в одной из десятков триллионов клеток организма тех генов, которые «ор­кеструют» клеточное размножение (протоонкогены и гены-супрессоры, гены репарации ДНК и программируемой клеточной гибели).

Вирусный канцерогенез. Известно много вирусов, вызывающих опухоли у животных, - ДНК-содержащие (например, вирус обезьяны SV40) и РНК-содержащие, или ретровирусы (например, вирус саркомы Рауса). Получены свидетельства вирусной этиологии и ряда опухолей че­ловека: лимфомы Беркитта, рака носоглотки (ДНК-содержащий вирус Эпштейна-Барр), рака шейки матки (вирус папилломы), а также Т-кле- точного лейкоза взрослых (ретровирус HTLV-1) и некоторых других. В це­лом вирусы «ответственны», по-видимому, за относительно небольшую группу онкологических заболеваний человека.

Химический канцерогенез. Известно примерно 20 химических канцерогенов (производственных, лекарственных и природных), способ­ных вызывать опухоли у человека. Установлено широкое распростране­ние в окружающей среде бенз(а)пирена (БП), - основного представите­ля многочисленной группы полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), - образующегося как в результате деятельности человека, так и природных явлений (в частности, вулканической активно­сти). К ПАУ относятся метилхолантрен, диметилбенз(а)антрацен и др. Как отмечалось выше, наиболее опасно в канцерогенном отношении табако­курение (в 100 сигаретах содержится 1,1-1,6 мкг БП). Кроме того, в та­бачном дыме (состоящем из газовой фазы и твердых частиц) находятся дибенз(а)антрацен и никель, канцерогенный для человека. Смертность от рака легкого прямо пропорциональна числу выкуриваемых в день си­гарет: у людей, выкуривающих 16-25 сигарет в день, риск заболеть ра­ком легкого в 30 раз выше, чем у некурящих.

Канцерогенные нитрозосоединения (нитрозометил- и нитрозоэтил- мочевины, нитрозодиметиламины) вызывают опухоли у всех исследован­ных видов животных. Особое внимание, уделяемое этому классу соеди­нений, обусловлено возможностью их эндогенного синтеза в организме из содержащихся в пище нитритов (нитратов) и вторичных аминов. Вто­ричные амины могут также образовываться в толстой кишке при участии бактериальной флоры.

Химические канцерогены подразделяют на прокаНцерогены (состав­ляют абсолютное большинство) и прямые канцерогены. Проканцерогены 304

превращаются в истинные, конечные канцерогены в результате метабо­лических превращений, катализируемых тканевыми ферментами (неспе­цифическими оксидазами). Последние локализованы главным образом в эндоплазматическом ретикулуме. ПАУтипабенз(а)пирена или диметил- бенз(а)антрацена, а также проканцерогены, становятся конечными кан­церогенами, превращаясь в соответствующие эпоксиды, а также в резуль­тате спонтанных реакций.

Прямые канцерогены (нитрозамины, p-пропионлактон, диметилкар- бамил-хлорид и др.) воздействуют без предварительной метаболичес­кой модификации.

Химические канцерогены взаимодействуют с клеточной ДНК; кова­лентно присоединяясь к ней, они образуют разнообразные аддукты, а так­же индуцируют одно- и двунитевые разрывы.

Радиационный канцерогенез. О канцерогенном действии иони­зирующего излучения стало известно вскоре после открытия естествен­ной радиоактивности (первый случай лучевого рака кожи описан в 1902 г.). Ионизирующее излучение способно вызывать опухоли практически всех органов, но чаще всего - опухоли кожи и костей, лейкозы, а также эндок­ринно-зависимые опухоли (рак молочной железы и яичников). Частота и виды злокачественных новообразований, индуцированных ионизирую­щим излучением, зависят от многих факторов, в частности от проникаю­щей способности излучения, характера воздействия (внешнее или внут­реннее), органотропности радионуклидов и от распределения дозы во времени - облучение острое, хроническое, дробное и т.д.

Ультрафиолетовый канцерогенез. Длительное воздействие сол­нечных лучей (их ультрафиолетового спектра) является основным индук­тором меланом на открытых участках кожи (голова, шея, руки). В этом отношении наиболее чувствительны блондины со светлыми кожей и во­лосами.

В основе всех видов канцерогенеза лежит повреждение ДНК.

Виды канцерогенеза различаются природой непосредствен­но действующего генотоксического фактора.

Многостадийность канцерогенеза. Канцерогенез - длительный многостадийный процесс накопления генетических повреждений. Латен­тный период, т.е. период от начальных изменений в клетке до первых кли­нических проявлений опухолевого роста, может составить 10-20 лет. Опухоли имеют клональное происхождение, т.е. каждый первичный опухолевый очаг состоит из клона клеток, потомков одной материнской трансформированной клетки, унаследовавших ее главное свойство - не­регулируемое размножение. Окружающие опухоль нормальные клетки не вовлечены в процесс злокачественного роста.

На поздних стадиях опухолевого процесса нередко возникают ме­тастазы - вторичные очаги в отдаленных тканях, что означает распрост­ранение опухоли по всему организму. Метастазы - не независимо воз­никшие опухоли, а потомки все той же первично-трансформированной

клетки. От метастазов следует отличать первично-множественные опу­холи (несколько независимо возникших опухолей у одного больного). В этих случаях чаще всего возможна генетическая предрасположенность к злокачественным новообразованиям.

В процессе канцерогенеза выделяют три основные стадии - ини­циацию, промоцию и прогрессию.

Инициация - первичное повреждение клетки - заключается в воз­никновении мутации под воздействием различных химических и физичес­ких факторов (см. выше) в одном из генов, регулирующих клеточное раз­множение. Клетка становится «инициированной», т.е. потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий.

Промоция. Существует множество химических веществ, так назы­ваемых промоторов (в частности, форболовые эфиры), которые не по­вреждают ДНК, не являются канцерогенами, но хроническое воздействие которых на инициированные клетки приводит к появлению опухоли. Глав­ным в промоции, по-видимому, является эффект стимуляции клеточного деления, благодаря чему возникает критическая масса инициированных клеток. Это в свою очередь способствует, во-первых, высвобождению инициированных клеток из-под тканевого контроля и, во-вторых, мутаци­онному процессу.

Прогрессия. Существовавшее когда-то представление о том, что рост опухоли - лишь количественное увеличение числа однородных кле­ток, абсолютно неверно. На самом деле наряду с количественным увели­чением массы опухоли она постоянно претерпевает качественные изме­нения и приобретает новые свойства - все большую автономность от регулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазив- ность, способность к образованию метастазов (обычно отсутствующую на ранних этапах) и, наконец, ее поразительную приспособляемость к меняющимся условиям. Признаки злокачественности опухоли возника­ют и эволюционируют независимо друг от друга. В этом принципиальное различие между прогрессией опухоли, которую никогда нельзя считать завершенной, и нормальной дифференцировкой ткани, которая всегда жестко запрограммирована вплоть до момента формирования конечной структуры.

В основе прогрессии лежит клональная гетерогенность опухоли. Трансформированная клетка в результате многократного деления про­изводит клон подобных себе клеток - с одинаковыми поначалу геноти­пом и фенотипом. Однако в силу присущей опухолевым клеткам неста­бильности генома - этого фундаментального их признака и движущей силы всех последующих метаморфоз (в чем ключевую роль играют, по- видимому, дефекты гена р53), - появляются все новые клоны, различа­ющихся гено-и фенотипически.

Все многообразие взглядов на этиологию может быть сведено к четырем основным теориям:

  • 1. Вирусно-генетическая теория отводит решающую роль в развитии неоплазм онкогенным вирусам. Сущность вирусно-генетической теории (Л. А. Зидьбер) заключается н представлении об интеграции геномов вируса и нормальной клетки. Онкогенные вирусы могут быть ДНК- и РНК- содержащими (онкорнавирусы). Среди экзогенных вирусов (ДНК- и РНК-содержащих имеют значение герпесоподобный вирус Эпштайна-Барр (развитие лимфомы Беркитта), вирус герпеса (рак шейки матки). вирус гепатита В (рак печени) и др. Наряду с экзогенными в настоящее время обнаружены и эндогенные онкогеные вирусы, относящиеся к онкорнавирусам. Эти вирусы в обычных условиях составляют интегральную часть клеточного генома, однако при определенных воздействиях они способны вызвать опухоли у человека. Согласно вирусно-генетической теории, процесс канцерогенеза распадается на две фазы, в которых роль вируса различна. Первая фаза -- поражение вирусами клеточного генома и трансформация клеток в опухолевые, вторая - размножение образовавшихся опухолевых клеток, при котором вирус не играет роли.
  • 2. Физико-химическая теория - воздействие различных физических и химических веществ. Вирхов в 1885 году создал «теорию раздражения» для объяснения причин возникновения рака. Физико-химическая теория - это дальнейшее развитие теории Вирхова с радом дополнений и изменений. Известна большая группа опухолей, относящихся к т.н. профессиональному раку. Это рак легких под воздействием пыли (на кобальтовых рудниках), рак кожи рук у рентгенологов, рак мочевого пузыря у работающих с анилиновыми красителями, рак легкого у курильщиков. Имеются доказательства значения радиоактивных изотопов на развитие опухолей. Т.е. развитие опухоли связывают с действием канцерогенов. Химические канцерогены - полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины и амиды, нитросоединения, офлатоксины и др. Эндогенные химические канцерогены - метаболиты тирозина и триптофана. Канцерогены включаются в клеточный геном.

Внешний вид опухоли разнообразен. Может иметь форму узла, шляпки гриба, цветной капусты. Поверхность может быть гладкой, шероховатой, бугристой, сосочковой. Опухоль может быть расположена в толще органа, на его поверхности, диффузно пронизывать весь орган. Опухоль, расположенная на поверхности органа или слизистой (полип), бывает связана с ними ножкой. Опухоль может аррозировать сосуды, вызывая внутреннее кровотечение, часто изъязвляется. На разрезе - бело-серая или серо-розовая пестрая ткань, в связи с наличием в ней кровоизлияний, очагов некроза.

Размеры опухоли различны, консистенция твердая (больше стромы) или мягкая (больше паренхимы).

Вторичные изменения - воспаление, некроз, ослизнение, отложение извести.

Макроскопическое строение. Опухолей отличается большим разнообразием, но имеются общие черты. Состоят из паренхимы и стромы, соотношения которых могут сильно варьировать. В одних преобладает паренхима, в других - строма, в третьих - равномерное распределение.

Паренхиму образуют клетки, которые характеризуют данный вид опухоли, ими определяется морфологическая ее специфика. Строма опухоли образована соединительной тканью органа, в котором она развилась. Она содержит сосуды и нервные волокна.

Большинство опухолей по строению напоминают орган - органоидные опухоли. В некоторых, особенно недифференцированных опухолях, строма развита слабо и состоит лишь из тонкостенных сосудов и капилляров - гистоидные опухоли. Они быстро растут и рано подвергаются некрозу.

Опухоль, строение которой соответствует органу (ткани) в котором она развивается, называется гомологичной, если же строение опухоли отличается, то она гетерологична. Гомологичные опухоли - зрелые, дифференцированные, гетерологичные незрелые, малодифференцированны.

Опухоли, возникающие в результате эмбриональных смещений называются гетеротопическими.

Морфологический атипизм:

Тканевый - нарушение тканевых взаимоотношений, свойственных данному органу - нарушение органотипической и гистотипической дифференцировки - нарушение формы и величины эпителиальных структур, соотношения паренхимы и стромы, различная толщина волокнистых структур, хаотичное их расположение. Тканевый атипизм характерен для зрелых, доброкачественных опухолей.

Клеточный атипизм - это нарушения цитотипической дифференцировки. Выражается в полиморфизме, или, наоборот, мономорфизме клеток, ядер и ядрышек, в гиперфхромии ядер, полиплоидии, изменениях ядерно-цитоплазматического индекса в пользу ядер в связи с их укрупнением, появлении множества митозов. Иногда атипизм так значителен, что клетки опухоли совершенно не похожи на клетки исходной ткани. Когда морфологическая катаплазия достигает крайней степени, строение опухоли упрощается и она становится монотонной по клеточному составу. По этому анапластические опухоли различных органов очень похожи друг на друга. Важным проявлением атипизма является патология митоза. Она подтверждает то, что канцерогенные факторы воздействуют на генетический аппарат клетки, что и определяет нерегулируемый рост.

Клеточный атипизм характерен для незрелых, злокачественных опухолей.

Атипизм ультраструктур выражается в увеличении числа рибосом, связанных не только с мембранами ЭПС, но и лежащих свободно. Изменяется их форма, расположение и величина, появляются аномалии. Функциональная гетерогенность митохондрий в значительной степени нивелируется за счет митохондрий с низкой или отрицательной активностью цитохромоксидазы. Цитоплазма скудная, но ядро крупное с диффузным или маргинальным расположением хроматина. Появляются многочисленные мембранные контакты ядра, митохондрий и ЭПС, которые в норме редки. Появляются клетки-гибриды. Атипизм ультраструктур встречается в недифференцированных клетках, среди которых могут быть как стволовые клетки, так и клетки-предшественники.

Специфическая дифференцировка опухолевых клеток может быть выражена в различной степени - высокой, умеренной и низкой.

Группа дифференцированных опухолевых клеток неоднородна и по степени выраженности специфических ультраструктурных признаков - признаков дифференцировки: одни клетки опухоли ничем не отличаются от нормальных элементов того же типа, другие -- имеют лишь некоторые специфические признаки, позволяющие говорить о принадлежности опухолевой клетки к определенному типу.

Установление степени дифференцировки опухолевой клетки при электронно-микроскопическом исследовании имеет важное значение для дифференциальной диагностики опухолей. Ультраструктурный анализ опухолевых клеток свидетельствует о том, что в незрелой опухоли с высокой степенью злокачественности преобладают недифференцированные клетки типа стволовых и клеток-предшественников. Увеличение в опухоли содержания дифференцированных клеток, как и степени их дифференцировки, свидетельствует о нарастании зрелости опухоли и снижении степени ее злокачественности.

В практическом отношении важен вопрос о том, существуют ли какие-либо специфические морфологические особенности опухолевой клетки. Результаты многочисленных исследований показали, что ряд описанных выше признаков опухолевой клетки может наблюдаться при воспалении, регенерации тканей, заживлении ран, поэтому иногда трудно провести дифференциальный морфологический диагноз между опухолью, регенерацией и воспалением. Известный американский цитолог Каудри утверждает. что раковая клетка не обладает какими-либо специфическими признаками. Хотя морфологическая диагностика опухоли по одной взятой клетке и трудна, но все же возможна. Наиболее достоверна цитологическая диагностика опухоли при исследовании комплекса ее клеток, когда учитываются размеры клеток. степень морфологической анаплазии, расположение клеток по отношению друг к другу. Диагноз опухоли ставится по совокупности морфологических признаков, при этом методы цитологического и гистологическою исследований должны дополнять друг друга.

Биохимический атипизм опухолевой ткани выражается рядом особенностей обмена, отличающих их от нормальных. Выяснено, что спектр биохимических характеристик каждой из опухолей неповторим и включаем разные комбинации отклонений от нормы. Такая вариабельность злокачественной опухоли является закономерной.

Ткань опухоли богата холестерином, гликогеном и нуклеиновыми кислотами. В опухолевой ткани гликолитические процессы преобладают над окислительными, содержится мало аэробных ферментных систем, т.е. цитохромоксидазы, каталазы. Выраженный гликолиз сопровождается накоплением в тканях молочной кислоты. Это своеобразие обмена опухоли усиливает ее сходство с эмбриональной тканью, в которой также преобладают явления анаэробного гликолиза.

Гистохимический атипизм отражает в известной мере биохимические особенности опухоли. Он характеризуется изменениями обмена в опухолевой клетке белков и, в частности, их функциональных групп (сульфгидрильных и дисульфидных), накоплением нуклеопротеидов гликогена, липидов, гликозаминогликанов, изменениями окислительно-восстановительных процессов. В клетках разных опухолей определяется неоднородная картина гистохимических изменений, и каждая опухоль в гистохимическом отношении, так же как и в биохимическом, неповторима. Сделана попытка выявить специфические ферменты (ферменты - маркеры) и «ферментный профиль», характерные для данного вида опухоли.

Гистохимическое исследование имеет большое значение не только для диагностики опухоли, но и для изучения ее гистогенеза.

Антигенный атипизм опухоли проявляется в том, что она содержит ряд свойственных только ей антигенов. Среди опухолевых антигенов различают:

  • 1. антигены вирусных опухолей;
  • 2. антигены опухолей, вызванных канцерогенами;
  • 3. изоантигены трансплантационного типа;
  • 4. эмбриональные антигены;
  • 5. гетероорганные антигены.

В недифференцированных злокачественных опухолях происходит антигенное упрощение, которое, как и появление эмбриональных антигенов, является отражением катаплазии опухолевой клетки.

Выявление типичных и атипичных антигенов в опухоли с помощью иммуногистохимических методов служит дифференциальной диагностике и установлению гистогенеза опухоли.

Функциональные свойства опухолевой клетки, отражающие тканевую и органную специфику, зависят от степени морфологической и биохимической катаплазии. Более дифференцированные опухоли сохраняют функциональные особенности клеток исходной ткани. Например, опухоли, исходящие из клеток островков поджелудочной железы, выделяют инсулин; опухоли надпочечников, передней доли гипофиза выделяют большое количество соответствующих гормонов и дают характерные клинические симптомы, позволяющие высказывать предположение об опухолевом поражении эндокринных желез. Удаление опухолей ликвидирует эти симптомы. Опухоли из печеночных клеток выделяют билирубин и бывают нередко окрашены и зеленый цвет. Клетки раковой опухоли превратника желудка выделяют слизь, раковые клетки кожи образуют роговое вещество и т.д.

Малодифференцированные и недифференцированные клетки опухоли могут потерять способность выполнять функцию исходной ткани. В то же время слизеобразные иногда сохраняется в резко анаплазированных раковых клетках, например, желудка.

Поведение опухолевых клеток, их способность к нерегулируемому безграничному росту, свойство развивался и размножаться при отрыве их от основного узла, отсутствие наклонности к созреванию, способность инфильтрировать ткани и разрушать их, а также способность к имплантации и перевивке свидетельствует о том, что опухолевые клетки приобретают новые качества, которые за ними наследственно закрепляются. Но возможно и «созревание» малодифференцированной опухоли, когда ее клетки приобретают внешнее сходство с клетками исходной ткани. Из этого следует, что опухоль, хоть она и обладает способностью к безграничному росту, подвержена влиянию организма, в котором она развивается. В то же время и опухоль оказывает определенное воздействие на организм. Поэтому нельзя считать, что опухоль являемся автономным образованием.

Динамика эпидемиологических исследований, проводимых в различных странах мира, позволяет сделать вывод о полиэтиологичности рака желудка, развитие которого определяется целым рядом внешних и внутренних модифицирующих факторов.

К первым относят факторы внешней среды, воздействие канцерогенных агентов, особенности питания, ко вторым - имеющиеся приобретенные или наследственные нарушения иммунной защиты, фоновые заболевания желудка, старение, генетическая предрасположенность.

При изучении этиологических моментов рака желудка следует учитывать такие факторы внешней среды, как особенности почвы, состав воды, в частности содержание в них микроэлементов. Установлено, что в регионах с кислой, богатой органическими веществами и бедной известью почвой отмечается увеличение показателя заболеваемости.

К этиологическим факторам, вызывающим рак желудка, относят многообразную группу веществ, а также физических и химических соединений, называемую "канцерогенами". Воздействуя на организм, они вызывают опухоль, причем в зависимости от особенностей канцерогенного агента и организма, подвергающегося воздействию, опухоль в одних случаях возникает редко, в других - часто, в третьих - как правило. Установлено, что не существует абсолютных канцерогенов, среди которых выделяют канцерогены внешней среды, эндогенные, вирусные и др.

Поскольку слизистая оболочка желудка постоянно подвергается контакту с пищей, значительное место в гипотезе об этиологии рака желудка отводится пищевому фактору. Существует предположение, что пища может играть роль канцерогена в различных вариантах: а) быть канцерогеном, б) быть растворителем канцерогенов, в) содержать предшественники канцерогенов, г) превращаться в канцерогены в процессе обработки, д) содержать компоненты, потенцирующие действие канцерогенов, е) недостаточно ингибировать канцерогены.

Значение факторов питания:

· Компоненты пищи могут обусловить инициацию, промоцию опухоли

· Пищевой статус организма может модифицировать бластомогенез

· Факторы питания могут блокировать образование в организме активных форм канцерогенов и вызываемых ими опухолей

Обобщая сведения различных авторов о взаимосвязи между особенностями диеты, образом жизни людей разных регионов, их культурой и риском развития рака желудка, можно заключить, что в популяциях с высоким риском пища содержит мало жиров, животных белков, но богата растительностью с избытком крахмала. Также отмечается недостаточное потребление свежих овощей и фруктов, микроэлементов, витамина С, чрезмерное потребление поваренной соли. Неполноценное питание и низкий социально-экономический уровень относят к факторам повышенного риска возникновения опухолей верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Атрибутивный риск развития рака желудка при дефиците потребления каротина составляет 48%, витамина С – 16%, а при их сочетании – 73%.

В последние годы особое значение в канцерогенезе отводился эндогенному образованию нитрозосоединений. Они продуцируются почвенными бактериями, бактериями зеленых растений, и особенно бактериями желудочно-кишечного тракта (Е. соli, Рroteus vulgsris и др.). Инфицирование helicobacter pylori является фактором риска для развития предраковых изменений слизистой оболочки желудка и рака, поскольку активизация клеточной пролиферации отмечается параллельно со степенью инфицирования.

Рак желудка у инфицированных helicobacter pylori встречается в 4-6 раз чаще, чем у неифицированных.

К химическим веществам, способным индуцировать железистый рак желудка, относят ряд полициклических ароматических углеводородов, а также продукты нарушения обмена триптофана и некоторых гормонов. В эксперименте показано, что добавление в пищу N-метил-N-нитро-N-нитрозогуанидина вызывает развитие рака у 90% животных. Известно, что нитриты и нитраты – наиболее распространенные консерванты мясных продуктов, особенно эффективные против бактерий вызывающих ботулизм. В условиях пониженной кислотности желудочного сока под влиянием ферментов, выделяемых микробной средой, из нитратов и нитритов образуются нитрозамины – достаточно сильные канцерогены.

Источником дополнительного образования канцерогенов, в том числе бензпирена и других ароматических углеводородов, может явиться многократное перегревание жиров.

Выявлен ряд производств, повышающих риск возникновения рака желудка: производство асбеста, охлаждающих масел, нефтепереработка, нефтехимия, резиновое производство, сажа, смолы и т.д.

Под влиянием неблагоприятных факторов в желудке возникают предраковые изменения слизистой, последовательность которых выглядит следующим образом: поверхностный гастрит – атрофический гастрит – тонкокишечная метаплазия – толстокишечная метаплазия - дисплазия – рак. Многие авторы рассматривают толстокишечную метаплазию как предрак.

На основании изучения разнообразных эпидемиологических данных Р. Соrrea (1975) была сформулирована патогенетическая модель рака желудка. Суть ее состоит в том, что в течение значительного промежутка времени избыточное потребление соли и других раздражающих слизистую оболочку средовых пищевых факторов приводит к разрушению защитного слизистого барьера, острому воспалению, некрозу, повторяющейся регенерации слизистой оболочки. Этому же может способствовать рефлюкс дуоденального содержимого в желудок. Также могут иметь место аутоиммунные процессы с повреждением главных и обкладочных клеток. Хронические повторяющиеся воздействия этих факторов наряду с поступлением и синтезом нитрозосоединений приводит к формированию хронического гастрита с неравномерной атрофией специализированных желез. Необходимо отметить, что в подавляющем большинстве случаев эти изменения не сопровождаются клиническими проявлениями заболеваниями. Синтез канцерогенных нитрозосоединений из их предшественников, поступающих с пищей, может происходить как в кислой среде, так и при слабокислых и нейтральных значениях рh. Явления хронического атрофического гастрита носят мозаичный характер, постепенно занимающий все большую площадь и сливающийся межу собой. Помимо атрофических изменений желез появляется кишечная метаплазия, которую можно рассматривать как неспецифическую приспособительную или регенераторную реакцию эпителия. Появление этих изменений может приводить к снижению желудочной секреции. Появляются очаги неравномерной очаговой гиперплазия эпителия как метаплазированного, так и неметаплазированного. Недостаточное поступление в организм веществ, снижающих эффективность реакции нитрозирования аминосоединений, особенно витаминов С, А, Е, а также иммунодепрессия в этих условиях обеспечивают канцерогенное воздействие нитросоединений, появление и постепенное нарастание атипических реакций с переходом в преинвазивный и далее в инвазивный рак.

Накопление значительного количества клинических наблюдений рака Т1 благодаря интенсивному развитию эндоскопической техники позволило S. Fujita (1978) сформулировать модель естественного течения рака желудка. В основу данной работы было положено изучение периодов удвоения опухоли, а также ауторадиографическое исследование митотического режима эпителия слизистой оболочки желудка. В соответствии с этой моделью, с момента инициации опухоли до момента смерти от рака проходит длительный период времени (15-30 лет). После возникновения до достижении опухолью размеров 2 мм (пределов слизистой оболочки) проходит от 2 до 7 лет. В дальнейшем при поверхностном типе роста слущивание опухолевых клеток в просвет желудка, воздействие иммунной системы, пептического и ряда других факторов задерживает период роста опухоли до размеров 3 см еще на 10-20 лет. В случае расположения опухолевых элементов в глубоких отделах слизистой оболочки достижение опухолью тех же размеров может происходить гораздо быстрее и сопровождаться выраженной инвазией. По мере перехода от микрокарциномы к инвазивному раку скорость роста опухоли увеличивается в 30 раз. Совокупность данных факторов приводит к разделению всех опухолей желудка на быстрорастущие, составляющие приблизительно 1/3 всех наблюдений, и медленно растущие (остальные 2/3 случаев). Исходя из модели естественного течения ража желудка, становится ясно, что даже при максимальной скорости роста этот процесс занимает годы. Хотя в целом и прослеживается корреляционная зависимость между увеличением размеров опухоли и глубиной ее инвазии, очевидно, что существуют различные варианты роста карцином желудка. При поверхностном типе опухоль, достигая больших размеров, большей частью остается в пределах слизистой оболочки. Пенетрирующий тип, напротив, отличается более агрессивным течением, при небольших размерах прорастая более глубокие слои желудочной стенки.

Гистогенез рака желудка также объясняется с позиции учения R. Willis (1953) об опухолевом поле. Согласно этому учению карцинома желудка развивается посредством предварительных превращений эпителия, и опухоли исходят из целого поля с множеством точек роста. Однако мультицентрический рост не во всех случаях приводит к развитию множественных опухолей. В данном случае речь идет о многочисленных точках роста в пределах единого поля, обычно сливающихся в единый опухолевый узел. В этих точках роста опухоль, как правило, обнаруживают в различных фазах ее развития. По данной гипотезе возникновению рака желудка вначале предшествует пролиферация нормального эпителия затем трансформация его в раковый.

Трудность решения вопроса об источниках развития рака желудка обусловлена тем, что крайне сложно проследить на одной и той же опухоли этапы ее роста и развития. Каждой опухоли предшествуют определенные патологические изменения, развивающиеся в течение длительного периода времени. Различают предопухолевые изменения, которые предшествуют доброкачественным опухолям и предрак - изменения, непосредственно переходящие в рак. Предрак в свою очередь подразделяют на облигатный (всегда переходящий в рак) и факультативный (малигнизирующийся только при определенных состояниях). Совещание экспертов ВОЗ признало, что с морфологической точки зрения предрак существует, причем следует различать предраковые состояния и предраковые изменения. В группу лиц с предраковыми состояниями входят больные с культей желудка, пернициозной анемией, язвой желудка.

К предраковым изменениям относят нарушения пролиферации желудочного эпителия (болезнь Менитрие, аденоматозы), атрофические изменения (хронический атрофический гастрит) и дисплазию эпителия. Распространенность перечисленных заболеваний значительно превышает частоту возникновения рака желудка. Выяснилось, что хронический гастрит поражает почти половину популяции в старших возрастных группах, а атрофический его вариант встречается в 20-25% случаев. Существенно не меняет данную ситуацию и выделение аутоиммунного гастрита, встречающегося у больных пернициозной анемией и поражающего фундальные железы желудка. Хотя частота развития рака желудка в данной группе больных заметно выше, чем в общей популяции, пернициозная анемия предшествует раку желудка даже по самым смелым оценкам не более чем в 1,5% случаев. С другой стороны, в странах с высокой заболеваемостью раком желудка чаще встречаются случаи выявления хронического атрофического гастрита. При динамическом многолетнем наблюдении за больными хроническим гастритом в 7-8% наблюдений отмечается возникновение карциномы.

Болезнь Менетрие – своеобразное и редкое заболевание желудка, характеризующееся гиперплазией эпителия и резким утолщением складок слизистой оболочки желудка. Ширина и высота складок колеблется от 0,5 до 3,5 см, в отдельных участках обнаруживают полипозные разрастания. Поверхность обильно покрыта вязкой слизью. Повышенное слизеобразование сочетается с гипосекрецией соляной кислоты, усиленной экссудацией белка в просвет желудка и как следствие этого гипопротеинемией. Клиническая картина характеризуется болью в эпигастральной области, похуданием и тошнотой. Другие жалобы встречаются реже. Заболевание имеет хронические течение, у некоторых больных ремиссии чередуются с обострениями. Наблюдается спонтанное выздоровление либо исход в типичный атрофический гастрит. Диагноз подтверждается путем биопсии глубоких слоев слизистой оболочки желудка. Рак возникает примерно у 10% заболевших. Лечение: высококалорийная белковая диета с длительным применением атропина по 0,4-0,5 мг в день. При тяжелом течении показана резекция желудка или гастрэктомия.

Другим предраковым заболеванием, обладающим, как считается, высоким преканкрозным потенциалом, является полипоз желудка. В настоящее время известно, что сам термин "полипоз" на морфологическом уровне подразумевает различные патологические процессы, связь которых с развитием рака желудка совершенно не однозначна. На значительном материале показано, что ни размеры, ни локализация и множественность полипов не являются надежными прогностическими критериями, позволяющими предположить их малигнизацию. Трудно оспариваемым является мнение большинства авторов о том, что злокачественная трансформация полипов определяется только их гистологической структурой, а не какими-либо другими факторами.

В последние годы возрастающее внимание как предраковому заболеванию уделяется оперированному желудку. Этиологическим фактором возникновения рака в культе желудка считают длительное забрасывание желчи, панкреатического сока, что влечет за собой стойкое снижение кислотности желудочного сока. Создаются условия для размножения бактериальной флоры, способствующей активизации процессов нитрозоаминирования, обладающих канцерогенным действием. В слизистой оболочке желудка повышается уровень гистамина, который играет важную роль в воспалительной реакции слизистой. Удаление антрального отдела ведет к выпадению трофической функции гастрина, что способствует развитию атрофии слизистой желудка. В кратце, суть происходящих в оперированном желудке патологических процессов можно отождествлять с хроническим атрофическим гастритом со всеми вытекающими из этого последствиями.

Пересматриваются и в значительной степени уже изменились взгляды на предраковую роль хронической язвы желудка. Патогенез возникновения рака при язве желудка окончательно не выяснен. Малигнизация начинается с краевой зоны, не затрагивая края язвы. В связи с этим малигнизированная язва обладает способностью рубцеваться под влиянием лечебных мероприятий. Это создает дополнительные трудности для диагностики ранних форм рака при эндоскопическом исследовании. При осмотре нередко обнаруживают типичную язву желудка, иногда в стадии рубцевания, тогда как небольшой участок опухолевого роста на фоне воспалительной инфильтрации глазом неразличим. Правильный диагноз удается установить только после морфологического исследования биоптатов, взятых из разных мест по краям изъязвления. Появляется все больше сторонников гипотезы о том, что язва и рак желудка являются совершенно различными патологическими процессами, не имеющими прямой связи между собой. Это подтверждается большим количеством современным перспективных исследований, доказывающих, что "малигнизированные" язвы являются не чем иным, как первично-язвенной формой рака желудка. Сопоставление клиникоморфологических характеристик групп наблюдения первично-язвенного рака и хронической язвы желудка показало, что данные заболевания практически не отличимы друг от друга не только клинически, но и эндоскопически, поскольку циклы "изьязвление-эпителизация" карциномы приводят к появлению морфологическая признаков хронического изъязвления в опухоли.

Таким образом, карцинома развивается на фоне далеко не всех хронических заболеваний желудка. Риск возникновения рака должен определяться каким-то общим для всех этих состояний признаком, указывающим на их потенциальную преканкрозность. На протяжении многих лет таким признаком считалась кишечная метаплазия. Проведенные эпидемиологические исследования показали, что кишечная метаплазия, подобно хроническому гастриту, чаще встречается в группах населения с высоким риском развитии рака желудка. В то же время, частота выявления кишечной метаплазии увеличивается пропорционально возрасту больных, достигая 50% у пожилых пациентов. В связи с этим были предложены различные типы метаплазии, первый из которых - неполный или толстокишечный в противоположность полному (тонкокишечному) оказался в большей степени связанным с развитием рака желудка. Однако, хронический гастрит перестройки, как еще называют кишечную метаплазию, приводят к возникновению рака лишь у немногочисленной группы больных. В остальных случаях рак развивается в неметаплазированной слизистой оболочке желудка.

Эта казалось бы тупиковая ситуация нашла разрешение в разграничении предраковых состояний и предраковых изменений. Первые по существу объединены совокупностью клинико-функциональных факторов риска. Вторые, выявляемые только морфологически, обозначаются как дисплазия и характеризуются атипией эпителия различной степени выраженности как на структурном, так и на клеточном уровне. Эпителиальная дисплазия является своеобразным морфологическим маркером повышенного риска возникновения рака желудка, однако степень этого риска еще до конца не установлена. Выделяют 4 вида дисплазий пролиферирующего эпителия, располагающегося в прилежащей к опухоли слизистой. По степени тяжести большинство исследователей выделяют 3 степени дисплазии: слабую – I ст, умеренную –II ст и тяжелую – III ст. До настоящего времени отсутствуют убедительные данные, позволяющие на основании современных методов исследования (включая электронную микроскопию, цитофотометрию и др.), достоверно определить, являются ли в данном случае диспластические изменения обратимыми или они перейдут в рак. По-видимому, в большинстве случаев слабая и умеренная дисплазия подвергается обратному развитию или остается стабильной, хотя несомненна возможность прогрессирования части этих изменений в рак. Тяжелая дисплазия также способна подвергаться обратному развитию, однако вероятность ее озлокачествления достаточно велика и может достигать 75%.

Изложенные данные позволяют сделать вывод, что факт обнаружения предраковых состояний не позволяет обоснованно выделить пациентов с высоким риском развития рака желудка. Диагностирование предракового заболевания во всех случаях должно явится поводом для поиска предраковых изменений эпителия. Лишь обнаружение последних, главным образом тяжелой дисплазии, свидетельствует о действительно повышенном риске возникновения карциномы желудка и должно служить обоснованием для формирования группы риска среди страдающих хроническими желудочными заболеваниями и нуждающихся в тщательном диспансерном наблюдении.

ЭТИОЛОГИЯ

Причины возникновения колоректального рака не изучены в достаточной степени. Однако данные о частоте этого заболевания в различных странах и у разных групп населения свидетельствуют об этиологической роли факторов наследственности, внешней среды, питания. Отмечен более высокий уровень заболеваемости среди тех групп населения, пища которых богата животными жирами, белками, легко усвояемыми углеводами и содержит мало клетчатки. Предполагается, что возникновение опухолей толстой кишки связано с изменением секреции желчи, состава желчных кислот и кишечной флоры под влиянием отдельных компонентов пищи. Основным пищевым ингредиентом, определяющим количество выделенных желчных кислот, а также степень их превращения во вторичные желчные кислоты являют​ся жиры. Содержание клетчатки в пище влияет не только на концентрацию, но и на количество и метаболизм желчных кислот в кишечнике. Выделение желчных кислот в просвет кишечника контролируется также уровнем эстрогенов в крови. Процесс превращения первичных желчных кислот во вторичные зависит от количества витамина «К» в содержимом ки​шечника. Все эти факторы, возможно, наряду с другими, нам еще не известными, влияя на процесс выделения и метаболизм желчных кислот и таким образом определяя их содержание в толстой кишке, оказывают влияние на риск заболеваемости раком толстой кишки.

Генетические факторы: генетические изменения, сопровождающие колоректальный рак, широко исследованы. Считается, что мутации гена аденоматозного полипоза толстой кишки (APC), который участвует в клеточной адгезии, возникают рано, поскольку их обнаруживают в 60% всех аденом и карцином. Мутации гена K-ras, который, вероятно, стимулирует рост клетки путем активации передачи сигнала фактора роста, одинаково часто происходит при карциномах и аденомах. Однако, они, по-видимому, возникают на поздних стадиях, поскольку чаще встречаются при крупных аденомах, чем при мелких. При колоректальном раке отсутствует ген (DDC), который является опухоль-супрессорным геном, и, возможно, отвечает за взаимодействие между клетками или клеткой и матриксом, а его отсутствие может иметь значение при дальнейшем прогрессировании в злокачественную опухоль. Мутация гена p53 – частая причина при инвазивном раке толстой кишки, но она редка при аденомах, поэтому предполагают, что мутация возникает поздно, сопровождая развитие инвазивного фенотипа. Это важно, поскольку белок p53 играет роль в репарации ДНК и индукции апоптоза. При спорадическом колоректальном раке наблюдают многие другие генетические изменения, и во всех случаях рака видят не одно изменение, поэтому ряд мутаций, инактиваций и делеций широк и какая-либо одна модель развития неприменима ко всем опухолям. Тем не менее, знания спецефических генетических изменений, возникающих при колоректальном канцерогенезе хороши для диагноза, прогноза и в особенности для генной терапии. Например, в настоящее время получены данные, что мутации гена K-ras сопровождают не только поздние стадии в момент проявления, но также означают плохой прогноз для адъювантной химиотерапии.

Наиболее постоянным фактором риска возникновения колоректального рака оказывается содержание протеина в диете. Относительный риск рака прямой кишки при превышении суточной нормы потребления протеина повышается в 2 - 3 раза.

В исследованиях показано, что изменение характера питания: использование свежего мяса, большого количества овощей и фруктов приводит к снижению образования канцерогенных нитросоединений в кишечнике и уменьшению числа случаев колоректального рака. Большое количество канцерогенных нитросоединений образуется в животном белке в результате термической обработке: на открытом огне в результате сгорания, а также в результате процесса копчения.

Среди факторов, увеличивающих риск заболевания раком толстой кишки, являются алкогольные напитки, в первую очередь пиво, курение, и малая физическая активность. В США проведено клинико-статистическое исследование, посвященное выявлению зависимости между потреблением пива и частотой возникновения ра​ка толстой кишки. В 47 штатах отмечено увеличение числа случаев заболевания раком толстой кишки за последние 30 лет, причем выявлена зависимость между частотой этого заболевания и такими факторами, как социально-экономическое положение, особенности диеты, частота и количество употребления пива (Enstrom J.Е., 1977).

Достоверно установлено, что одной из причин заболеваемости раком толстой кишки являются химически вредные вещества, такие, как асбест, афлотоксин и др. В некоторых исследованиях по изучению злокачественных опухолей отмечена связь между низким содержанием аскорбиновой кислоты (антиоксиданта) в диете больших групп населения и возникновением различных форм рака. Многолетнее изучение особенностей питания 250 000 жи​телей Японии показало, что ежедневное употребление в пищу овощей, богатых - каротином и витамином «С», снижает риск развития рака желудка и толстой кишки (Lugnmsky М. et al., 1985). Влияние витамина «С» объясняется способностью аскорбиновой кислоты блокировать образование канцерогенных нитросоединений. Имеющиеся данные, несмотря на их общий характер и про​тиворечивость, позволяют наметить программу профилактики рака толстой кишки, изменив рацион питания:

1.​ ограничение калорийности питания;

2.​ борьба с избыточным весом

3.​ повышенное потребление клетчатки;

4.​ снижение потребления животных жиров и белков;

5.​ снижение потребления алкогольных напитков;

6.​ отказ от курения;

7.​ достаточное поступление витаминов, и микроэлементов

(«А», «С», «Са++ », «К+ »);

Среди близких родственников больных раком толстой кишки эта форма рака встречается в 2 - 3 раза чаше, чем в других популяциях.

В результате генеалогического обследования показано, что частота рака толстой кишки среди родственников I степени родства составила 9%, что превышает таковую не только в популяции (в 70 раз), но и среди родственников пробандов, болеющих раком толстой кишки (в 3,4 раза). Частота наследственных факторов, влияющих на развитие рака толстой кишки, составила 73,5 %.

Наследственно-генетические факторы, предшествующие раку толстой кишки, можно подразделить на следующие категории.

1.​ Наследственные: синдромы Гарднера, Пейтца - Егерса, семейный полипоз.

2.​ Генетико-эпидемиологические и молекулярно-генетические.

Указанные факторы влияют на возникновение злокачественных новообразований толстой кишки и наследуются по доминантному типу. Взаимодействие их с факторами внешней среды и приводят, вероятно, к развитию злокачественных новообразований.

Важное значение на развитии колоректального рака имеют полипы и полипоз кишечника. При этом частота малигнизации полипов колеблется от 10 до 50 %, а при диффузном полипозе она достигает 100 %. Частота малигнизации зависит от размеров полипов, их локализации, длительности заболевания, а также от их морфологической структуры.

Частота малигнизации аденоматозных полипов составляет - 8,6 %, а ворсинчатых, или виллезных -50,6 %.

Изучение патологии опухолей толстой кишки показало, что процесс образования рака в этом органе проходит через несколько стадий. Одна группа исследователей предполагает, что рак в толстой кишке образуется в предшествующем аденоматозном полипе, другие настаивают на появлении дисплазии в неизмененной слизистой оболочке с последующим развитием карциномы in situ и инвазивного рака. Однако, несмотря на это различие в понимании патогенеза рака толстой кишки, многостадийность процесса образования злокачественной опухоли в толстой кишке не оспа​ривается.

К числу предопухолевых заболеваний могут быть отнесены также неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и другие хронические воспалительные заболевания толстой кишки, а боль​ные, страдающие этими заболеваниями, должны относиться к группам риска.

Несмотря на повышение операбельности и резектабельности, снижение послеоперационной летальности, 5-летняя выживаемость при чисто хирургическом лечении рака ободочной и прямой кишки стабильно держится на уровне 50-60 %. Причиной тому - поздняя диагностика этой формы рака.

Выделяют следующие заболевания и состояния, с которыми связан повышенный риск возникновения колоректального рака:

1.​ полипоз -100 %;

2.​ одиночные и групповые полипы -20 %;

3.​ язвенный колит -4-5 %;

4.​ предшествующая операция по поводу рака толстой кишки - 15 %;

5.​ предшествующая операция на молочной железе и яичниках -8 %;

6.​ уретероколостомия - 8 %.

Важную роль в распознавании ранних форм рака ободочной и прямой кишки призваны сыграть профилактические осмотры,

Проблема колоректального рака может решиться только путем, раннего выявления и лечения предраковых заболеваний. Программа скрининга рака толстой кишки должна включать колоноскопию (1 раз в 1,5 – 2 года после 40 лет при отсутствии жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта, а при наличии жалоб, хронических заболеваний толстой кишки каждые 6 – 12 мес; исследование уровня онкомаркеров крови: РЭА, СА 19.9.



Рекомендуем почитать