Гордокс группа. Инструкция по применению гордокс (gordox). Показания к применению Гордокс

Инструкция по применению Гордокс
Состав препарата Гордокс
Показания препарата Гордокс
Условия хранения препарата Гордокс
Срок годности препарата Гордокс

Форма выпуска, состав и упаковка

р-р д/инъекц. 100 000 КИЕ/10 мл: амп. 25 шт.
Рег. №: 662/95/2000/05/10/15 от 14.01.2015 - Действующее

Раствор для инъекций бесцветный или слегка окрашенный.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, бензиловый спирт, вода д/и.

10 мл - ампулы бесцветного стекла (5) - поддоны пластиковые (5) - коробки картонные.

Описание лекарственного препарата ГОРДОКС основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2019 году. Дата обновления: 05.06.2019 г.

Фармакологическое действие

Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, которая является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.

Апротинин используется во время операций в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет воспалительные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижению кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.

Как показывают результаты анализа плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, частота повышения уровня креатинина в сыворотке на 0.5 мг/дл в сравнении с исходным уровнем была достоверно выше у пациентов, получивших полную дозу апротинина, в сравнении с группой плацебо (9.0%, или n= 185/2047, в сравнении с 6.6%, или n= 129/1957), при этом отношение риска составило 1.41 (1.12-1.79). В большинстве случаев послеоперационное нарушение функции почек носило обратимый характер и не было серьезным; частота повышения уровня сывороточного креатинина по отношению к исходному уровню на 2.0 мг/дл и более была одинаковой в группе, получившей полную дозу апротинина, и в группе плацебо (1.1% и 0.8%); отношение риска составило 1.16 (0.73-1.85).

Фармакокинетика

Распределение

После в/в введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному компартменту, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме; T 1/2 составляет от 0.3 до 0.7 ч. Позднее, в частности, через 5 ч после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой T 1/2 составляет от 5 до 10 ч.

Плацента, вероятно, не полностью непроницаема для апротинина, однако пенетрация, по-видимому, происходит крайне медленно.

Во время операции средние C ss препарата в плазме у пациентов, получавших апротинин во время операции на сердце, составляли от 175 до 281 КИЕ/мл при использовании следующей схемы:

2 млн. КИЕ в качестве первичной дозы в/в; 2 млн. КИЕ в раствор первичного заполнения насоса и 500 000 КИЕ/час в виде непрерывной в/в инфузии на протяжении операции. Средняя C ss препарата в плазме во время операции после введения половины этой дозы составляла от 110 до 164 КИЕ/мл.

Данные фармакокинетических исследований апротинина у здоровых добровольцев, у кардиологических пациентов, которым проводилась операция в условиях искусственного кровообращения, и у женщин, которым проводилась гистерэктомия, свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры в диапазоне доз от 50 000 КИЕ до 2 млн. КИЕ имеют линейный характер.

Связывание с белками плазмы было изучено ex vivo в плазме крыс с помощью ультрацентрифугирования. Около 20% антифибринолитической активности было обусловлено несвязанной формой в безбелковом слое, а 80% препарата находилось в связи с белками сыворотки.

В равновесной фазе V d составлял около 20 л, а общий клиренс из организма у человека составлял около 40 мл/мин.

Апротинин накапливался в почках и, в меньшей степени, в хрящевой ткани.

Накопление препарата в почках является результатом связывания апротинина с щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных канальцев, а также кумуляции в фаголизосомах этих клеток. Кумуляция в хряще обусловлена аффинностью основного апротинина к кислым протеогликанам.

В других органах концентрация препарата в основном не отличалась от содержания в сыворотке. Наименьшая концентрация препарата наблюдалась в головном мозге; апротинин практически не поступал в спинномозговую жидкость.

Лишь небольшое количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Плацента не может считаться полностью непроницаемой для апротинина, однако скорость пенетрации крайне низка.

Проникновение апротинина в грудное молоко не исследовалось. Однако в связи с тем, что апротинин не всасывается после перорального приема, апротинин, присутствующий в грудном молоке, не может нанести вред грудному младенцу, независимо от его количества.

Метаболизм и выведение

Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой экскретируется менее 5% от введенной дозы апротинина. После в/в введения здоровым добровольцам апротинина с меткой 131 I от 25% до 40% помеченного вещества экскретировалось в течение 48 ч с мочой в форме метаболитов. Эти метаболиты не обладали никакой фермент-ингибирующей активностью.

Данных о применении препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не имеется; однако у пациентов с нарушением функции почек не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы в таких случаях не требуется.

Показания к применению

для уменьшения периоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии во время операций на открытом сердце у взрослых пациентов, которым проводится аортокоронарное шунтирование.

Режим дозирования

Перед началом введения у всех пациентов необходимо провести тест на антитела IgG, специфичные к апротинину.

За исключением случаев, когда характер назначений отличается, у взрослых пациентов рекомендуются следующие дозы препарата.

Тест-доза

Вследствие риска развития аллергической (анафилактической) реакции, всем пациентам следует ввести в/в 10 000 КИЕ (калликреин-ингибирующих единиц) апротинина (1 мл) как минимум за 10 мин до введения начальной дозы. Если начальная доза 1 мл не вызвала аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозу.

Блокаторы H 1 - и H 2 - гистаминовых рецепторов можно вводить за 15 мин до проведения теста с апротинином. Необходимо иметь в наличии оборудование для проведения стандартного экстренного лечения анафилактических и аллергических реакций.

Дозы в о время операций на открытом сердце (с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии

После введения в наркоз (но до проведения стернотомии) рекомендуется ввести нагрузочную дозу от 1 до 2 млн. КИЕ путем медленной в/в инъекции или инфузии в течение 20-30 мин. Следующие 1-2 млн. КИЕ следует вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. Во избежание физической несовместимости апротинина и гепарина, добавляемого к раствору первичного заполнения насоса, каждый препарат следует добавлять к раствору первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции для того, чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до того, как они смешаются друг с другом. После первоначальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводить от 250 000 до 500 000 КИЕ в час путем непрерывной инфузии до окончания операции.

В целом общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должно превышать 6 млн. КИЕ, что связано с содержанием бензилового спирта в инъекционном растворе.

Апротинин для в/в введения следует вводить через центральный венозный катетер, который не следует использовать для введения какого-либо другого лекарственного препарата.

Гордокс можно вводить только пациентам, находящимся в положении лежа; введение должно проводиться медленно (максимальная скорость – от 5 до 10 мл в мин) путем в/в инъекции или краткосрочной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек согласно накопленному к настоящему времени клиническому опыту, коррекция дозы не требуется.

Грудные дети, дети младшего возраста, дети и подростки: эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе пациентов не установлена.

Применение у пациентов пожилого возраста: в соответствии с имеющимся к настоящему времени клиническим опытом, у пожилых пациентов не наблюдается какой-либо особой реакции на лекарственный препарат.

Побочные действия

У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5 процентов. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение имеет место в течение 6 месяцев после первичного лечения (частота составляет 5% при повторной экспозиции в течение 6 месяцев и 0.9% при повторной экспозиции после истечения 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается у пациентов, которые в течение 6 месяцев получали апротинин более 2 раз. Даже в том случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинином, следующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или, в крайне редких случаях, фатальный анафилактический шок.

Проявления аллергических или анафилактических реакций , затрагивающих отдельные системы органов

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота.

Со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм).

Со стороны кожи и ее придатков: зуд, крапивница, сыпь.

Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, то введение препарата необходимо немедленно прекратить. Следует использовать стандартные меры экстренной помощи, в т.ч. введение адреналина, замещение объема и кортикостероиды.

Сердечно-сосудистая система

При объединенном анализе плацебо-контролируемых клинических исследований у пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, не удалось продемонстрировать существенных различий по количеству случаев инфаркта миокарда, в сравнении со случаями лечения плацебо (1.47% и 1.37%; группа апротинина – n= 3470, группа плацебо – n= 2682, по данным на декабрь 2004 года). В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты инфаркта миокарда во время введения апротинина, в то время как в других исследованиях, напротив, отмечено снижение числа случаев инфаркта миокарда.

Поскольку задачей вышеупомянутых исследований не было выявление различий в частоте развития инфаркта миокарда, повышение вероятности развития клинически значимых побочных эффектов не может быть статистически достоверно исключено.

В многоцентровом исследовании, в котором у пациентов проводилась первая операция аортокоронарного шунтирования, риск окклюзии трансплантата оказался выше у пациентов, получавших апротинин, в сравнении с группой плацебо. Эти результаты были искажены отрицательным влиянием данных двух отдельных исследовательских центров. Как было показано при повторном анализе, в одном из этих центров проводилась неадекватная гепаринизация, а в другом использовался неодобренный метод консервирования трансплантатов. Помимо замечаний, касающихся гепаринизации, следует указать на абсолютную неприемлемость практики забора образцов крови для тестирования из основной внутривенной системы, использовавшейся для введения апротинина. С учетом этих факторов, между отдельными лечебными группами не было обнаружено различий по частоте возникновения инфаркта миокарда или по показателю смертности.

Согласно данным плацебо-контролируемых исследований, проводившихся с использованием апротинина, могут иметь место следующие побочные эффекты (классификация согласно категориям частоты CIOMS III) (апротинин n = 3740, плацебо n = 2682, по данным на декабрь 2004 года):

Нежелательные реакции, которые определяются как встречающиеся "часто", наблюдались с частотой менее 2%.

Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в течение постмаркетингового применения (n = 556 сообщений, по состоянию на декабрь 2004 года), отмечены жирным курсивом.

В пределах отдельных частотных категорий нежелательные реакции перечислены в порядке снижения тяжести.

Клиническое описание	Часто от > 1% до < 10%	Нечасто от > 0.1% до < 1%	Редко от >0.01% до <0.1%	Очень редко <0.01%
Системные нарушения и патология в месте введения
Реакции в месте введения				Реакции, возникшие в месте инъекции или инфузии. Тромбофлебит в месте венепункции.
Со стороны сердца
Нарушения со стороны миокарда	Инфаркт миокарда	Ишемия миокарда Окклюзия/тромбоз коронарной артерии
Перикардиальный выпот		Перикардиальный выпот
Со стороны сосудов
Эмболии и тромбозы		Тромбоз	Артериальный тромбоз (и его формы, характерные для жизненно важных органов, например, почек, легких, мозга)	*Тромбоэмболия легочной артерии*
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Нарушения свертываемости крови				*ДВС-синдром* *Коагулопатия*
Нарушения со стороны иммунной системы
Острые реакции гиперчувствительности			Аллергические реакции Анафилактические / анафилактоидные реакции	*Анафилактический шок (угрожающий жизни)*
Со стороны мочевыделительной системы
Нарушение функции почек		Нарушение функции почек Почечная недостаточность Олигурия

Противопоказания к применению

в случае, если проведение тестирования на специфические антитела IgG против апротинина перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином в течение предшествующих 12 месяцев;
наличие антител IgG, специфичных к апротинину (при лечении апротинином наблюдается повышенный риск анафилаксии);
повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Результаты исследований на животных не указывают на наличие тератогенного или эмбриотоксического эффекта апротинина. Апротинин не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций (таких как анафилактическая реакция, остановка сердца.) и во время их лечения при оценке риска и пользы следует принимать во внимание потенциальную опасность нанесения вреда плоду.

Способность апротинина выделяться с грудным молоком человека не изучена. Информация о применении инъекций Гордокса в период грудного вскармливания отсутствует.

Применение у пожилых пациентов

В соответствии с имеющимся к настоящему времени клиническим опытом, у пожилых пациентов не наблюдается какой-либо особой реакции на лекарственный препарат.

Особые указания

Проведенные в последнее время обсервационные исследования подтверждают, что лечение апротинином может сопровождаться нарушением функции почек, в особенности у пациентов, у которых уже имеется поражение почек. При анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, осуществленных у пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, было показано, что в группе, получавшей апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке на 0.5 мг/дл в сравнении с нормальным значением. Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или имеющим риск поражения почек (например, при одновременном лечении аминогликозидами), необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.

Во время беременности апротинин можно назначать только в том случае, если потенциальные преимущества превосходят ожидаемый риск.

Данный препарат содержит бензиловый спирт. В соответствии с Европейским руководством, суточная доза бензилового спирта не должна превышать 90 мг/кг массы тела. Таким образом, в течение лечебного цикла максимальная доза апротинина не может превышать 6 млн. КИЕ.

При использовании апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, в особенности у пациентов, которые ранее уже применяли апротинин (в т.ч. фибриновый пломбировочный материал, содержащий апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция. Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешающей дозы в течение 12 месяцев, имеются отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторной экспозиции после истечения 12 месяцев. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.

Всем пациентам, получающим лечение апротинином, необходимо сначала ввести тестовую дозу, для того чтобы оценить наличие склонности к аллергическим реакциям. Тестовую дозу следует должна вводиться пациенту в операционной.

Блокаторы H 1 - и H 2 -гистаминовых рецепторов можно вводить за 15 мин до проведения теста с апротинином.

Тестовая доза апротинина у всех пациентов должна составлять 1 мл (10 000 КИЕ), после чего необходимо наблюдать за пациентом в течение, как минимум, 10 мин, прежде чем ввести нагрузочную дозу.

Однако даже несмотря на отсутствие осложнений в период после введения первоначальной дозы 1 мл, терапевтическая доза апротинина может вызвать анафилактическую реакцию. В случае если развивается анафилактическая реакция, инфузию апротинина следует прекратить и принять необходимые экстренные меры.

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности, перед началом применения Гордокса необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска у каждого пациента, который уже получал лечение апротинином.

В случае если известно, что пациент уже получал или мог получать повторное лечение апротинином, рекомендуется соблюдать следующие меры предосторожности. Как указано в разделе "Режим дозирования", всем пациентам как минимум за 10 мин до введения первоначальной дозы следует вводить тестовую дозу Гордокса в объеме 1 мл (10 000 КИЕ). Кроме того, за 15 минут до введения тестовой дозы Гордокса можно ввести блокатор H 1 -гистаминовых рецепторов (например, клемастин) и блокатор H 2 -гистаминовых рецепторов (например, циметидин). При необходимости для лечения аллергической (анафилактической) реакции следует использовать стандартные меры экстренной помощи.

Не следует, однако, забывать о том, что терапевтическая доза может вызвать аллергическую реакцию, даже если пациент хорошо перенес введение первичной тестовой дозы 1 мл, не испытав при этом никаких нежелательных симптомов. Если это произошло, инфузию апротинина следует немедленно прекратить и приступить к проведению стандартных мероприятий экстренной помощи для лечения анафилактических реакций.

У пациентов, получавших Гордокс, отмечено повышение частоты развития почечной недостаточности и смертности, в сравнении с сопоставимой по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях Гордокс можно назначать лишь с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтное лечение гепарином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С учетом сферы применения препарата, рассмотрение этих эффектов неактуально.

Дополнительные замечания по применению препарата в условиях искусственного кровообращения

Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном использовании Гордокса рекомендуется использование любого из следующих методов:

1. Активированное время свертывания (АВС) :

АВС не может рассматриваться как стандартный тест на коагуляцию;
интерпретация результатов этого теста зависит от присутствия апротинина. Кроме того, на результаты теста оказывают влияние различия, связанные с разведением, и температура, которая используется в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияние апротинина выражено в меньшей степени в отношении каолинового АВС, в сравнении с АВС с использованием диатомовой земли (целита). Несмотря на разнообразие протоколов, рекомендуется проводить 750-секундный тест АВС с использованием диатомовой земли или 480-секундный тест АВС с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо от степени гемодилюции и гипотермии. За консультацией в отношении интерпретации результатов анализа в присутствии Гордокса необходимо обратиться к производителю реактивов для АВС-теста.

2. Введение гепарина в постоянных дозах: стандартная нагрузочная доза гепарина, которая вводится до катетеризации сердца, а также количество гепарина, которое добавляется к раствору первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учетом веса тела пациента и продолжительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.

3. Титрование гепарин/протамин: на результаты применения этого метода не оказывает влияния присутствие апротинина, поэтому он является приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина (для определения нагрузочной дозы гепарина).

Дополнительное количество гепарина можно вводить с учетом концентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должна снижаться ниже уровня 2.7 Ед/мл (2.0 мг/кг) или ниже дозы, которая определена при тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, проводившемся до введения апротинина.

После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инъекции Гордокса, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется по количеству введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования с протамином.

Важно: использование Гордокса не означает, что потребность в гепарине снижается.

Результаты доклинических исследований по безопасности

Острая токсичность

У крыс, морских свинок, кроликов и собак быстрое введение большого количества (свыше 150 000 КИЕ/кг массы тела) активного вещества сопровождалось развитием артериальной гипотензии различной степени выраженности, которая быстро разрешалась.

Примерные значения 50% летальной дозы (LD 50) при в/в введении составили:

от 2.5 до 6.5 млн. КИЕ на кг массы тела.

от 2.5 до 5.0 млн. КИЕ на кг массы тела.

свыше 1.36 млн. КИЕ на кг массы тела.

свыше 0.5 млн. КИЕ на кг массы тела.

В исследовании, дизайн которого был разработан с целью моделирования предполагаемого применения у человека, собаки получали препарат в суточной дозе 340 000 КИЕ/кг массы тела в виде 4-часовой инфузии или в дозе 1 360 000 КИЕ/кг массы тела ежедневно в виде 8-часовой инфузии. Эти дозы в 3-10 раз превышают рекомендованные дозы для человека. Наблюдались следующие отклонения от нормы:

псевдоаллергические реакции и слабо выраженные или умеренные гиалиновые изменения в цитоплазме эпителиальных клеток почечных канальцев. Морфологические изменения, наблюдавшиеся в почках, не затрагивали клубочки, однако оказались не полностью обратимыми по окончании 10-дневного периода без лечения.

У крыс, морских свинок, кроликов и собак быстрое введение большого количества (свыше 150 000 КИЕ/кг массы тела) активного вещества сопровождалось развитием быстро разрешавшейся гипотензии различной степени выраженности.

Хроническая токсичность

Крысы получали апротинин в ежедневной дозе от 10 000 до 300 000 КИЕ/кг массы тела в течение 13 недель интраперитонеально. При введении в высоких дозах наблюдалось замедление скорости прибавки веса, не сопровождавшееся ухудшением функции почек. При аутопсии было выявлено увеличение относительного веса почек, причем при гистологическом исследовании в почечных канальцах были обнаружены гиалиновые капли и цилиндры в почечных канальцах, особенно в двух группах, получавших наибольшие дозы препарата (150 000 и 300 000 КИЕ на кг массы тела). Изменения в канальцах не носили постоянного характера и не сопровождались поражением клубочков.

В другом исследовании на крысах патологические изменения (в т.ч. нарушения биохимических параметров, макро- и микроскопические изменения) в почках отсутствовали по окончании 35-дневного периода восстановления. Единственным исключением был относительный вес почек, который был несколько выше у самцов и самок, получавших максимальную дозу препарата. Впоследствии все морфологические и функциональные изменения, которые происходили в почечных канальцах, оказались полностью обратимыми в течение 35 дней после окончания лечения.

Многочисленные исследования были проведены на собаках; при этом использовались дозы от 5000 до 500 000 КИЕ/кг массы тела, которые вводили в/в или интраперитонеально в течение максимального периода 16 недель. Как и у крыс, наиболее значимой мишенью токсического воздействия у собак также был эпителий почечных канальцев. В отдельных исследованиях, которые включали в себя период без лечения, было показано, что эти морфологические и функциональные отклонения носят обратимый характер.

Токсичность в отношении репродуктивной системы

У крыс в/в введение апротинина в суточной дозе 80 000 КИЕ на кг/массы тела не оказывало токсического влияния на мать и не сопровождалось эмбриотоксичностью или фетотоксичностью. Ежедневное введение препарата в дозе до 100 000 КИЕ/кг массы тела не сопровождалось влиянием на рост и развитие потомства; в/в введение в дозе 200 000 КИЕ/кг/сут не оказывало тератогенного воздействия. У кроликов в/в введение апротинина в суточной дозе до 100 000 КИЕ/кг массы тела не оказывало токсического влияния на мать и не сопровождалось эмбриотоксичностью, фетотоксичностью и тератогенными эффектами.

Мутагенность

Апротинин не проявлял мутагенных свойств в Salmonella /микросомном тесте (Эймса) и тесте с повреждением ДНК B. subtilis.

Гордокс – лекарственный препарат с антипротеазным и антифибринолитическим действием.

Форма выпуска и состав

Гордокс выпускается в виде бесцветного или слегка окрашенного раствора для внутривенного введения в ампулах по 10 мл, упакованных по 5 штук в пластиковые поддоны; в картонной пачке 5 поддонов с ампулами и 2 дополнительных поддона.

Активным компонентом препарата является апротинин, содержание которого в 1 мл раствора составляет 10000 КИЕ (калликреин-инактивирующих единиц), а в 1 ампуле – 100000 КИЕ. 1 КИЕ = 140 нг действующего вещества, а 100000 КИЕ = 14 мг апротинина.

Вспомогательные компоненты раствора: 100 мг – бензиловый спирт, 85 мг – натрия хлорид, до 10 мл – вода дистиллированная.

Показания к применению

Согласно инструкции, Гордокс применяют при остром и хроническом панкреатите, панкреонекрозе, гиперфибринолизе, тяжелых формах шока, ангионевротическом отеке, остром послеоперационном паротите, обширных и глубоких повреждениях тканей, а также для профилактики ферментативного аутолиза при операциях на поджелудочной железе и органах, расположенных рядом с ней.

Противопоказания

Не рекомендуется применение Гордокса в детском и подростковом возрасте до 18 лет, так как безопасность и эффективность препарата у данной возрастной группы не установлена, а также при гиперчувствительности к апротинину либо к какому-либо вспомогательному веществу.

Способ применения и дозировка

Раствор Гордокс вводят внутривенно, медленно.

Максимально допустимая скорость введения составляет 5-10 мл/мин. На время проведения процедуры необходимо обеспечить горизонтальное положение пациента – лежа на спине. Препарат следует вводить через магистральные вены, при этом их нельзя использовать для введения других лекарственных средств.

Перед применением Гордокса в основной дозе необходимо ввести пробную дозу, которая составляет 1 мл (10000 КИЕ). Это связано с высоким риском развития анафилактических/аллергических реакций. Если в течение 10 минут подобные реакции не проявились, вводят терапевтическую дозу. Еще одним способом предотвращения негативных побочных эффектов является прием блокаторов гистаминовых рецепторов (H 1 и H 2) за 15 минут до введения Гордокса. Однако подобные меры не отменяют обязательного обеспечения стандартных неотложных мероприятий, направленных на лечение анафилактической/аллергической реакции.

Рекомендуемая начальная доза Гордокса, по инструкции, составляет 1000000-2000000 КИЕ и вводится внутривенно медленно на протяжении 15-20 минут после начала анестезии, но до проведения стернотомии (рассечения грудины). Следующие 1000000-2000000 КИЕ добавляют к первичному объему аппарата искусственного кровообращения. Добавление апротинина проводят в период рециркуляции, что позволяет обеспечить достаточное разведение препарата и предотвратить взаимодействие с гепарином.

На следующем этапе устанавливается постоянная инфузия со скоростью введения 250000-500000 КИЕ в час до окончания хирургической операции. Общее количество Гордокса, введенного в течение такого курса не должно превышать цифру в 7000000 КИЕ.

Пациентам с нарушенной функцией почек, а также лицам пожилого возраста не требуется изменение режима дозирования.

Побочные действия

Особое внимание следует уделить побочным эффектам от применения Гордокса.

Со стороны центральной нервной системы возможны психотические реакции, спутанность сознания и галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы могут возникнуть гипотония, тахикардия, а также учащение случаев инфаркта миокарда при повторной операции аорто-коронарного шунтирования по сравнению с контрольными группами (показатели смертности, тем не менее, при этом одинаковы).

Из аллергических реакций можно отметить конъюнктивит, ринит, крапивницу, бронхоспазм, зуд, анафилаксию и анафилактоидные реакции (одышка, кожная сыпь, учащение сердечного ритма, тошнота).

При введении апротинина в высоких дозах и во время хирургических операций на сердце возможно временное повышение уровня креатинина, которое в очень редких случаях сопровождается клинически значимыми симптомами.

Особые указания

При недостаточности кровообращения побочные симптомы могут прогрессировать вплоть до анафилактического шока, в отдельных случаях со смертельным исходом. При повторном введении Гордокса частота развития анафилактических реакций составляет менее 0,5%, но даже при удовлетворительной переносимости препарата во второй дозе дальнейшее его введение может привести к тяжелой анафилаксии, опасность которой при повторных дозах только возрастает. В единичных случаях анафилактоидная реакция наблюдалась уже после начальной дозы.

Если реакция гиперчувствительности развилась в ходе инфузионного введения, применение Гордокса следует немедленно прекратить, а при необходимости приступить к стандартным мероприятиям экстренной терапии (введение глюкокортикостероидов, эпинефрина, восполнение жидкости в организме).

Аналоги

К аналогам раствора Гордокс относятся лекарственные средства Трасилол и Апротекс.

Сроки и условия хранения

Препарат следует хранить при температуре не более 30° Cв защищенном от света месте, недоступном для детей. Срок годности раствора Гордокс, по инструкции, составляет пять лет.

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

ГОРДОКС®

Торговое название

Гордокс ®

Международное непатентованное название

Апротинин

Лекарственная форма

Раствор для инъекций, 100000 КИЕ, 10 мл

Состав

10 мл раствора содержит

активное вещество - апротинин, раствор концентрированный, 100 000 КИЕ,

вспомогательные вещества : натрия хлорид, спирт бензиловый, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный, бесцветный или слегка окрашенный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Гемостатики. Ингибиторы протеинолиза. Апротинин

Код АТХ B02AB01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутривенного введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному компартменту, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме; время полувыведения составляет от 0,3 до 0,7 часа. Позднее, в частности, через 5 часов после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой время полувыведения составляет от 5 до 10 часов.

Во время операции средние равновесные концентрации препарата в плазме у пациентов, получавших апротинин во время операции на сердце, составляли от 175 до 281 КИЕ/мл при использовании следующей схемы:

2 миллиона КИЕ в качестве первичной дозы внутривенно; 2 миллиона КИЕ в раствор первичного заполнения насоса и 500000 КИЕ в час в виде непрерывной внутривенной инфузии на протяжении операции. Средняя равновесная концентрация препарата в плазме во время операции после введения половины этой дозы составляла от 110 до 164 КИЕ/мл.

Данные фармакокинетических исследований апротинина у здоровых добровольцев, у кардиологических пациентов, которым проводилась операция в условиях искусственного кровообращения, и у женщин, которым проводилась гистерэктомия, свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры в диапазоне доз от 50000 КИЕ до 2 миллионов КИЕ имеют линейный характер.

В равновесной фазе объем распределения составлял около 20 литров, а общий клиренс из организма у человека составлял около 40 мл в минуту.

Апротинин накапливался в почках и, в меньшей степени, в хрящевой ткани.

Метаболизм, элиминация и экскреция

Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой экскретируется менее 5% от введенной дозы апротинина. После внутривенного введения здоровым добровольцам апротинина с меткой 131 I от 25% до 40% помеченного вещества экскретировалось в течение 48 часов с мочой в форме метаболитов. Эти метаболиты не обладали никакой фермент-ингибирующей активностью.

Фармакодинамика

Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра, обладающую антифибринолитической активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс фермент-ингибитор, апротинин у человека ингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме и тканях, что приводит к ингибированию фибринолиза. Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, которая является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.

Показания к применению

Апротинин показан для профилактики интраоперационной кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии у взрослых пациентов с высоким риском больших кровопотерь при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования (т.е. шунтирования коронарных артерий, не сопровождающегося другими сердечно-сосудистыми вмешательствами).

Перед применением апротинина необходимо тщательно оценить соотношение «польза/риск» и возможности альтернативного лечения .

Способ применения и дозы

Перед началом введения у всех пациентов необходимо провести тест на антитела IgG, специфичные к апротинину.

Тест-доза

Вследствие риска развития аллергической (анафилактической) реакции, всем пациентам следует ввести внутривенно 10000 КИЕ (калликреин-ингибирующих единиц) апротинина (1 мл) как минимум за 10 минут до введения начальной дозировки. Если начальная дозировка 1 мл не вызвала аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозировку.

Антагонисты H 1 и H 2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином. Необходимо иметь в наличии оборудование для проведения стандартного экстренного лечения анафилактических и аллергических реакций.

Во время операций на открытом сердце (с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии

Дозировка

После введения в наркоз (но до проведения стернотомии) рекомендуется ввести нагрузочную дозу от 1 до 2 миллионов КИЕ путем медленной внутривенной инъекции или инфузии в течение 20 - 30 минут. Следующие 1 - 2 миллиона КИЕ следует вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. С целью избежания физической несовместимости апротинина и гепарина, добавляемого к раствору первичного заполнения насоса, каждый препарат следует добавлять к раствору первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции, для того чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до того, как они смешаются друг с другом. После первоначальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводить от 250000 до 500000 КИЕ в час путем непрерывной инфузии до окончания операции.

В целом общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должно превышать 6 миллионов КИЕ, что связано с содержанием бензилового спирта в инъекционном растворе.

Апротинин для внутривенного введения следует вводить через центральный венозный катетер, который не следует использовать для введения какого-либо другого лекарственного препарата.

Гордокс ® можно вводить только пациентам, находящимся в положении лежа; введение должно проводиться медленно (максимальная скорость - от 5 до 10 мл в минуту) путем внутривенной инъекции или краткосрочной инфузии.

Пациенты с нарушением функции почек: согласно накопленному к настоящему времени клиническому опыту, коррекция дозы не требуется.

Применение в педиатрии : грудные дети, дети младшего возраста, дети и подростки: эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе пациентов не установлена.

Применение у пожилых пациентов : в соответствии с имеющимся к настоящему времени клиническим опытом, у пожилых пациентов не наблюдается какой-либо особой реакции на лекарственный препарат.

Побочные действия

У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5 %. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение имеет место в течение 6 месяцев после первичного лечения (частота составляет 5% при повторной экспозиции в течение 6 месяцев и 0,9% при повторной экспозиции после истечения 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается у пациентов, которые в течение 6 месяцев получали апротинин более двух раз. Даже в том случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинином, следующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или, в крайне редких случаях, фатальный анафилактический шок.

Аллергические или анафилактические реакции, затрагивающие отдельные системы органов, проявляются в следующих формах:

Сердечно-сосудистая система: гипотензия

Пищеварительная система: тошнота

Дыхательная система: астма (бронхоспазм)

Кожа и ее придатки: зуд, крапивница, сыпь

Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, то введение препарата необходимо немедленно прекратить. Следует использовать стандартные меры экстренной помощи, в том числе введение адреналина, замещение объема и кортикостероиды.

Часто (от > 1% до < 10%)

- инфаркт миокарда

Нечасто (от > 0,1% до < 1%)

Ишемия миокарда, окклюзия / тромбоз коронарной артерии, перикардиальный выпот

Тромбоз

Нарушение функции почек, почечная недостаточность, олигурия

Редко (от > 0,01% до < 0,1%)

Артериальный тромбоз (и его формы, характерные для жизненно важных органов, например: почек, легких, мозга)

Аллергические реакции, анафилактические / анафилактоидные реакции

Очень редко (< 0,01%)

Реакции, возникшие в месте инъекции или инфузии, (тромбо)-флебит в месте венепункции

Тромбоэмболия легочной артерии

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), коагулопатия

Анафилактический шок (угрожающий жизни)

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата

Детский и подростковый возраст до 18 лет

У пациентов, у которых имеются антитела IgG, специфичные к апротинину, при лечении апротинином наблюдается повышенный риск анафилаксии

В случае если проведение тестирования на специфические антитела IgG против апротинина перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином в течение предшествующих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано

Лекарственные взаимодействия

Апротинин ингибирует действие тромболитических препаратов, в том числе стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы (р-ТАП = рекомбинантный тканевой активатор плазиминогена), причем эффект ингибирования зависит от дозы препарата.

Особые указания

Проведенные в последнее время обсервационные исследования подтверждают, что лечение апротинином может сопровождаться нарушением функции почек, в особенности у пациентов, у которых уже имеется поражение почек. При анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, осуществленных у пациентов, которым проводилась операция аорто-коронарного шунтирования, было показано, что в группе, получавшей апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл в сравнении с нормальным значением. Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или имеющим риск поражения почек (например, при одновременном лечении аминогликозидами) необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.

Данный препарат содержит бензиловый спирт. В соответствии с Европейским руководством, суточная дозировка бензилового спирта не должна превышать 90 мг на килограмм веса тела. Таким образом, в течение лечебного цикла максимальная дозировка апротинина не может превышать 6 миллионов КИЕ.

При использовании апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, в особенности у пациентов, которые ранее уже применяли апротинин (в том числе фибриновый пломбировочный материал, содержащие апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция. Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешающей дозы в течение 12 месяцев, имеются отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторной экспозиции после истечения 12 месяцев. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.

Всем пациентам, получающим лечение апротинином, необходимо сначала ввести тестовую дозу, для того чтобы оценить наличие склонности к аллергическим реакциям. Тестовая доза должна вводиться пациенту в операционной.

Антагонисты H 1 и H2 можно вводить за 15 минут до проведения теста с апротинином.

Тестовая доза апротинина у всех пациентов должна составлять один миллилитр (10000 КИЕ), после чего необходимо наблюдать за пациентом в течение, как минимум, 10 минут, прежде чем ввести нагрузочную дозу. Однако даже, несмотря на отсутствие осложнений в период после введения первоначальной дозы 1 мл, терапевтическая доза апротинина может вызвать анафилактическую реакцию. В случае если развивается анафилактическая реакция, инфузию апротинина следует прекратить и принять необходимые экстренные меры.

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности, перед началом применения Гордокса ® необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска у каждого пациента, который уже получал лечение апротинином.

В случае если известно, что пациент уже получал или мог получать повторное лечение апротинином, рекомендуется соблюдать следующие меры предосторожности. Всем пациентам как минимум за 10 минут до введения первоначальной дозы следует вводить тестовую дозу Гордокса ® в объеме 1 миллилитр (10000 КИЕ). Кроме того, за 15 минут до введения тестовой дозы Гордокса ® можно ввести антагонист H 1 (например, клемастин) и антагонист H 2 (например, циметидин). При необходимости для лечения аллергической (анафилактической) реакции следует использовать стандартные меры экстренной помощи.

Не следует, однако, забывать о том, что терапевтическая доза может вызвать аллергическую реакцию, даже если пациент хорошо перенес введение первичной 1-миллилитровой тестовой дозы, не испытав при этом никаких нежелательных симптомов. Если это произошло, инфузию апротинина следует немедленно прекратить и приступить к проведению стандартных мероприятий экстренной помощи для лечения анафилактических реакций.

У пациентов, получавших Гордокс ® , отмечено повышение частоты развития почечной недостаточности и смертности, в сравнении с сопоставимой по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях Гордокс ® , можно назначать лишь с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтное лечение гепарином.

Дополнительные замечания по применению препарата в условиях искусственного кровообращения

Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном использовании Гордокса ® , рекомендуется использование любого из следующих методов:

1. активированное время свертывания (АВС): АВС не может рассматриваться как стандартный тест на коагуляцию; интерпретация результатов этого теста зависит от присутствия апротинина. Кроме того, на результаты теста оказывают влияние различия, связанные с разведением, и температура, которая используется в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияние апротинина выражено в меньшей степени в отношении каолинового АВС, в сравнении с АВС с использованием диатомовой земли (целита). Несмотря на разнообразие протоколов, рекомендуется проводить 750-секундный тест АВС с использованием диатомовой земли или 480-секундный тест АВС с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо от степени гемодилюции и гипотермии. За консультацией в отношении интерпретации результатов анализа в присутствии Гордокса ® , необходимо обратиться к производителю реактивов для АВС-теста.

2.введение постоянных дозировок гепарина: стандартная нагрузочная доза гепарина, которая вводится до катетеризации сердца, а также количество гепарина, которое добавляется к раствору первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учетом веса тела пациента и продолжительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.

3. титрование гепарин / протамин: на результаты применения этого метода не оказывает влияния присутствие апротинина, поэтому он является приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина (для определения нагрузочной дозы гепарина).

Дополнительное количество гепарина можно вводить с учетом концентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должна снижаться ниже уровня 2,7 Ед/мл (2,0 мг/кг) или ниже дозы, которая определена при тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, проводившемся до введения апротинина.

После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инъекции Гордокса ® , гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется по количеству введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования с протамином.

Важно: использование Гордокса ® не означает, что потребность в гепарине снижается.

Беременность и период лактации

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Апротинин не следует использовать во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций (таких как анафилактическая реакция, остановка сердца и т.д.) и во время их лечения при оценке риска и пользы следует принимать во внимание потенциальную опасность нанесения вреда плоду.

Способность апротинина выделяться с грудным молоком человека не изучена.

Информация о применении инъекций Гордокса ® в период грудного вскармливания отсутствует. Учитывая, что апротинин не всасывается при приеме внутрь, никакое его количество, присутствующее в грудном молоке, не может нанести вреда грудному ребенку.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

С учетом сферы применения препарата, рассмотрение этих эффектов неактуально.

Передозировка

Симптомы: проявления передозировки или интоксикации не описаны.

Лечение: специфического антидота не существует. Рекомендуется проведение симптоматического лечения.

Форма выпуска и упаковка

По 10 мл в ампулы из бесцветного стекла с точкой для разлома. По 5 ампул помещают в пластиковую контурную ячейковую упаковку.

По 5 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в коробку из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 30 0 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

5 лет

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Отпускается только для стационарного применения

Наименование и страна организации-производителя

ОАО «Гедеон Рихтер»,

1103 Будапешт, ул. Дёмрёи, 19-21, Венгрия

Узнать больше как можно быстрее справиться с болью в спине

Гордокс: инструкция по применению и отзывы

Гордокс – препарат с антифибринолитическим, антипротеазным действием, применяемый во время проведения операций аортокоронарного шунтирования.

Форма выпуска и состав

Гордокс выпускают в форме раствора для внутривенного введения: слегка окрашенного или бесцветного (в бесцветных стеклянных ампулах по 10 мл, 5 ампул в пластиковых поддонах, 5 поддонов в картонной пачке в комплекте с двумя дополнительными поддонами).

В состав 1 ампулы входят:

Активное вещество: апротинин – 100 000 Калликреин Инактивирующих Единиц (КИЕ);
Вспомогательные компоненты: бензиловый спирт – 100 мг; хлорид натрия – 85 мг; вода для инъекций – до 10 мл.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Апротинин представляет собой ингибитор протеолитических ферментов широкого спектра действия, характеризующийся антифибринолитическими свойствами. Он формирует обратимые стехиометрические комплексы, являющиеся ингибиторами ферментов, что обуславливает торможение активности тканевого и плазменного плазмина, трипсина, калликреина и последующее снижение фибринолитической активности крови.

Апротинин является активатором контактной фазы активации свертывания, инициирующей коагуляцию с одновременным усилением фибринолиза. Если при лечении пациента применяют аппарат искусственного кровообращения, активирующий свертывание (этот эффект вызывается соприкосновением крови с инородными поверхностями), дополнительное торможение функций плазменного калликреина обеспечит минимизацию нарушений функционирования систем свертывания и фибринолиза.

Апротинин является модулятором воспалительной реакции системного характера, которая возникает во время операций искусственного кровообращения и приводит к взаимосвязанной интенсификации процессов, протекающих в системах фибринолиза, гемостаза, активации гуморального и клеточного ответов. Активный компонент Гордокса ингибирует многочисленные медиаторы (трипсин, плазмин, калликреин и др.), что обеспечивает формирование тромбина, снижение фибринолиза и ослабление воспалительной реакции. Также вещество подавляет высвобождение воспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Оно сводит к минимуму потери гликопротеинов (ГП Ib, ГП IIb, ГП IIIa) тромбоцитами и предотвращает экспрессию адгезивных гликопротеинов (C IIb) противовоспалительной направленности гранулоцитами.

Использование апротинина в хирургии совместно с подключенным аппаратом искусственного кровообращения снижает воспалительный ответ, что обуславливает снижение потребности в гемотрансфузии и объема кровопотери, а также уменьшает частоту повторных ревизий средостения в целях поиска источника кровотечения.

Фармакокинетика

При внутривенном введении содержание апротинина в плазме быстро уменьшается вследствие распределения вещества в межклеточном пространстве. Начальный период полувыведения составляет 0,3–0,7 часа, а конечный – 5–10 часов. Средние равновесные интраоперационные концентрации апротинина в плазме равны 175‒281 КИЕ/мл у пациентов, которым препарат вводят в следующем режиме: внутривенная нагрузочная доза 2 000 000 КИЕ, 2 000 000 КИЕ на первичный объем инфузии, 500 000 КИЕ каждый час на протяжении всего времени операции в виде непрерывной внутривенной инфузии. При введении половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации Гордокса в плазме равны 110‒164 КИЕ/мл.

Сравнение фармакокинетических показателей апротинина в исследованиях, проведенных в группах здоровых добровольцев, пациентов с диагностированной кардиологической патологией, подключенных к аппарату искусственного кровообращения, и у женщин при операции гистерэктомии доказывает линейную фармакокинетику Гордокса при его применении в диапазоне доз 50 000‒2 000 000 КИЕ. Степень связывания апротинина с белками плазмы составляет 80%. За 20% антифибринолитической активности отвечает активный компонент Гордокса в неизмененном виде. Равновесный объем распределения достигает примерно 20 л, а общий клиренс равен приблизительно 40 мл/мин.

Апротинин кумулируется в почках и в меньшей степени в хрящевой ткани. Его накопление в почках осуществляется за счет связывания клеток эпителия, локализованных в проксимальных почечных канальцах, со щеточной каймой и кумулирования в фаголизосомах данных клеток. Кумулирование в хрящевой ткани связано с аффинностью апротинина, представляющего собой основание, и кислыми протеогликанами, содержащимися в хрящевой ткани. Содержание апротинина в других органах сопоставимо с его содержанием в плазме. Наиболее низкий уровень данного вещества определяется в головном мозге, причем оно практически не проникает в ликвор.

Апротинин проникает через плацентарный барьер только в строго лимитированных количествах. Данное вещество метаболизируется с помощью лизосомальных ферментов в почках, образуя неактивные метаболиты – аминокислоты и короткие полипептидные цепи. В активном виде апротинин определяется в моче в небольших концентрациях (менее 5% от введенной дозы). На протяжении двух суток 25–40% апротинина обнаруживается в моче в виде метаболитов, не обладающих фармакологической активностью.

У больных с почечной недостаточностью в терминальной стадии фармакокинетика апротинина недостаточно изучена. Исследования, проводившиеся на пациентах с дисфункциями почек, показали, что фармакокинетические показатели препарата практически не меняются, поэтому отсутствует необходимость в коррекции режима дозирования.

Показания к применению

Согласно инструкции, Гордокс назначают взрослым пациентам для профилактики интраоперационной кровопотери и снижения объема гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного шунтирования с применением аппарата искусственного кровообращения.

Противопоказания

Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения препарата для этой возрастной группы не установлены);
Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Инструкция по применению Гордокса: способ и дозировка

Гордокс вводят внутривенно медленно.

Препарат следует вводить через магистральные вены, которые нельзя использовать при введении других лекарственных средств. Максимальная скорость составляет 5-10 мл в минуту. При введении Гордокса больной должен находиться в горизонтальном положении (лежа на спине).

Из-за высокого риска возникновения аллергических/анафилактических реакций, всем больным за 10 минут до введения основной дозы Гордокса нужно ввести пробную дозу в объеме 1 мл (10 тыс. КИЕ). При отсутствии отрицательных реакций можно вводить терапевтическую дозу препарата. За 15 минут до введения Гордокса возможно применение блокаторов гистаминовых H1- и Н2-рецепторов. В любом случае необходимо обеспечить стандартные неотложные мероприятия, которые направлены на лечение аллергических/анафилактических реакций.

Гордокс рекомендуется применять в начальной дозе 1-2 млн КИЕ. Препарат следует вводить в течение 15-20 минут после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующую дозу 1-2 млн КИЕ необходимо добавлять к первичному объему аппарата «сердце-легкие». Чтобы избежать взаимодействия с гепарином и для обеспечения достаточного разведения препарата, апротинин добавляют к первичному объему в период рециркуляции.

После окончания болюсного введения и до окончания операции нужно установить постоянную инфузию со скоростью введения 250-500 тыс. КИЕ в час. Общее количество введенного препарата в течение всего курса не должно быть больше 7 млн КИЕ.

Больным с функциональными нарушениями почек, а также пациентам пожилого возраста корректировать дозу не нужно.

Побочные действия

Во время терапии возможно развитие следующих побочных эффектов:

Система кроветворения: очень редко – коагулопатии, включая ДВС-синдром;
Сердечно-сосудистая система: нечасто – инфаркт миокарда, ишемия миокарда, тромбоз/окклюзия коронарных артерий, тромбозы, перикардиальный выпот; редко – артериальный тромбоз (возможна манифестация нарушений функций таких жизненно важных органов, как головной мозг, легкие, почки); очень редко – тромбоэмболия легочной артерии;
Мочевыделительная система: нечасто – функциональные нарушения почек, почечная недостаточность;
Местные реакции: очень редко – тромбофлебиты, реакции в области инфузии/инъекции;
Аллергические реакции: редко – анафилактические, аллергические, анафилактоидные реакции; очень редко – потенциально опасный для жизни анафилактический шок.

У больных, которые получают апротинин впервые, развитие анафилактических или аллергических реакций маловероятно. При повторном введении Гордокса, особенно при повторном применении в течение 6 месяцев, частота развития аллергических (анафилактических) реакций может возрастать до 5%. Риск их развития увеличивается, если в течение 6 месяцев препарат применялся больше чем 2 раза. Симптомы обычно проявляются нарушениями со стороны пищеварительной (тошнота), сердечно-сосудистой (артериальная гипотензия), дыхательной (бронхоспазм/астма) систем, а также кожных покровов (крапивница, зуд, сыпь). При развитии реакций гиперчувствительности во время применения апротинина, нужно немедленно прекратить его введение и провести стандартные неотложные мероприятия: инфузионную терапию, введение кортикостероидов и эпинефрина/адреналина.

Передозировка

На данный момент случаи передозировки Гордокса не зарегистрированы. Специфический антидот к препарату отсутствует.

Особые указания

Во время проведения операций на грудном отделе аорты с применением глубокой холодовой кардиоплегии и использованием аппарата искусственного кровообращения Гордокс нужно применять очень осторожно на фоне адекватной терапии гепарином.

Апротинин заменителем гепарина не является.

Применение Гордокса может влиять на различные методики проведения тестов, определяющих коагуляционную способность крови.

В состав препарата входит бензиловый спирт, суточная доза которого не должна быть больше 90 мг/кг массы тела.

Непосредственно перед применением раствор Гордокса нужно подвергать визуальному контролю. Использовать остатки препарата для последующего применения не следует.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Сведения о влиянии Гордокса на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами отсутствуют.

Применение при беременности и лактации

Исследования, касающиеся воздействия препарата на организм беременных женщин, не проводились. При беременности назначение Гордокса допустимо только в случае, если потенциальная польза терапии для матери существенно перевешивает возможные риски для плода. При оценке соотношения польза/риск необходимо учитывать негативное воздействие на плод тяжелых побочных реакций, иногда проявляющихся при введении лекарственного средства, к которым относятся остановка сердца, анафилактические реакции и т. п., а также лечебных процедур, которые проводятся для устранения этих реакций.

Влияние Гордокса на лактацию недостаточно изучено. Препарат считается потенциально безопасным при проникновении его в организм ребенка с грудным молоком, поскольку при пероральном приеме биодоступность апротинина минимальна.

Лекарственное взаимодействие

Гордокс совместим с 20% раствором гидроксиэтилированного крахмала, раствором глюкозы и лактатным раствором Рингера.

При одновременном применении Гордокса с урокиназой, стрептокиназой и альтеплазой активность этих препаратов снижается.

Смешивать с другими лекарственными средствами Гордокс не следует.

Аналоги

Аналогами Гордокса являются: Апротекс , Аэрус , Апротинин, Ингитрил, Трасилол 500 000, Траксолан.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте, при температуре до 30 °C.

Срок годности – 5 лет.