Не существует единого этиологического фактора для развития меланомы. Самым значимым фактором риска спорадических (ненаследственных) форм меланомы кожиследует считать воздействие на кожу ультрафиолетового излучения типа В (длина волны 290 - 320 нм) и типа А (длина волны 320-400 нм). При этом чувствительность кожи культрафиолетовому воздействию различается у людей и может быть классифицирована на 6 типов, где 1 и 2 отличаются наибольшей чувствительностью (и, соответственно, вероятностью возникновения солнечного ожога), а 5 и 6 - наименьшей. Другими факторами риска также считают наличие более 10 диспластических невусов, наличие более 100 обычных приобретенных невусов, рыжие волосы (как правило сопряжено с 1фототипом кожи), интенсивное периодически повторяющееся воздействие солнечного ультрафиолета (солнечные ожоги) в детстве. Также следует отметить такие факторы риска как наличие гигантского или купного врожденного невуса (площадь более 5% от площади тела), семейный анамнез меланомы кожи, личный анамнез меланомы кожи, синдром диспластических невусов, использование PUVA-терапии (по поводу псориаза), пигментная ксеродерма, врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, после трансплантации органов или других заболеваниях, связанных с необходимостью принимать иммунносупрессанты) . Факторы риска меланомы других локализаций (например, меланомы слизистых оболочек, меланомы акральных локализаций, увеальной меланомы) изучены недостаточно

В 2014 году в Российской Федерации меланомой кожи заболело 9493 человека. Грубый показатель заболеваемости (оба пола) составил 6, 5 на 100000 населения, стандартизованный - 4, 2 на 100 000 населения (4, 4 и 3, 6 у женщин и мужчин соответственно). В структуре заболеваемости меланома кожи в 2014 составила 1, 4% у мужчин и 1, 9% у женщин. Прирост заболеваемости составил 8, 3% у мужчин (4-5 место повеличине прироста) и 10% у женщин (8 место по величине прироста). Средний возраст заболевших оказался равным 61, 2 лет. Грубый показатель смертности (оба пола) 2, 5 на 100000 населения, стандартизованный 1, 5 на 100000 населения (1, 3 женщин и 1, 8 умужчин). Средний возраст умерших 63, 5 года. Летальность на первом году составила11, 9% (в сравнении с 13, 1% в 2011). Доля больных с I и II стадией на момент диагнозадостигла 74, 3% в 2014 г. Под наблюдением на конец 2014 года состояло 79945 больных(54, 8 на 100 000 населения), из низ 5 лет и более наблюдались 45686 больных (57, 2%).Индекс накопления контингентов составил 9, 1 (в сравнении с 8, 4 в 2011), а летальность 4, 3% (в сравнении с 4, 6% в 2011) .

Злокачественная меланома кожи(С43, C51, C60.9, C63.2) :

• C43.0 Злокачественная меланома губы
• C43.1 Злокачественная меланома века, включая спайку век
• C43.2 Злокачественная меланома уха и наружного слухового прохода
• C43.3 Злокачественная меланома других и неуточненных частей лица
• C43.4 Злокачественная меланома волосистой части головы и шеи
• C43.5 Злокачественная меланома туловища (включая кожу перианальной области, кожу ануса и пограничную зону, кожу грудной железы
• C43.6 Злокачественная меланома верхней конечности, включая область плечевого сустава
• C43.7 Злокачественная меланома нижней конечности, включая область тазобедренного сустава
• C43.8 Злокачественная меланома кожи, выходящая за пределы одной и более выше указанных локализаций
• C43.9 Злокачественная меланома кожи неуточненная
• Злокачественные новообразования полового члена неуточненной локализации (C60.9)
• Злокачественные новообразования мошонки (C63.2)
• Злокачественное новообразование вульвы (C51)

Метастазы меланомы без выявленного первичного очага:

1. Вторичное и неуточненное злокачественное новообразование лимфатических узлов (C77.0 - C77.9) (для случаев впервые выявленных метастазов меланомы в лимфатические узлы без выявленного первичного очага)
2. Вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеварения (C78)
3. Вторичное злокачественное новообразование других локализаций (C79)
4. Вторичное злокачественное новообразование кожи (C79.2)
5. Вторичное злокачественное новообразование головного мозга и мозговых оболочек (C79.3)

Первичная меланома других локализаций:

1. Злокачественное новообразование глаза и его придаточного аппарата (C69)
2. Злокачественные новообразования органов пищеварения (C15-C26)
3. Злокачественные новообразования женских половых органов (C51-C58)

Морфологические типы

• поверхностно-распространяющаяся меланома кожи
• меланома кожи по типу злокачественного лентиго
• узловая меланома кожи
• подногтевая меланома кожи
• акрально-лентигинозная меланома кожи

Морфологические типы не оказывают самостоятельного влияния на прогноз течения болезни (только через связь с толщиной опухоли по Бреслоу и изъязвление опухоли), но осведомленность о различных клинических вариантах развития меланомы кожи может быть полезна на этапе осмотра для дифференциальной диагностики с доброкачественными новообразованиями кожи.

Меланома поверхностно распространяющаяся

Самая частая злокачественная опухоль меланоцитарного происхождения у белого населения, характеризующаяся в начальной стадии развития распространяющимся вдоль поверхности кожи ростом.На долю поверхностно распространяющейся меланомы приходится 70% случаев меланом среди белого населения и 60% среди всех типов меланом.Заболевание встречается в возрасте 30-50 лет, чаще у женщин. На внешне неизмененной коже появляется пятно (или уплощенная папула) диаметром 2-3 мм, которое постепенно увеличивается. Очаг поражения приобретает овальные или неправильные очертания, часто с одним или несколькими углублениями («заливами»). Постепенно развивается уплотнение, формируется ассиметричная бляшка с четкими границами, равномерно приподнятая над уровнем кожи.Средний диаметр - 8-12 мм, ранние образования - от 5 до 8 мм, более позние - от 10 до 25 мм. Поверхность очага поражения по мере роста опухоли становится неровной, бугристой, покрывается корками, легко травмируется, кровоточит, могут возникать узлы.Окраска представлена сочетанием коричневого, тёмно-коричневого, синего, черного и красного цветов, а на участках регрессии - серого и синевато-серого. Локализация любая.Опухоль возникает чаще всего в верхней части спины у обоих полов, у женщин чаще наблюдая в области голеней, у мужчин - на передней поверхности бедер и туловища.Развитие опухоли занимает 1-2 года.

Лентиго-меланома

Злокачественная опухоль меланоцитарного происхождения, формирующаяся на месте злокачественного лентиго.Встречается в половине случаев в возрасте старше 65 лет. Самая высокая заболеваемость среди представителей европеоидной расы со светочувствительностью кожи I, II и III типов.Составляет 5-10 % случаев от всех меланом кожи. Злокачественное лентиго, являющееся предшественником лентиго меланомы, представляет собой одиночное пятно, плоское на всем протяжении, с неравномерной окраской в различные оттенки коричневого и черного цвета.Появление на поверхности пятна папулы или узла означает инвазию опухолевых клеток в дерму и переход заболевания в следующую стадию - лентиго меланому.Этот процесс занимает несколько лет, иногда до 10-20. Очаг поражения имеет неправильную форму, напоминающую географическую карту с «заливами» и «полуостровками», неровные границы с размерами от 3 до 20 см и более.На фоне плоского пятна наблюдаются папулы или узлы темно-коричневого, черного, иногда с розовым оттенком, бело-серые очаги регрессии опухоли и синие участки (скопления меланоцитов в дерме) . Новообразование чаще всего локализуется на открытых участках кожи: лицо, шея, предплечья, тыльная поверхность кистей, голени.

Меланома узловая

Злокачественная опухоль меланоцитарного происхождения, характеризующееся узлом.Составляет от 14 до 20% всех случаев меланомы.Опухоль встречается в основном у представителей европеоидной расы среднего возраста.Развитие опухоли на чистой коже или из пигментного невуса занимает от 6 до 18 мес. Развитие узловой меланомы начинается сразу с фазы вертикального роста. Опухоль равномерно приподнята над уровнем кожи и представляет собой толстую бляшку, а при экзофитном росте - выступающий круглый узел, напоминающий "ягоду черники" или полип. Окраска обычно равномерная, тёмно-синяя или иссиня-чёрная, полиповидные образования иногда розовые (беспигментными) с коричневым налетом. Очаг поражения на ранних стадиях имеет размеры 1-3 см, в дальнейшем он может увеличиваться.Форма меланомы правильная, овальная или круглая, с четкими границами. С течением времени поверхность опухоли может изъязвляться и покрываться кровянистыми корками. Нередко вокруг меланомы возникают черные узелки (метастатические очаги). Локализуется в основном на участках тела сравнительно редко подвергающихся действию солнечных лучей. У женщин часто обнаруживаются на голенях

Ладонно-подошвенная меланома

Меланома подногтевая

Акральная лентигинозная меланома в области ногтевого ложа, развивающаяся из матрицы ногтя.Встречается в возрасте от 20 до 80 лет (средний возраст 55 лет).Доля среди меланом кожи составляет от 2, 5 до 3, 5% случаев.Факторы риска - травма, синдром диспластических невусов. Пальцы рук поражаются в 2 раза чаще, чем ног, при этом в 80 % случаев страдает I палец, вероятно это связано с его повышенной травматизацией и воздействием ультрафиолетового облучения. На стопах подногтевая меланома также преимущественно локализуется на I пальце, реже на II и III пальцах. Характеризуется подногтевым пятном или продольными полосами коричневого или темно-синего цвета, связанными с пигментацией прилегающей кутикулы, постепенно ногтевая пластинка в зоне пигментации разрушается и отторгается. На ее месте отмечается быстрый рост грануляций, иногда грибовидной формы, синевато-черного цвета с инфильтрацией подлежащих и окружающих тканей. Патогномоничным признаком, связанным с поздней стадией меланомы является симптом Гатчинсона (пигментация в области заднего эпонихия). Течение меланомы на пальцах ног более доброкачественное, чем на пальцах рук.

Меланома слизистой полости рта

Меланома глаз

Меланома полового члена

Меланома вульвы

Аноректальная меланома

Частота составляет 1, 0 - 1, 5% среди всех меланом и 0, 25-1, 8% среди всех злокачественных новообразований этой локализации. 3аболевание встречается в разных возрастных группах, но чаще всего у лиц 40-70 лет.Поражается слизистая прямой кишки, перианальная область и анус.Симптомы неспецифичны, наиболее часто кровь в кале и боли в области ануса.Клинически при меланомах ануса и перианальной области наблюдаются плоские пятна неправильной формы, папулы, узлы темно-коричневого или черного цвета, реже вишнево-багрового.Часто наблюдаются участки депигментации и беспигментные формы.Характеризуется ранним лимфогенным и гематогенным метастазированием в паховые лимфатические узлы, печень, легкие, кости и в отдаленные области кожи тела.

Меланома беспигментная

Десмопластическая меланома

Злокачественная меланоцитарная опухоль, которая в клинически напоминает беспигментную меланому, обладающая особыми гистологическими признаками:выраженной пролиферацией фибробластов наряду с незначительной (или вообще отсутствующей) пролиферацией атипичных меланоцитов на границе эпидермиса и дермы и нейротропизмом (сосредоточение роста опухоли вокруг нервных волокон).Десмопластическая меланома может расти из злокачественного лентиго, реже - из акральной лентигинозной или поверхностно распространяющейся меланомы. Встречается в возрасте 30-90 лет (средний возраст 56 лет), чаще у женщин со светочувствительностью кожи I, II и III типов. Рост медленный.На ранних стадиях - неравномерно окрашенное пятно, напоминающее лентиго, на фоне которого иногда можно видеть мелкие сине-серые узелки. На поздней стадии - твердый, как правило, беспигментный или слабопигментированный узел. В 85% случаев локализуется на голове и шее, чаще всего - на лице, изредка на туловище, кистях и стопах Из-за отсутствия характерных клинических признаков и четких границ диагноз десмопластической меланомы обычно ставят поздно.После иссечения десмопластической меланомы у половины больных развиваются местные рецидивы, обычно в первые 3 года, а у некоторых - множественные рецидивные опухоли. Метастазы в лимфоузлы возникают реже, чем рецидивы, приблизительно у 20% больных.

Меланома нейротропная

Детская меланома

Меланому у детей разделяют на инфантильную (с момента рождения до однолетнего возраста), меланому детства (с первого года до начала половой зрелости) и подростковую (с 13 до 16 лет). В 50-92% случаев меланома у детей развивается на месте врожденных гигантских меланоцитарных невусов в течение первых 5 лет жизни, риск заболеть меланомой в течении жизни оценивается 6-7%. У детей с мелкими врожденными невусов риск меланомы также повышен в 3-10 раз. На здоровой коже меланома у детей практически не развивается.Иногда опухоль может развиваться у детей с диспластическими меланоцитарными невусами, семейной историей меланомы, пигментной ксеродермой и после иммуносупрессии.Семейные случаи составляют около 10% и по сравнению с обычными обычными случаями развиваются в более ранние сроки. Важная роль в возникновении меланом отводится интенсивному ультрафиолетовому излучению воздействию УФО. Детская меланома редкое заболевание и наблюдается в 0, 3% случаев среди детей с другими злокачественными опухолями.Наиболее часто меланома наблюдается у детей в возрасте 4-6 и 11-15 лет.Соотношение мальчиков к девочкам - 1:1, 5 Меланомы, развивающиеся до 16-летнего возраста, наиболее часто возникают на туловище (50%), реже - на нижних конечностях (20%), голове, шее (15%) и верхних конечностях (15%). Размеры варьируют от 0, 5 до 7 см и более при меланомах, растущих из гигантских пигментных невусов. Внешний вид новообразования разнообразен. У 95% больных меланома имеет широкое основание, цвет колеблется от черного до нормального цвета кожи.

Врожденная меланома

Меланома шпицподобная

Полипоидная меланома

Меланома метастатическая

Для процедуры стадирования меланомы гистологическое подтверждение обязательно. Оценку состояния лимфатических узлов для установления стадии выполняют при помощи клинического осмотра и инструментальных исследований.

Уровни Кларка (Clark)

I уровень - клетки меланомы находятся в пределах эпидермиса и характер инвазии соответствует меланоме in situ;
II уровень - опухоль разрушает базальную мембрану и инвазирует верхние отделы сосочкового слоя дермы;
III уровень - клетки меланомы заполняют весь сосочковый слой дермы, но не проникают в сетчатый;
IVуровень - инвазия сетчатого слоя дермы;
V уровень - инвазия подлежащей жировой клетчатки

Толщина меланомы по Бреслоу (Breslow)

Расстояние от верхнего края опухоли до максимально глубокого её слоя.

1. Опухоль, имеющая толщину дермального компонента менее 0, 75 мм;
2. 0, 75 мм – 1, 5 мм;
3. 1, 51 мм – 3, 0 мм;
4. 3, 0 мм – 4, 0 мм;
5. Более 4, 0 мм

Критерий Т

Отражает распространенность первичной опухоли. Классификация по критерию Т возможна только после удаления первичной опухоли и ее гистологического исследования:

• рТ Х - недостаточно данных для оценки первичной опухоли (включая случаи спонтанной регрессии опухоли, а также ошибки при хирургическом удалении опухоли).
• рТ 0- отсутствие первичной опухоли
• pT i s - меланома in situ (уровень инвазии по Кларку I) (атипическая меланоцитарная гиперплазия, тяжелая меланоцитарная дисплазия, неинвазивная злокачественная опухоль).
• рТ1- опухоль толщиной по Бреслоу < 1 мм
• рТ 1а - уровень инвазии по Кларку II или III без изъязвления опухоли
• рТ 1b - уровень инвазии по Кларку IV или V или наличие изъязвления опухоли
• рТ 2 - опухоль толщиной по Бреслоу1 мм и < 2 мм рТ 2а - без изъязвления опухоли рТ 2b - наличие изъязвления опухоли
• рТ 3- опухоль толщиной по Бреслоу2 мм и < 4 мм рТ 3а - без изъязвления опухолирТ 3b - наличие изъязвления опухоли
• рТ 4- опухоль толщиной по Бреслоу4 мм рТ 4а - без изъязвления опухоли рТ 4b - наличие изъязвления опухоли

Критерий N

Указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах.Регионарными лимфатическими узлами следует считать для опухолей, расположенных преимущественно на одной стороне тела (левой или правой):

• Голова, шея: ипсилатеральные околоушные, подчелюстные, шейные и надключичные лимфатические узлы
• Грудная стенка: ипсилатеральные подмышечные лимфатические узлы
• Верхняя конечность: ипсилатеральные локтевые и подмышечные лимфатические узлы
• Живот, поясница и ягодицы: ипсилатеральные паховые лимфатические узлы
• Нижняя конечность: ипсилатеральные подколенные и паховые лимфатические узлы
• Край ануса и кожа перианальной области: ипсилатеральная паховые лимфатические узлы
• В случае расположения опухоли в пограничных зонах лимфоузлы с обеих сторон могут считаться регионарными.

Анатомические ориентиры пограничных зон для определения регионарных лимфатических бассейнов

Области	Линия границы (шириной 4 см)
Левая и правая половины	Срединная линия тела
Голова и шея / грудная стенка	Ключица - акромион - верхний край плеча
Грудная стенка / верхняя конечность	Плечо - подмышечная впадина - плечо
Грудная стенка / живот, поясница или ягодицы	Спереди: середина расстояния между пупком и реберной дугой; Сзади: нижняя граница грудного позвонка (поперечный отросток)
Живот, поясница или ягодицы, нижняя конечность	Паховая складка - большой вертел -я годичная борозда
При обнаружении метастазов в лимфатических узлах за пределами указанных регионарных зон метастазирования следует классифицировать их как отдаленные метастазы.
N x - недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов. N 0- поражения регионарных лимфатических узлов нет

• N 1 - метастаз в 1 регионарном лимфатическом узле.
• N 1a- микрометастазы в 1 регионарном лимфатическом узле (клинически, включая инструментальные методы диагностики и визуализации, не определяемые).
• N 1b- макрометастазы в 1 регионарном лимфатическом узле (определяемые клинически, включая инструментальные методы диагностики ивизуализации).
• N 2- метастазы в 2-3 регионарных лимфатических узлах или только сателлитные или транзитные метастазы
• N 2a- микрометастазы в 2-3 регионарных лимфатических узлах (клинически, включая инструментальные методы диагностики и визуализации, неопределяемые).
• N 2b- макрометастазы в 2-3 регионарных лимфатических узлах (определяемые клинически, включая инструментальные методы диагностики и визуализации).
• N 3- метастазы более чем в 3 регионарных лимфатических узлах, или конгломераты лимфатических узлов, или сателлитные/транзитные метастазы при наличии метастазов врегионарных лимфатических узлах.

Сателлитами называют опухолевые отсевы или узелки (макро- или микроскопические) в пределах 2 см от первичной опухоли. Транзитными метастазами называют метастазы в кожу или подкожную клетчатку на расстоянии более 2 см от первичной опухоли но не распространяющиеся за пределы регионарных лимфатическихузлов.

Критерий М

Характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов

• М 0- отдаленных метастазов нет.
• М 1- наличие отдаленных метастазов.
• М 1а - метастазы в кожу, подкожную клетчатку или лимфатические узлы (за исключением регионарных) при нормальном уровне ЛДГ крови;
• М 1b метастазы в легкие при нормальном уровне ЛДГ крови;
• М 1с - метастазы в любые другие органы, или любая локализация метастазов при уровне ЛДГ выше верхней границы нормального диапазона.

Метастазы меланомы кожи без выявленного первичного очага в периферические лимфоузлы одного региона следует стадировать как III стадию (III Tx)

Стадии меланомы

Стадия	Критерий Т	Критерий N	Критерий M
0	pT i s	N0	M0
I A	рТ 1а	N0	M0
I B	рТ 1b	N0	M0
	рТ 2a	N0	M0
II A	рТ 2b	N0	M0
	рТ 3а	N0	M0
II B	pТ 3b	N0	M0
	Т 4а	N0	M0
II C	рТ 4b	N0	M0
III A	рТ 1а - рТ 4a	N1a или N2a	M0
III B	рТ 1b - рТ 4b	N1a или N2a	M0
	рТ 1а - рТ 4a	N1b или N2b	M0
	рТ 1а - рТ 4a	N2c	M0
III C	рТ 1b - рТ 4b	N1b или N2b	M0
	рТ 1b - рТ 4b	N2c	M0
	рТ любое	N3	M0
IV	рТ любое	любая N	любая M1

Физикальное обследование

Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения, методов диагностики и вторичной профилактики.При первом обращении пациента с жалобами на пигментное новообразование кожи настоятельно рекомендуется расширить зону осмотра и оценить состояние всех кожных покровов (включая волосистую часть головы и стопы). Первично-множественные синхронные опухоли (меланомы и немеланомные опухоли кожи) могут быть обнаружены у 5-10% больных.

Осмотр пациента рекомендуется проводить врачам, имеющим навыки ранней диагностики злокачественных новообразований кожи.Использование эпилюминисцентной микроскопии (дерматоскопии), оптической когерентной томографии может существенно повышать точность неинвазивной диагностики и уменьшать потребность в выполнении биопсии, но может быть рекомендовано к применению только обученными этому методу специалистами. Рекомендуется включить в осмотр также оценку состояния регионарных лимфатических узлов

Правило ABCD

7-точечная система распознавания меланом

1	Change in size	Изменение размеров, объема
2	Change in shape	Изменение формы, очертаний
3	Change in color	Изменение цвета
4	Inflammation	Воспаление
5	Crusting or bleeding	Образование корки или кровоточивость
6	Sensory change	Изменение ощущений, чувствительности
7	Diameter	Диаметр более 7 мм

Правило «ФИГАРО» - шесть признаков меланомы

• Ф орма выпуклая - приподнятая над уровнем кожи, что лучше всего видно при боковом освещении. Меланома in situ и акрально-лентигинозная меланома бывают плоскими
• И зменение размеров, ускорение роста - один из самых важных признаков меланомы
• Г раницы неправильные - опухоль имеет «изрезанные» края
• А симметрия - одна половина опухоли не похожа на другую
• Р азмеры крупные - диаметр опухоли обычно превышает диаметр карандаша (6 мм)
• О краска неравномерная - беспорядочно расположенные коричневые, черные, серые, розовые и белые участки

По результатам анализа жалоб, анамнеза и данных физикального обследования наприеме рекомендуется принять решение о целесообразности инвазивной диагностики(биопсии) новообразования.

Дерматоскопия

Атипичная пигментная сеть	Атипичные сосуды
Бело-голубая вуаль	Неравномерная пигментация
Неправильные точки и глобулы	Псевдоподии
Структуры регресса

Лабораторная диагностика

До морфологического подтверждения диагноза лабораторная диагностика не рекомендуется, если только интеркуррентная патология или общее состояние пациента не требует ее для безопасного проведения биопсии. При подтверждении диагноза рекомендуется выполнять: клинический и биохимический анализы крови (включая определение уровня лактатдегилрогеназы), онкомаркер S100b .

Инструментальная диагностика

При наличии соответствующих показаний (симптомов) диагностические мероприятия (включая лучевую диагностику) проводят в полном объеме внезависимости от стадии заболевания. В отсутствие симптомов для выявления скрытых метастазов рекомендовано выполнять диагностические тесты различногообъема в зависимости от стадии заболевания (установленной по данным клинического осмотра и гистологического заключения), отражающей риск выявления регионарныхи отдаленных метастазов.

При подтверждении диагноза меланома кожи по данным биопсии рекомендованные диагностические мероприятия суммированы в таблице ниже.

План обследования в зависимости от результатов биопсии пигментного новообразования кожи и клинического осмотра

Стадия	Инструментальная диагностика	Лабораторная диагностика	Биопсия сторожевого лимфоузла	Молекулярно генетические тесты
0, I, IIA	УЗИ регионарных лимфоузлов Лучевая диагностика не рекомендуется, если нет симптомов	Нет	Да (при толщине опухоли 1, 5мм и более)	Нет
IIB, IIC, III	УЗИ регионарных лимфоузлов Лучевая диагностика вполном объеме МРТ головного мозга с в/в контрастом (для стадии III)	ЛДГ, S100 Общий и биохимический анализы крови	Да (для стадии IIB, IIC)	тест на мутацию BRAF может быть предложен
IV	УЗИ регионарных лимфоузлов Лучевая диагностик в полном объеме МРТ головного мозга с в/вконтрастом (для cтадии III)	ЛДГ, S100 Общий и биохимический анализы крови	Нет	тест на мутацию BRAF обязателен (при меланоме кожи), при отсутствии мутации в гене BRAF -тест на мутацию в гене CKIT

До морфологического подтверждения диагноза инструментальная диагностика не рекомендуется, если только интеркуррентная патология или общее состояние пациентане требует ее для безопасного проведения биопсии.План лечения и обследований не следует составлять до получения данных гистологического исследования.

Рекомендуется выполнять оптимальный объем лучевой диагностики: для оценки состояния органов грудной, брюшной полости и малого таза - компьютерную томографию органов грудной, брюшной полости и малого таза. Внутривенное контрастирование следует проводить во всех случаях, если не выявлены противопоказания к введению йодосодержащих контрастирующих препаратов. В этом случае КТ с внутривенным контрастированием допускается заменить на МРТ с внутривенным контрастированием. Для исключения или оценки динамики метастатического поражения легких внутривенное контрастирование не требуется.Альтернативной может быть ПЭТ-КТ с ФДГ в режиме «все тело».Для исключения метастатического поражения головного мозга рекомендуется использовать МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием, заисключением случаев, когда проведение МРТ противопоказано. В таком случае исследование может быть заменено на КТ головного мозга с внутривенным контрастированием. В случае невозможности выполнить МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием (срок ожидания очереди на исследование более 1 мес.) допускается выполнить КТ головного мозга с внутривенным контрастированием.

• Выполнение КТ головного мозга без внутривенного контрастирования не рекомендуется.
• Рекомендуется выполнить МРТ головного мозга в течение 2 мес. после гистологического подтверждения диагноза «меланома кожи» стадия IIB и выше.
• Рекомендуется выполнить остеосцинтиграфию при подозрении на метастатическое поражение костей скелета.
• Рекомендуется выполнить биопсию под контролем УЗИ/КТ при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения.

Биопсия

Для подтверждения диагноза, а также составления дальнейшего плана обследований и лечения, возможно на первом этапе использование эксцизионной биопсии подозрительного пигментного образования с отступом не более 5 мм (приемлемый отступ от 1-3 мм (0, 1 - 0, 3см)). Всегда следует отдавать предпочтение биопсии на всю толщину кожи (будь то эллиптическая эксцизия или инцизионная панч-биопсия) в сравнении с плоскостной (бритвенной) резекцией в том числе экзофитных образований.

Рекомендуется ориентировать разрезы кожи в направлении ближайшего лимфатического коллектора параллельно лимфатическим сосудам кожи (а не покожным линиям или естественным складкам), так, чтобы повторное иссечение рубца(если оно потребуется) могло быть выполнено без затруднений.

Эксцизионная биопсия подозрительного плоского пигментного образования кожи может быть безопасно выполнена с использованием местной инфильтрационной анестезии. При этом рекомендуется избегать повреждений удаляемого новообразования до его иссечения

В случае подтверждения диагноза меланомы кожи рубец после биопсии иссекается с большим отступом в сроки до 4-8 недель в зависимости от гистологических характеристик опухоли.

Гистологическое исследование

Обязательные характеристики:

1. определение максимальной толщины опухоли в мм по Бреслоу;
2. определение уровня инвазии по Кларку;
3. указание о наличии или отсутствии изъязвления первичной опухоли;
4. определение митотического индекса (количество митозов на 1 мм 2) притолщине опухоли до 1 мм включительно;
5. оценка периферического и глубокого краев резекции на наличиеопухолевых клеток
6. наличие транзиторных или сателлитных метастазов;

Дополнительные характеристики:

1. локализация опухоли
2. наличие или отсутствие спонтанной регрессии
3. нейротропизм;
4. десмоплазия;
5. лимфоидная инфильтрация
6. гистологичсекий подтип
7. ангиолимфатическая инвазия

Критерии гистологического диагноза меланомы:

• гетерогенная популяция клеток;
• наличие участков выраженного полиморфизма;
• высокая клеточность опухоли с тесным расположением клеток;
• наличие атипичных митозов, а также митозов в глубоких участках опухоли;
• выраженная воспалительная реакция.

Гистологических типы меланомы:

1. Эпителиоподобный тип представлен клетками больших размеров округлой или полигональной формы, всегда с обильной слегка розоватой цитоплазмой, в которой часто имеется большое количество глыбчато- го пигмента. Ядра клеток крупные, неправильной округлой формы, с четкими ядрышками, выраженным полиморфизмом и гиперхромией. Клетки располагаются рыхло, скоплениями и нередко содержат коричневатые гранулы пигмента меланина. Весьма характерны митозы.
2. Веретеноклеточный тип представлен клетками вытянутой формы с удлиненными ядрами, которые полиморфны по интенсивности окраски и размерам. Цитоплазма светло-розовая, содержит мелкие пылевидные гранулы пигмента меланина. Клетки, формируя рыхлые пучковые структуры, имеют тенденцию к диссоциации, т. е. обычно не происходит плотного прилегания друг к другу.
3. Невоклеточный (мелкоклеточный) тип характеризуется клетками небольших размеров круглой формы с крупным ядром, занимающим всю клетку, так что цитоплазмы почти не видно или она прослеживается в виде узкого ободка. Пигмента в клетках почти не содержится. Митозы трудно различимы. Клетки представляются не связанными между собой и располагаются как бы тесными группами. Меланомы невоклеточного варианта отличаются сложностью при дифференциальной диагностике с внутридер- мальным невусом.
4. Смешанно-клеточный тип различные комбинации эпителиоподобного, веретеноклеточного и невоклеточного типов.

Гистологические особенности некоторых форм меланом:

• Поверхностно-распространяющаяся меланома. На срезе, проходящем через плоскую часть опухоли, определяются крупные атипичные меланоциты, похожие на клетки Педжета. Они располагаются по всей толще эпидермиса, поодиночке или гнездами (меланоцитарной дисплазии педжетоидного типа). Узел образован очень крупными атипичными меланоцитами с обильной цитоплазмой, в которой нередко видны равномерно распределенные мелкие гранулы меланина. Иногда в узлах встречаются веретенообразные и мелкие атипичные меланоциты. Атипичные меланоциты иммуногистохимически окрашиваются на белок S100 и на антиген меланоцитов НМВ 45.
• Лентиго-меланома .Меланоциты в опухоли, как правило, атипичные, разнообразной формы, располагаются в один ряд вдоль базального слоя эпидермиса. Местами атипичные меланоциты проникают в дерму, образуя в ней крупные гнезда. Характерно раннее поражение эпителия поверхностных участков придатков кожи, особенно волосяных фолликулов
• Узловатая меланома. Опухоль берет начало на границ эпидермиса и дермы, откуда сразу же начинается инвазия опухолевых клеток в дерму (вертикальный рост). Радиальный рост практически отсутствует, и внутриэпидермальный компонент опухоли представлен лишь небольшой группой клеток. На срезе, проходящем в стороне от узла, атипичных меланоцитов в эпидермисе нет. В опухоли могут присутствовать крупные эпителиоидные клетки, веретенообразные клетки и мелкие атипичные меланоциты либо смесь этих трех видов клеток Атипичные меланоциты иммуногистохимически окрашиваются на белок S100 и на антиген меланоцитов НМВ 45.
• Ладонно-подошвенная меланома .Характерна выраженная лимфоцитарная инфильтрация на границе дермы и эпидермиса. Крупные отростчатые меланоциты располагаются вдоль базального слоя эпидермиса и нередко проникают в дерму по ходу протоков мерокриновых потовых желез, образуя большие гнезда. Атипичные меланоциты в дерме обычно имеют веретенообразную форму, поэтому гистологически напоминает десмопластическую меланому.
• Подногтевая меланома. Отличается большой толщиной (средняя толщина опухоли после ее удаления составляет 4, 8 мм и в 79% случаев уровень инвазии по Кларку - IV).
• Беспигментная меланома. Опухоль быстро прорастает подлежащие ткани (жировую клетчатку), отличается значительной толщиной. В клетках опухоли даже при самой тщательной световой микроскопии нельзя обнаружить никаких признаков пигмента меланина. Для верификации диагноза необходимы гистохимические окраски, выявляющие неокрашенные предшественники меланина (ДОФА-реакция, реакция Фонтана-Массона и др.) или иммуногистохимические исследования
• Меланома десмопластическая. Пролиферация атипичных меланоцитов на границе эпидермиса и дермы. Меланоциты расположены беспорядочно или образуют гнезда. Картина напоминает злокачественное лентиго. Опухоль образована пучками вытянутых клеток, напоминающих фибробласты, которые разделены прослойками соединительной ткани. Плеоморфизм клеточных элементов обычно мало выражен, митозов мало. Определяются участки с выраженной дифференцировкой в сторону шванновских клеток и неотличимы от шванномы. Опухоль характеризуется значительной глубиной.В коллагеновом матриксе разбросаны веретенообразные клетки, которые иммуногистохмически окрашиваются на белок S100. В этих клетках иногда обнаруживают свободные меланосомы и премеланосомы. В краевой части опухоли встречаются небольшие скопления лимфоцитов.Для десмопластической меланомы характерен нейротропизм: опухолевые клетки, похожие на фибробласты, расположены внутри эндоневрия и вокруг мелких нервов. Толщина опухоли, как правило, превышает 2 мм. Обычно находят сопутствующие изменения, характерные для тяжелого повреждения кожи солнечными лучами.
• выраженная пролиферация фибробластов наряду с незначительной (или вообще отсутствующей) пролиферацией атипичных меланоцитов на границе эпидермиса и дермы;
• нейротропизм, то есть сосредоточение роста опухоли вокруг нервных волокон;
• наличие в коллагеновом матриксе веретенообразных клеток, иммуногистохимически окрашиваемых на белок S100 (окрашивание на антиген меланоцитов НМВ 45 может быть отрицательным).
• Нейротропная меланома. По существу является веретеноклеточной или десмопластической меланомой.Помимо распространения по периневральным пространствам и вовлечения нервов в опухолевый процесс, имеет очевидную невральную дифференцировку.Она представлена полями опухоли, где веретенообразные клетки имеют перекрученные ядра и как бы вставлены в фибрознук строму

Иная диагностика

При меланоме кожи и метастазах меланомы без выявленного первичного очага рекомендуется выполнить анализ биоптата опухоли (или ранее удаленных л/у илипервичной опухоли [если материал удовлетворяет требованиям лаборатории для достоверного определения наличия или отсутствия молекулярно-генетических изменений]) на мутацию в гене BRAF (15 экзон), если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы, это может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса.

При отсутствии мутации в гене BRAF рекомендуется выполнить анализ биоптатаопухоли на мутацию в гене CKIT (8, 9, 11, 13, 15, 18 экзоны), если диагностированы илизаподозрены отдаленные метастазы меланомы, это может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса.

При меланоме слизистых оболочек рекомендуется выполнить анализ биоптата опухоли на мутацию в гене в гене CKIT (8, 9, 11, 13, 15, 18 экзоны), если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы, это может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса. При отсутствии мутации в гене CKIT рекомендуется выполнить анализ биоптата опухоли на мутацию в гене BRAF (15 экзон).

Поверхностно-распространяющаяся меланома

• Доброкачественные невусы
• Атипичные (диспластические) невусы
• Солнечное лентиго .

Лентиго-меланома

• Распространяющийся пигментированный актинический кератоз
• Солнечное лентиго .
• Себорейный кератоз -цвет может быть таким же темным, но опухоль представлена только папулами или бляшками с характерной бородавчатой поверхностью, на которой видны мелкие углубления и роговые кисты; при поскабливании возникает шелушение.
• Старческое лентиго , подобно злокачественному лентиго, представляет собой пятно, но не бывает таким неравномерно и интенсивно окрашенным, черный и темно-коричневый цвета нехарактерны.

Узловатая меланома

• Приобретенный невоклеточный невус
• Себорейный кератоз может иметь темную или черную окраску, что делает такие эпидермальные опухоли похожими на меланому. Кроме того, меланома может возникать на фоне существующей бородавчатой формы врожденного меланоцитарного невуса, поверхность которого испещрена трещинами, что тоже придает внешнее сходство с себорейным кератозом. Узловая меланома отличается тем, что она быстрее растет, а также может кровоточить. У себорейного кератоза существует патогномоничный признак, которым является появление на поверхности образования множественных закупоренных волосяных фолликулов - роговых кист. Наибольшую трудность в дифференциальной диагностике представляет такая форма себорейного кератоза, как меланоакантома. Она напоминает меланому из-за своей сильной пигментации
• Венозная гемангиома, как и узловая меланома, может возникать у больных старше 50 лет. Данная доброкачественная сосудистая опухоль чаще располагается на лице, губах или ушных раковинах в виде опухолевидного образования черно-синей окраски. Однако у меланомы преобладает черный оттенок, а у гемангиомы синий. Особенно трудна дифференциальная диагностика между этими двумя опухолями по расположению венозной гемангиомы не на лице.
• Пиогенная гранулема , как и узловая меланома, может иметь вид опухолевидного образования красно-коричневого цвета. Однако при меланоме преобладают оттенки коричневого и черного, а при пиогенной гранулеме - красного. Кроме того, последняя легко кровоточит и отличается очень быстрым развитием (может вырасти в течение одной недели)
• Саркома Капоши , как и узловая меланома может быть представлена одним узлом красно-коричневого цвета. Однако первое заболевание редко проявляется только одним элементом и при тщательном осмотре кожного покрова oбнаруживаются другие очаги поражения. Kpoме того, при саркоме Капоши преобладает синюшно-красный цвет, а при меланоме - коричневый и черный.
• Травмированная кавернозная гемангиома
• Капиллярный тромб (тромбоз) поверхностно расположенного сосуда кожи, как и узловая меланома, представлен узлом или узелком однородного черного или темно-синего цвета.Капиллярный тромб имеет гладкую поверхность, четкие границы, мягковатую консистенцию при пальпации, напоминает тромбированную гемангиому. Новообразование изначально быстро увеличивается в течение 1-2 дней, а затем не меняется в размерах. Воспаление кожи вокруг образования, как правило, отсутствует.
• Пигментированный базально-клеточный рак (более твердая консистенция)
• Голубой невус (появляется в детстве)
• Ангиофиброму и гистиоцитому легко отличить от меланомы на основании значительной плотности и ограниченности очагов поражения, их очень медленного (годами) развития. Эти ново- онрпзования имеют округлую форму, редко выступают над уровнем кожи, а как бы впаяны в нее. Кроме того, при ангиофиброме в процессе диаскопии изменяется насыщенность цвета опухоли - она бледнеет, чего не наблюдается при меланоме.

Подногтевая меланома

• Продольная меланонихия
• Меланоцитарный невус
• Подногтевая гематома - подобно меланоме, она сохраняется в течение года и более, однако по мере роста ногтя темный участок постепенно смещается к свободному краю. Дифференциальный диагноз прост, если прибегнуть к эпилюминесцентной микроскопии (точность метода превышает 95%).Для меланомы характерно распространение пигмента в саму пластинку ногтя, в кутикулу и на дорсальную поверхность пальца.
• Онихомикоз (если разрушена ногтевая пластинка или имеется пигментация или кровоизлияние)

Ладонно-подошвенная меланома

Подошвенная бородавка - при осмотре меланомы под лампой Вуда видно, что зона гиперпигментации распространяется далеко за границы новообразования, определяемые при обычном освещении.

Десмопластическая меланома

• Злокачественная шваннома (анапластическая неврилеммома)
• Клеточный голубой невус
• Нейрофиброма
• Рубец

Лечение локальных стадий заболевания (I-II)

Выбор хирургического отступа формируется на основании результатов морфологического исследования, а именно толщины опухоли. В настоящее время при уже установленной стадии рекомендуется выполнять следующие отступы:

• 0, 5 см для меланомы in situ;
• 1, 0 см при толщине опухоли по Breslow< 2 мм;
• 2, 0 см при толщине опухоли2 мм.

Модифицированные варианты резекции с меньшими отступами возможны для сохранения функции органа при меланоме кожи пальцев или кожи ушной раковины.

Рекомендуется для определения толщины опухоли на первом этапе использовать эксцизионную биопсию пигментного образования с отступом не более 0, 5 см. В случае подтверждения диагноза МК рубец после биопсии иссекается с большим отступом в сроки 4-8 недели.

Если эксцизионная биопсия не проводится из-за очевидности диагноза, отступы отвидимых краев опухоли не рекомендуется расширять более чем на 3 см, так как без точных знаний микростадии это будет приводить к излишним манипуляциям, связанным с закрытием п/о раны (например, различным видам сложной пластики).

Не рекомендуется рутинное выполнение профилактической лимфаденэктомии или проведение предоперационной лучевой терапии как на регионарные лимфатические узлы, так и на область первичной опухоли.Рекомендуется выполнять биопсию сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) с последующей регионарной лимфаденэктомией (при обнаружении метастазов всторожевом лимфоузле) при толщине первичной опухоли 0, 75 мм по Бреслоу.

Биопсия сторожевого лимфатического узла проводится в специализированных учреждениях, укомплектованных оборудованием имеющих обученный персонал. При отсутствии в учреждении технической возможностивыполнить БСЛУ рекомендуется тщательное ультразвуковое исследование регионарных лимфатических узлов, тонко игольная аспирационная биопсия подозрительных на метастаз участков лимфатического узла.Профилактическую лимфаденэктомию или лучевую терапию выполнять нерекомендуется.Особое внимание рекомендуется уделить морфологическому исследованию удаленного (ых) сторожевого (ых) лимфатического (из) узла (ов) при БСЛУ:настоятельно рекомендуется выполнить как можно больше срезов, а также по мимоокраски гематоксилином и эозином использовать иммуногистохимическое окрашивание на меланома-специфические маркеры (Melan A, Тирозиназа, S100, HMB45). Иммуногистохимическое окрашивание рекомендуется рутинно выполнять в том числе и при отсутствии признаков метастатического поражения по даннымокрашивания гематоксилином и эозином.

В отсутствие возможности выполнения БСЛУ рекомендуется максимально тщательно исследовать регионарные лимфоузлы, используя УЗИ для навигации на подозрительный лимфатический узел с последующей тонкоигольной пункцией и цитологическим исследованием.

Лечение меланомы кожи III стадии

Пациенты с меланомой кожи III стадии представляют собой неоднородную группу пациентов с точки зрения лечебной тактики. С практической точки зренияследует различать резектабельный процесс и нерезектабельныйместнораспространенный процесс (включая конгломераты лимфоузлов и/илитранзитные или сателлитные метастазы - клинические варианты IIIB или IIIC стадии). Рекомендуется выполнить адекватное иссечение первичной опухоли (если не было выполнено ранее) .

Пациентам, у которых метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов было установлено в результате процедуры биопсии сторожевого лимфатическогоузла, рекомендуется предлагать полную лимфаденэктомию в той анатомическойобласти, где были обнаружены метастатически измененные сторожевыелимфатические узлы.

При проведении лимфаденэктомии больным меланомой кожи III стадии рекомендуетсявыполнять максимально полное удаление клетчатки анатомической области, влимфатических узлах которой выявлены метастазы меланомы (например, Ib-V клетчатки шеи (Ia - по показаниям), I-III уровни клетчатки подмышечной области, поверхностные и глубокие паховые лимфатические узлы) .

При клинически определяемом поражении глубоких паховых лимфатических узлов большое внимание следует уделить наружным подвздошнымлимфатическим узлам. Некоторые исследователи в случае массивного поражения глубоких паховых лимфатических узлов (более 3) или поражении узла Пирогова-Розенмюллера-Клоке рекомендуют расширять объем операции до удаления ипсилатеральных наружных подвздошных лимфатических узлов, так как частота их поражения может доходить до 20-24% .

• количество удаленных лимфатических узлов;
• количество пораженных лимфатических узлов;
• характер поражения лимфатических узлов:
• S частичное поражение (количество лимфатических узлов);
• S полное поражение (количество лимфатических узлов);
• S прорастание капсулы (количество лимфатических узлов).

Рекомендуется предлагать пациентам после радикальной лимфаденэктомии при отсутствии противопоказаний адъювантную иммунотерапию, информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения.

Рекомендуется предлагать пациентам с высоким риском регионарного рецидива послерадикальной лимфаденэктомии при отсутствии противопоказаний профилактическую послеоперационную лучевую терапию на область пораженного лимфоколлектора, информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения.

По данным проведенных исследований послеоперационная лучевая терапия снижает риск регионарного рецидива у больных с высоким риском, но неоказывает влияния на общую выживаемость.К факторам высокого риска регионарного рецидива следует относят:

• вовлечение в опухолевый процесс 4 и более лимфатических узлов;
• прорастание метастаза за пределы капсулы лимфатического узла;

Исследованный режим лучевой терапии в данном случае составлял 48 Гр за 20 фракций в течение не более 30 дней.

Для определения показаний к назначению адъювантной терапии рекомендуетсяоценить риск прогрессирования и смерти от меланомы кожи послерадикального хирургического лечения. Для оценки риска рекомендуетсяиспользовать классификацию TNM AJCC/UICC 2009 которая включает в себя основные прогностические факторы.

Рекомендуется предлагать пациентам с высоким и промежуточным риском прогрессирования после радикального хирургического лечения (т.е. больными со стадиями ПВ-Ш, т.е. при толщине опухоли по Breslow 2, 01-4, 0 мм с изъязвлением поверхности или при толщине по Breslow 4, 01 мм и более в независимости от наличия изъязвления , или при наличии поражения регионарных лимфоузлов при отсутствии противопоказаний адъювантную иммунотерапию, информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения.

К настоящему моменту показано, что существует эффективное адъювантное лечение меланомы кожи препаратами рекомбинантного интерферона альфа 2 a, b (ИФН альфа) и МКА блокаторами рецептора CTLA4 (ипилимумаб). Результаты последнего метаанализа проведенного в 2013 году демонстрируют улучшение выживаемости без прогрессирования на фоне применения интерферона альфа (относительный риск) = 0, 83; 95% ДИ (доверительный интервал) от 0, 78 до 0, 87, P < 0, 00001) и общей выживаемости (ОР = 0, 91; 95% ДИ от 0, 85 до0, 97; P = 0, 003) по сравнению с другими вариантами лечения/наблюдения.Результаты нескольких крупных проспективных рандомизированных исследований свидетельствуют, что использование рекомбинантного ИФН альфа приводит к статистически значимому увеличению медианы безрецидивной выживаемости больных МК II-III стадий на 9-11 мес. Увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости на фоне терапии интерфероном по сравнению с наблюдением составляет 9 -11%.Эффект рекомбинантного ИНФ альфа на общую выживаемость больных менее очевиден и подтвержден данными двух исследований и одного метаанализа. Результаты недавно проведенного исследования EORTC 18071 продемонстрировали, что ипилимумаб в дозе 10 мг/кгдостоверно увеличивает общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования, время до появления отдаленных метастазов. Снижение риска смерти при применении ипилимумаба составляет 28%, снижение риска появления отдаленных метастазов и прогрессирования 24%. Пятилетняя общая выживаемость, пятилетняя выживаемость без отдаленных метастазов и пятилетняя выживаемость без прогрессирования составляют 65% в и 54%, 48% и 39%, 41% и 30% соответственно в группе ипилимумаба и в группе плацебо. Частота иммунно-опосредованных нежелательных явлений в группе ипилимумаба существенно выше. Прямое сравнение двух лекарственных препаратов (ИФН альфа и ипилимумаба) в настоящее время продолжается.

• Не рекомендуется в рутинной практике (вне рамок клинических исследований) в адъювантном режиме использовать другие препараты, кроме препаратов ИФН альфа, включая ипилимумаб.
• Для пациентов, радикально оперированных по поводу отдаленных метастазов меланомы кожи, в настоящее время не разработано. Рекомендовано проводить таким пациентам динамическое наблюдение или предлагать участие вклинических исследованиях (если таковые имеются).
• Не рекомендуется проводить адъювантную терапию ИФН альфа больным МК благоприятного прогноза, имеющим низкий риск прогрессированиязаболевания (IA, IB, IIA стадии).[
• Не рекомендуется проводить адъювантную терапию ИФН альфа больным МК, укоторых риски, связанные с развитием нежелательных явлений на фоне применения ИФН, перевешивают ожидаемую пользу.

Учитывая, что проведение иммунотерапии ИФН альфа сопряжено с известными рисками нежелательных явлений, следует выделить группу пациентов, которым это лечение противопоказано. После анализа данных литературы эксперты пришли к выводу, что риск превосходит пользу от назначения ИФН альфа вследующих случаях (но не ограничивается ими) :

• Тяжелая депрессия
• Цирроз печени любой этиологии
• Аутоиммунные болезни
• Выраженная органная недостаточность (сердечная, печеночная, почечная и др.)
• Беременность или планируемая беременность
• Псориаз

Неспособность пациента адекватно выполнять назначения врача В связи с этим, эксперты рекомендуют перед назначением адъювантной иммунотерапии интерфероном исключить наличие у пациентов перечисленных противопоказаний, при необходимости прибегнув к консультации специалистов(терапевта, психиатра, дерматолога и т.д.). Следует также учесть противопоказания к назначению препарата, указанные производителем в инструкции по применению.

Данные по безопасности и эффективности адъювантного применения ИФН альфа при меланоме кожи у лиц моложе 18 лет ограничены единичными наблюдениями, поэтому эксперты не рекомендуют назначать ИФН данной категории больных за исключением случаев аутоиммунного тиреоидита с исходом в первичный гипотиреоз и полной лекарственной компенсацией. Если на фоне лечения интерфероном не удается добитьсякомпенсации функции щитовидной железы, то ИФН следует отменить

Рекомендовано начинать адъювантную иммунотерапию в сроки не позже 9 недель с момента хирургического лечения после полного заживления послеоперационной раны. Не рекомендуется начинать адъювантное лечение в том случае, если с момента операции прошло более 9 недель.

При удовлетворительной переносимости (и отсутствии признаков прогрессирования основного заболевания) максимальная рекомендуемая длительность лечения составляет 12 месяцев.

Учитывая отсутствие данных об эффективности других режимов назначения ИФН альфа, их не следует использовать в рутинной практике.Имеются также сведения об улучшении времени до прогрессирования при применении пегилированного интерферона альфа в режиме пег-ИФН 6 мкг/кг 1 раз в нед * 4 нед, далее 3 мкг/кг * 1 раз в нед * 23 мес. Данный режим также не имеет преимуществ в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования перед низкодозными режимом, но обладает значимойтоксичностью. В этой связи препарат не рекомендован для рутинного применения для адъювантной терапии меланомы кожи

В настоящее время не существует доказательств преимущества высоких доз ИФН альфа перед низкими, полученных в результате их прямогосравнения. При принятии решения следует также учесть мнение пациентаи доступность препаратов ИФН альфа для проведения лечения.В рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ прерывистых режимов назначения интерферона альфа, потому их нерекомендуется использовать в рутинной практике.

По данным многочисленных международных исследований применение химиотерапии в адъювантном режиме после радикального лечения меланомы кожи IIb-III стадии неприносит клинической пользы.Нерекомендуется использоватьхимиотерапию в рутинной практике для адъювантного лечения меланомы кожи.

Не рекомендуется использовать индукторы ИФН, другие интерфероны (бета и гамма) в адъювантном режиме при меланоме кожи. Имеющиеся данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии эффективности интерферона гамма в адъювантном режиме, относительно других препаратов имеющихся научных данных недостаточно для их безопасного применения.

Стадия	TNM	Риск	*1Рекомендуемое адъювантное лечение"
IA	T1a	низкий	Адъювантное лечение не рекомендуется в связи со степенью риска
IB	T1b
IIA	T2a
	T2b
	T3a
IIB	T3b	Промежуточный	A. ИФН альфа 3-5 млн Ед п/к х 3 р/нед. х 12 мес. B. ИФН альфа 20 млн Ед/м2 в/в в дни 1-5 х 4 нед., далее 10 млнЕд/м2 п/к 3 р/нед.х 11 мес.
	T4a
IIC	T4b	Высокий	A. ИФН альфа 20 млн Ед/м2 в/в в дни 1-5 х 4 нед., далее 10 млн Ед/м2 п/к 3 р/нед. х 11 мес. B. ИФН альфа 3-5 млн Ед п/к х 3 р/нед . х 12 мес.
IIIA	N1a-N2a при Т1-4а	Промежуточный	A. ИФН альфа 3-5 млн Ед п/к х 3 р/нед . х 12 мес. B. ИФН альфа 20 млн Ед/м2 в/в в дни 1-5 х 4 нед., далее 10 млн Ед/м 2 п/к 3 р/нед. х 11 мес.
IIIB	N1a N2a при T1-4b	Высокий	A. ИФН альфа 20 млн Ед/м 2 в/в в дни 1-5 х 4 нед., далее 10 млн Ед/м 2 п/к 3 р/нед. х 11 мес. B. ИФН альфа 3-5 млн п/к Ед х 3 р/нед. х 12 мес.
	N1b- N2b при Т1-4а
IIIC	N1b-N2 при T1-4b
	N3
IV	M1a-c	Сверхвысокий	Эффективность адъювантного лечения не доказана

* Порядок расположения режимов (А, В) приведен в соответствии с уровнем клинической значимости для данной группы пациентов. Всегда следует выбирать режим А, при невозможности проведения режима А, допускается его заменить режимом В.

Пациентам всех групп следует предлагать участие в клинических исследованиях при наличии таковых в данном лечебном учреждении

Общие принципы выбора терапии первой линии у больных метастатической или неоперабельной меланомой кожи

На выбор терапии первой линии у больных метастатической или неоперабельной меланомой кожи оказывает влияние множество факторов:биологические особенности заболевания, общее состояние пациента и его сопутствующая патология, доступность методов лечения - все они должны быть учтены для оставления оптимального плана лечения в каждом конкретном случае.

Рекомендуется провести тщательное определение распространенности заболевания(«стадирование») заболевания в объеме МРТ головного мозга с в/в контрастом (не более 4 недель после установки диагноза); КТ органов грудной полости или (если не может быть проведено в течение 2 недель после установки диагноза) рентгенография органов грудной клетки; КТ органов брюшной полости и малого таза с в/в контрастом или (если не может быть проведено в течение 2 недель после установки диагноза) УЗИ органов брюшной полости и малого таза; УЗИ периферических лимфоузлов, зон послеоперационных рубцов. При наличии реакций на йод-содержащий контраст допускается замена КТ брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием на МРТ с внутривенным контрастированием. Всегда следует отдавать предпочтение КТ или МРТ в сравнении с УЗИ или рентгенографией для оценки распространенности заболевания, если только это не повлияет на длительность процесса стадирования. ПЭТ-КТ также можетзаменить собой КТ грудной, брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием на этапе первичной оценки распространенности заболевания.

Убедительных сведений об улучшении выживаемости при применении ПЭТ-КТ вместо КТ как для оценки первичной распространенности, так и для оценки эффекта лечения не имеется. В этой связи рекомендуется использовать наиболее доступный метод диагностики.

Рекомендуется провести молекулярно-генетическое исследование опухоли на наличие мутаций в 15 экзоне гена BRAF. Для исследования может быть использован архивный опухолевый материал или свежий материал, который можно получить при биопсии(открытой, толстоигольной [кор-биопсии] и др.) в случае, если это повлияет на выбор дальнейшей тактики лечения.

При отсутствии мутации в гене BRAF (“дикий тип”) рекомендуется выполнить анализ биоптата опухоли на мутацию в гене CKIT (8, 9, 11, 13, 15, 18 экзоны), если это может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса.

При отсутствии возможности выполнить молекулярно-генетическое исследованиеопухоли на наличие мутации в гене BRAF (или CKIT) в течение 4 недель послеустановления диагноза метастатической меланомы (отсутствует материал для анализа, нетсоответствующего оборудования в учреждении и т.д.) при отсутствии других противопоказаний рекомендуется начинать терапию пациенту в соответствии с пунктом настоящих рекомендаций.

Выбор терапии первой линии у больных метастатической или неоперабельной меланомой кожи с мутацией в гене BRAF

У пациентов с мутацией в гене BRAF V600 в первой линии терапии рекомендуетсяиспользовать либо монотерапию анти-PD1, либо комбинацию ингибиторов BRAF и МЕК.При недоступности комбинированного лечения ингибиторами BRAF и МЕК или анти-PD1 возможно проведение монотерапии ингибиторами BRAF.Лечение проводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных некупируемых токсических явлений.

У пациентов с большой опухолевой массой и высокой скоростью прогрессирования заболевания следует отдавать предпочтение комбинации ингибиторов BRAF и МЕК

• Не рекомендуется проводить терапию ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и MEK пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутации в гене BRAF, так как имеются сведения о возможности парадоксальной активации ERK-сигнального пути и ускорения роста опухоли при применении ингибиторов BRAF на клеточных линиях без мутации в гене BRAF .
• Не рекомендуется комбинирование ингибитора BRAF и ингибитора МЕК разных производителей, так как такие комбинации изучены недостаточно.

Учитывая особый профиль дерматологических нежелательных явлений этих препаратов, в частности риск развития плоскоклеточного рака и других опухолей кожи, на фоне лечения необходимо регулярно проводить осмотр кожных покровов. При подозрении на развитие плоскоклеточного рака или кератоакантомы необходимо их хирургическое удаление с последующим гистологическим исследованием, при этом терапия ингибиторами BRAFили комбинацией ингибиторов BRAF и МЕК может быть продолжена без перерыва влечении и/или без редукции дозы препарата.

При проведении ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и МЕК оценку эффекта лечения рекомендовано проводить каждые 8-10 недель не допуская перерывов в приеме препарата на период оценки эффекта лечения. Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики, а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1 или ВОЗ) .

Режимы назначения ингибиторов BRAF и МЕК

Схема терапии	Препарат	Доза	Дни приема	Длительность
Комбинированная	Вемурафениб Кобиметиниб	960 мг 2 раза в день 60 мг1 раз в сутки	ежедневно	длительно
			с 1 по 21 день, 7 дней перерыв	длительно
Комбинированная	Дабрафениб	150 мг 2 раза в день	ежедневно	длительно
	Траметиниб	2 мг 1 раз всутки	ежедневно	длительно
Монотерапия	Вемурафениб	960 мг 2 раза в день	ежедневно	длительно
Монотерапия	Дабрафениб	150 мг 2 раза в день	ежедневно	длительно

При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения ингибиторов BRAF или комбинации ингибиторов BRAF и МЕК, или появления признаков непереносимости такой терапии, при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется перевести пациента на терапию модуляторами иммунологического синапса - блокаторами рецептора PD1 .

Режимы применения блокаторов рецепторов PD1

Схема терапии	Препарат	Доза	Путь введения	Дни введения	Длительность
Монотерапия	ниволумаб	3 мг/кг массы тела (но не более 240 мг)	в/в капельно 60 мин	1 раз в 14 дней	длительно
Монотерапия	пембролизумаб	2 мг/кг массы тела (но не более 200 мг)	в/в капельно 30 мин	1 раз в 21 день	длительно

При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения ингибиторов BRAF переключение пациентов на комбинированную терапию нерекомендуется, так как вероятность получить ответ на лечение остается низкой, а медиана времени до прогрессирования не превышает 3 мес.

При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения одного из ингибиторов BRAF или одной из комбинаций ингибитора BRAF и МЕК не рекомендуется переключать пациентов на другой ингибитор BRAF или другую комбинацию ингибитора BRAF и МЕК. Имеющиеся преклинические данные позволяютпредположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности к вемурафенибу/кобиметинибу и дабрафенибу/траметинибу. Сведения о наличии клинической эффективности подобного переключения также отсутствуют.

При медленно прогрессирующей метастатической и/или местно распространенной меланоме (III неоперабельная - IV стадии) у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 6 мес. при отсутствии противопоказаний, независимо от статуса мутации BRAF, рекомендуется использование препарата ипилимумаб после прогрессирования болезни на фоне стандартной терапии (блокаторы рецептора PD1, ингибиторы BRAF, комбинация ингибиторов BRAF и МЕК,) или в случае ее непереносимости.

Ипилимумаб является ингибитором антигена 4 цитотоксического Т-лимфоцита (CTLA 4) и относится к категории иммуно-онкологических препаратов. Ипилимумаб используется в дозе 3 мг/кг в/в в виде 90-минутной инфузии каждые 3недели (1, 4, 7 и 10-я недели) , всего 4 введения (объединенный анализ данных продемонстрировал 17%-ный показатель 7-летней общей выживаемости среди всех пациентов с метастатической и/или местно распространенной формой меланомы, получавших ипилимумаб). Первое контрольное обследование рекомендуется проводить на 12 неделе от начала лечения (при отсутствии клинических признаков выраженного прогрессирования). Учитывая возможность развития аутоиммунных нежелательных явлений (диарея, колит, гепатит, эндокринопатии, дерматит) необходимо их своевременное выявление и активное лечение в соответствии с общепринятыми алгоритмами.

Режим применения блокатора рецептора CTLA4 при меланоме кожи

При невозможности проведения терапии (или сроками ожидания начала такой терапии более 1 мес.) ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF иМЕК или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4 в первой или во второй линииу пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента(ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии.

Данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективныхответов на лечение и, в большинстве случаев, сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и МЕК или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии в первой линии лечения больных метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF всегда, когда это возможно.

Режимы химиотерапии, имеющие распространение при метастатической меланоме кожи

Схема терапии	Препарат	Доза	Путь введения	Дни приема	Длительность цикла, дни, режим
Монотерапия	Дакарбазин	1000 мг/м 2	в/в	1-й	21 -28
Монотерапия	Дакарбазин	250 мг/м 2	в/в	1-й -5-й	21 -28
Монотерапия	Темозоломид	200 мг/м 2	внутрь или в/в	1-й -5-й	28
Комбинация	Цисплатин	20 мг/м 2	в/в	1-4
	Винбластин	2 мг/м 2		1-4	28
	Дакабазин	800 мг/м 2		1
Комбинация	Паклитаксел	175 мг/м 2	в/в	1	21
	Карбоплатин	225 мг/м 2		1
Монотерапия	Арабинопиран- озилметил итрозомочевина	1000 мг	в/в медленно	день 1-3	28-35

При проведении химиотерапии оценку эффекта лечения рекомендовано проводить послекаждого 2-3-го цикла (каждые 7-12 недель). Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики, а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1 или ВОЗ).

Выбор терапии первой линии у больных метастатической или неоперабельной меланомой кожи с мутацией в гене CKIT

У пациентов с мутацией в гене CKIT в качестве терапией первой линии рекомендованалибо монотерапия анти-PDl, либо ингибитором CKIT иматинибом. Лечение иматинибом проводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных некупируемых редукцией дозы токсических явлений.

Режим применения иматиниба при меланоме кожи

Схема терапии	Препарат	Доза	Путь введения	Дни введения
Монотерапия	иматиниб	400 мг 2 р/сут	внутрь	ежедневно

Оценку эффекта терапии рекомендовано проводить не реже 1 раза через каждые 8-10 недель терапии, не допуская перерывов в приеме препарата на период оценки эффекта.Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики, а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1 или ВОЗ).

Не рекомендуется проводить терапию иматинибом пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутации в гене CKIT, так как сведения о клинической пользе от применения иматиниба у больных без активирующей мутации в гене CKIT отсутствуют.

При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения иматиниба, при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проводить терапию модуляторами иммунологического синапса - блокаторами рецептора PD1 .

При невозможности проведения терапии (или сроками ожидания начала такой терапии более 1 мес.) иматинибом или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4 в первой или вовторой линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой с мутацией в гене CKIT в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. возможно проведение цитотоксической химиотерапии.

Данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и, в большинстве случаев, сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ингибиторами CKIT или ингибиторамирецепторов PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии впервой линии лечения больных метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене CKIT всегда, когда это возможно.

Выбор терапии первой линии у больных без мутаций в генах BRAF илиCKIT

У больных без мутаций в генах BRAF или CKIT при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. оптимальным вариантом терапии следует считать модуляторы иммунологического синапса - блокаторы рецептора PD1 .

При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии блокаторами рецепторов PD1 у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 6 мес. при отсутствии противопоказаний, независимо от статуса мутации BRAF, рекомендуется использование препарата ипилимумаб.

При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии одним из блокаторов рецептора PD1 нет никаких научных оснований для переключения пациентов на другой блокатор рецепторов PD1 . Имеющиеся преклинические данные позволяют предположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности книволумабу и пембролизумабу. Сведения о наличии клинической эффективности подобного переключения также отсутствуют.

При невозможности проведения терапии (или сроками ожидания начала такой терапии более 1 мес.) ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4 в первой или во второй линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой безмутаций в гене BRAF или CKIT в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии.

Данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективныхответов на лечение и, в большинстве случаев, сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии в первой линии лечения больных метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в гене BRAF И CKIT всегда, когда это возможно.

Особенности оценки ответа на лечение модуляторами

Модуляторы иммунологического синапса (ингибиторы рецептора PD1или CTLA4) представляют собой принципиально новый класс лекарственных препаратов, эффект которых развивается в результате воздействия на элементы иммуннойсистемы пациента. Сами лекарственные средства не обладают противоопухолевымэффектом, а элиминация опухолевых клеток достигается за счет активации клетокиммунной системы пациента. Это обуславливает особенности развития клинического ирадиологического ответа на лечение.

Рекомендуется проводить первоначальную радиологическую оценку ответа на лечение проводится не ранее 12 недель от начала терапии (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента). Повторные исследования проводятся через 8-12 недель(при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента) .

Ингибиторы рецептора PD1 применяются в постоянном режиме с интервалом 2 (ниволумаб) или 3 (пембролизумаб) недели до наступления прогрессирования или непереносимости, но не более двух лет терапии.

Однако по данным проведённых исследований отмена терапии у пациентов, достигших полного, частичного ответа на лечение не приводит к прогрессированию заболевания.В этой связи, принимая во внимание трудности с доступом к эффективному лечению, может быть рекомендовано прекращение терапии ингибиторами рецептора PD1 также и у пациентов с подтверждённым объективным ответом на лечение (2 последовательных информативных радиологических исследования [КТ или МРТ] с интервалом не менее 8недель) длящимся более 6 мес.

Лечение пациентов с особыми клиническими формами локальной и местно распространенной меланомы кожи

При местнора спространенной форме меланомы кожи с изолированным поражением конечности в отдельных специализированных центрах (ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», Москва и ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова», Санкт-Петербург) может быть выполнена изолированная гипертермическая перфузия конечности с мелфаланом. Данная процедура имеет ограниченную эффективность и может быть рекомендована как метод паллиативной органосохраняющей терапии у больных с местно распространенной нерезектабельной формой меланомы кожи, не ответивших на стандартную терапию(ингибиторы BRAF/MEK, модуляторы иммунологического синапса).

При обширных по площади поражениях кожи лица (меланома по типу злокачественноголентиго) для пациентов, не желающих быть подвергнутыми реконструктивно-пластической операции на лице, одной из рекомендованных лечебных опций является использование крема имиквимод в качестве средства для уменьшения площади злокачественного лентиго в послеоперационном периоде в случае продолженного роста опухоли или позитивных краях резекции или в качестве самостоятельного метода лечения.

На сегодняшний день нет единого мнения относительно частоты и интенсивности наблюдения за больными с меланомой кожи.

Всем больным рекомендуется избегать солнечных ожогов, проводить регулярное самообследование кожных покровов и периферических лимфоузлов и своевременно обращаться к врачу при выявлении каких-либо отклонений. Основываясь на рисках возникновения прогрессирования болезни, рекомендуется следующий график обследований.

Наблюдение за больными с очень низким риском прогрессирования заболевания (стадия 0) Больные с низким риском прогрессирования (I-IIA стадии)

Рекомендованы физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов и периферических лимфатических узлов каждые 6 мес. в течение 5 лет, затем ежегодно. Проведение инструментального обследования только по показаниям.

Больные с высоким риском прогрессирования заболевания (IIB-III стадии и IV стадия после удаления солитарных метастазов)

• Наблюдение за данной группой больных, не имеющих клинических признаков заболевания, рекомендовано не реже 1 раза в 3 мес. в течение 2 лет, затем каждые 6 мес. втечение 3 лет, затем ежегодно. Обследование включает в себя:
• физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов ипериферических лимфатических узлов;
• инструментальное обследование (РГ ОГК, УЗИ органов брюшной полости, периферических и отдаленных лимфоузлов); по показаниям: КТ органов грудной клетки, КТ/МРТ органов брюшной полости;
• у пациентов с впервые выявленными отдаленными метастазами рекомендовано выполнение МРТ головного мозга с в/в контрастированием для исключения метастатического поражения головного мозга.

Задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания с целью раннего начала химиотерапии или хирургического лечения резектабельных метастатических очагов, рецидивных опухолей, а также выявление метахронных опухолей кожи.

Показатель заболеваемости варьирует от 3-5 случаев на 100 тыс. населения в год в странах Средиземноморья до 12-25 случаев на 100 тыс. населения в год в Северной Европе и продолжает возрастать. Рост заболеваемости за последние десятилетия по крайней мере частично связан с увеличением дозы ультрафиолетового (УФ) излучения, получаемой генетически предрасположенным населением. Соотношение смертность/заболеваемость существенно различается между странами Западной и Восточной Европы, что предполагает необходимость усовершенствования профилактики, особенно в странах Восточной Европы. Главным этиологическим фактором меланомы является УФ‑излучение. Доказано, что предотвращение избыточного его воздействия, в том числе использование солнцезащитного крема, снижает частоту возникновения меланомы кожи.

Диагностика

Подозрительные образования характеризуются асимметричностью, нечеткостью границ, неоднородным цветом, а также изменением цвета, уровня и размеров в течение последних месяцев (правило ABCD). В настоящее время многие первичные новообразования имеют диаметр менее 5 мм. Концепция ≪гадкого утенка≫, согласно которой все невусы на теле определенного человека похожи друг на друга, в то время как меланома не соответствует этому шаблону, повышает шансы на раннюю диагностику.

Дерматоскопия, проведенная опытным врачом, повышает диагностическую достоверность. Диагноз должен основываться на результатах полной эксцизионной биопсии опухолевого образования с отступом от края опухоли с последующим морфологическим исследованием материала в специализированном учреждении.

Гистологическое заключение должно соответствовать классификации Американского объединенного онкологического комитета (AJCC)

и включать в себя следующую информацию: – максимальная толщина опухоли в мм (по Breslow);

– скорость митозов, если толщина опухоли менее 1 мм;

– наличие изъязвления;

– наличие и выраженность признаков регрессии;

– расстояние до краев резекции.

Кроме того, необходимо указывать локализацию, в том числе внекожную (слизистая оболочка и конъюнктива), степень воздействия солнечных

лучей и тип меланомы (поверхностная меланома, злокачественное лентиго, акральная лентигинозная меланома, узловая меланома). В редких случаях меланома может возникать из дермальных меланоцитов (злокачественный синий невус).

В случае поверхностной и узловатой меланом чаще наблюдаются BRAF- и NRAS- мутации, а при акральной лентигинозной меланоме и меланоме

слизистых оболочек генитальной области чаще встречаются с-Kit- мутации.

Тест на генетическую мутацию является обязательным у пациентов на поздних стадиях (III или IV) и настоятельно рекомендуется при высоком

риске при резектабельных IIC, IIIB-IIIC стадиях. Если опухоль дикого типа BRAF , можно рассмотреть проведение теста на мутации в NRAS и c-Kit .

Лечение локализованной меланомы

0,5 см для меланомы in situ ;

1 см для опухоли толщиной <2 мм;

2 см для опухоли толщиной >2 мм.

Модифицированные варианты резекции для сохранения функции при акральной меланоме и локализации меланомы на лице следует проводить с использованием микрографической техники.

Биопсия ≪сторожевого≫ лимфатического узла необходима для точного стадирования при меланоме толщиной >1 мм. Биопсия также проводится, если опухоль >0,75 мм и имеются дополнительные факторы риска, такие как изъязвление и высокая скорость митозов (pT1b). При поражении ≪сторожевого≫ лимфатического узла возможно проведение полной лимфоаденэктомии регионарных лимфоузлов, данная процедура должна проводиться только в специализированных учреждениях, и нет достоверных данных, что она улучшает общую выживаемость.

Адъювантная химиотерапия интерлейкином‑, вакцинация опухоли, иммунохимиотерапия, применение ингибиторов BRAF являются экспериментальными методами терапии и должны применяться исключительно в рамках контролируемых клинических испытаний.

Возможность проведения лучевой терапии следует рассматривать в случае неадекватной резекции краев опухоли по типу злокачественного лентиго, неадекватной резекции (R1) метастазов меланомы, резекции объемных образовани.

Лечение локорегионарных стадий меланомы

В случае изолированного поражения регионарных лимфатических узлов проводится радикальная лимфодиссекция, удаления только лишь пораженного лимфатического узла недостаточно.

Перед переходом к более агрессивной тактике хирургического лечения необходимо определить стадию опухолевого процесса, визуализировать опухоль (КТ, МРТ) и исключить отдаленные метастазы. Если опухоль неоперабельна, следует рассмотреть другие методы терапии, такие как электрохимиотерапия или виротерапия (Talimogene laherparepvec, T-Vec), но проводить их предпочтительно в рамках клинических исследований.

Хирургическое удаление или стереотаксическая лучевая терапия рекомендуются в случае одиночного метастаза в паренхиматозных органах, а также в центральной нервной системе. При наличии транзитных метастазов или неоперабельных первичных опухолей конечностей может быть проведена изолированная регионарная перфузия конечности с помощью мелфалана и/или фактора некроза опухоли, данную терапию следует проводить исключительно в специализированных учреждениях, так как она требует расширенного хирургического вмешательства. Может также использоваться лучевая терапия, электрохимиотерапия и внутриочаговая терапия с репликацией T-VE.

Лечение метастатической меланомы (IV стадия)

Новые стратегии терапии с применением иммунотерапии препаратами, воздействующими на ингибиторы активации Т-лимфоцитов, продемонстрировали высокую эффективность. Блокаторы рецепторов CTLA‑4, такие как ипилимумаб, ингибиторы PD‑1, такие как ниволумаб и пембролизумаб, а также селективные ингибиторы BRAF, такие как вемурафениб, энкорафениб и дабрафениб (отдельно или в сочетании с ингибиторами MAPK/ERK киназы – МЕК, к примеру, биниметинибом, кобиметинибом и траметинибом), обладают впечатляющей противоопухолевой активностью. Таким образом, основными в системной терапии меланомы являются иммунотерапия и ингибиторы киназ.

Опухолевые ткани, преимущественно метастатические, должны быть обследованы на наличие мутации BRAF V600. Если такой мутации не выявлено, то рекомендуется обследовать ткани на наличие мутаций

NRAS , с-Kit , GNA11 или GNAQ , что способствует применению специфической таргетной терапии или помогает направить пациента на соответствующие клинические исследования. Есть ранние данные II фазы клинических испытаний о том, что у пациентов с метастатической меланомой с мутацией NRAS терапия ингибиторами MEK может иметь успех. Дополнительный анализ экспрессии PD-L1 поможет выявить пациентов, для которых анти-PD‑1 терапия будет наиболее эффективной.

В то же время оптимальным подходом к терапии 1-й линии является применение анти-PD‑1 антител и, в случае мутации BRAF , комбинации BRAF-и МЕК-ингибиторов. Комбинация BRAF- и МЕК-ингибиторов показывает высокую частоту объективного ответа (70%), быструю индукцию ответа, связанную с контролем симптомов, и выживаемость без прогрессирования около 12 мес. Анти-PD‑1 антитела и в меньшей степени ипилимумаб показывают продолжительный ответ, но частота ответа у них ниже.

Ранее ипилимумаб считался стандартом лечения у пациентов с диким типом BRAF на основе показателя 1-, 2- и 3-летней выживаемости более 10%.

По результатам рандомизированных исследований по сравнению эффективности анти-PD‑1 антител и ипилимумаба, анти-PD‑1 антитела предпочтительнее в 1-й линии терапии пациентов с диким типом BRAF. Анти-PD‑1 антитела продемонстрировали свою эффективность и у пациентов с другими мутациями BRAF. Также применение анти-PD‑1 антител рекомендовано в качестве терапии 2-й линии при неэффективности ипилимумаба.

В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании по сравнению анти-PD‑1 терапии ниволумабом и эталонной химиотерапии дакарбазином (DTIC) у пациентов с диким типом BRAF 1-летняя выживаемость в группе пациентов, получавших ниволумаб, была выше и составила 72,9%, тогда как в группе, получающей DTIC, этот показатель равнялся 42,1%. Ниволумаб и пембролизумаб имеют хороший профиль безопасности.

Оба препарата сравнивались со стандартными химиопрепаратами 2-й линии и показали более высокую эффективность, обеспечивая более продолжительную выживаемость без прогрессирования.

По результатам рандомизированных исследований, пембролизумаб (10 мг/кг каждые 2-3 нед) в сравнении с ипилимумабом показал лучшие результаты. Так, 6-месячная выживаемость без прогрессирования была 47 против 26,5% у ипилимумаба, 12-месячная выживаемость – 70%, а ответ на терапию составил 33% для пембролизумаба, тогда как эти показатели при приеме ипилимумаба были соответственно 58 и 11,9%.

У пациентов с симптомными объемными метастазами, происходящими из меланомы с мутацией BRAF V600, допустимой в терапии 1-й и 2-й линии, является комбинация BRAF- и MЕК-ингибиторов. Данная комбинация дает высокие шансы на быстрый ответ и улучшение качества жизни. В то же время нет убедительных данных, на основании которых можно принять решение о последовательности назначения комбинации BRAF- и МЕК-ингибиторов пациентам с метастатической меланомой с мутацией BRAF V600. Все больше данных свидетельствуют о том, что ингибирование BRAF эффективно даже после иммунотерапии. Ингибиторы BRAF показали свою эффективность у пациентов, у которых отмечалось прогрессирование заболевания в ответ на терапию ингибиторами киназ.

Ингибиторы киназ и ипилимумаб и/или антиPD‑1 антитела безопасны даже для пациентов с симптомными метастазами в головном мозге и показали высокую эффективность.

С учетом постоянного совершенствования методов терапии и разработки новых экспериментальных вариантов лечения пациентов с поздними стадиями метастатической меланомы, в том числе комбинированной терапии с анти-CTLA‑4 и анти-PD‑1 антителами, пациентов рекомендуется направлять в передовые специализированные учреждения, которые участвуют в масштабных программах клинических испытаний.

Если нет возможности участвовать в клинических исследованиях или современные препараты недоступны, больному могут быть назначены цитотоксические препараты, такие как DTIC, темозоломид, таксаны, фотемустин, производные платины, цитокины (интерферон, интерлейкин‑2) и их комбинации. DTIC до сих пор считается референтным препаратом в этой ситуации. Полихимиотерапия паклитакселом и карбоплатином или цисплатином, виндезином и DTIC в случае агрессивного метастатического процесса может обеспечить в основном недолгосрочный частичный ответ и стабилизацию заболевания у значительного количества пациентов. Несмотря на более высокую частоту ответа, полихимиотерапия не улучшает показатели выживаемости по сравнению с монохимиотерапией. В некоторых случаях пациентам с хорошим функциональным статусом и изолированными проявлениями опухолевого процесса может быть показано хирургическое иссечение висцеральных метастазов.

Целью операции является R0 резекция. Следует рассматривать возможность проведения паллиативной лучевой терапии, особенно в случае симптомных метастазов в головном мозге или локализованных и болезненных костных метастазов. При метастазировании в головной мозг стереотаксическое облучение предпочтительнее облучения всего головного мозга. Стереотаксическое облучение является оптимальным в случае прогрессирующего метастатического поражения головного мозга, если системная терапия позволяет добиться частичного контроля над заболеванием.

Персонализированная медицина

Биомаркеры мутаций таких генов, как NRAS , с-Kit , BRAF , уже сегодня являются незаменимыми в эффективном ведении пациентов с меланомой на поздних стадиях. Изучение дополнительных мутаций и определение общей их частоты может выявить дополнительные прогностические маркеры в ближайшем будущем. На основании последних данных по изучению эффективности анти-PD‑1 антител у пациентов с PDL‑1-позитивной меланомой, этот показатель, определяемый при помощи иммуногистохимии и отражающий наличие Т-клеток в микроокружении опухоли, вскоре может стать релевантным маркером. Предполагается, что алгоритмы терапии меланомы на поздних стадиях могут развиваться в парадигме доказательной медицины в рамках таргетной и иммунотерапии.

Информирование пациентов и дальнейшее наблюдение

Пациентов с меланомой следует предупредить о необходимости избегать солнечных ожогов и продолжительного воздействия естественного или искусственного УФ-излучения на незащищенную кожу. Также им следует самостоятельно регулярно осматривать кожу и периферические лимфатические узлы. Пациенты должны быть предупреждены о повышенном риске развития меланомы у членов их семей.

После проведенного лечения пациенты находятся под контролем с целью более раннего выявления рецидива или иных опухолей кожи. Повторно меланома развивается у 8% пациентов в течение 2 лет после выявления первичной опухоли. Пациенты с меланомой имеют повышенный риск развития других опухолей кожи. У пациентов со злокачественным лентиго с вероятностью 35% в течение 5 лет развиваются и другие новообразования кожи. В настоящее время нет общего мнения относительно частоты наблюдения и рекомендуемого объема обследований. Так, по одним из рекомендаций, первые три года следует проходить обследование каждые 3 мес, а в дальнейшем каждые 6-12 мес. Интервалы между посещениями могут быть адаптированы в соответствии с индивидуальными рисками и потребностями пациента.

У пациентов с толщиной меланомы <2 мм очень низкий риск рецидива, и им достаточно общего клинического осмотра в процессе наблюдения.

Использование визуализирующих методов диагностики в рутинном порядке не рекомендовано.

Пациентам с высоким риском развития рецидива целесообразно проводить УЗИ лимфоузлов, КТ или ПЭТ/ПЭТ-КТ всего тела с целью раннего выявления рецидивов заболевания.

Если рекомендовано проведение анализа крови, то следует учитывать, что повышение уровня сывороточного S‑100 имеет более высокую специфичность в отношении прогрессирования заболевания по сравнению с лактатдегидрогеназой.

Общие рекомендации по диагностике, лечению и дальнейшему наблюдению пациентов с меланомой

Диагностика
Диагноз должен основываться на результатах полной эксцизионной биопсии опухолевого образования с отступом от края опухоли.

Гистологическое заключение должно включать в себя данные о типе меланомы, толщине, скорости митозов в случае pT1, наличии изъязвления, наличии и выраженности признаков регрессии, расстоянии до краев резекции.

Обязательным является физикальное обследо-вание, в котором уделяется внимание другим подозрительным пигментным образованиям, опухолевым сателлитам, транзитным метастазам, метастазам в лимфатических узлах и отдаленным метастазам. При меланоме с низким риском pT1а нет необходимости в дальнейшем исследовании, позднее для уточнения стадии меланомы рекомендуется провести визуализирующее исследование.

Лечение локализованных форм

Широкое иссечение первичной опухоли с отступом 0,5 см для меланом in situ , 1 см – для опухолей с толщиной <2 мм и 2 см – для опухолей толщиной >2 мм.

Биопсия сторожевого лимфоузла проводится при меланоме толщиной >1 мм и/или при наличии изъязвления. Проведение данной процедуры должно обсуждаться с пациентом с pT1b и опухолью толщиной >0,75 мм.

У пациентов с проведенной резекцией меланом III стадии следует рассмотреть применение адъювантной терапии интерфероном.

Хирургическое удаление или стереотаксическое облучение локорегионарного рецидива или одиночного отдаленного метастаза следует рассматривать как терапевтический вариант, способствующий долгосрочному контролю заболевания.

Лечение метастатической меланомы (стадия IV)

У пациентов с метастатической меланомой необходимо определить наличие мутации BRAF V600 в тканях метастаза (предпочтительно) или первичной опухоли.

Варианты терапии 1-й и 2-й линии:

Анти-PD‑1 антитела и анти-CTLA‑4 антитела – для всех пациентов;

Комбинация BRAF- и МЕК-ингибиторов у пациентов с мутацией BRAF .

Если участие в клинических исследованиях невозможно или современные препараты недоступны, то показано умеренное применение цитотоксических препаратов, таких как дакарбазин или темозоломид.

Информирование пациента и дальнейшее наблюдение

Пациентов с меланомой следует предупредить о необходимости избегать солнечных ожогов и продолжительного воздействия естественного или искусственного УФ-излучения на незащищенную кожу. Также им следует самостоятельно регулярно осматривать кожу и периферические лимфатические узлы.

В настоящее время нет общего мнения относительно частоты наблюдения и рекомендуемого объема обследований.

Статья печатается в сокращении.

Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,

treatment and follow-up, R. Dummer, A. Hauschild, N. Lindenblatt,

G. Pentheroudakis & U. Keilholz, on behalf of the ESMO Guidelines

Committee, 2015. www.annonc.oxfordjournals.org

Перевела с англ . Екатерина Марушко

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Злокачественная меланома кожи (C43)

Онкология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «30» октября 2015 года
Протокол №14

Меланома кожи - злокачественная опухоль, развивающася из меланоцитов - пигментных клеток, продуцирующих специфический полипептид меланин. Для меланомы характерно скопление меланина в клетках опухоли, однако встречаются и беспигментные меланомы. (УД - А).

Название протокола: Меланома кожи

Код протокола:

Коды по МКБ - 10:
С43 Злокачественная меланома кожи

Сокращения, используемые в протоколе:

АЛТ аланинаминотрансфераза АСТ аспартатаминотрансфераза АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время ВИЧ вирус иммунодефицита человека Гр грей ДЛТ дистанционная лучевая терапия ЗП забрюшинное пространство ИГХ иммуногистохимия ИФА иммуноферментный анализ КТ компьютерная томография ЛДГ лактатдегидрогеназа МТС метастаз МРТ магнитно-резонансная томография ОАК общий анализ крови ОАМ общий анализ мочи ОГК органы грудной клетки ОБП органы брюшной полости ПТИ протромбиновый индекс ПЭТ позитронно -эмиссионная томография РОД разовая очаговая доза СОЭ скорость оседания эритроцитов СОД суммарно-очаговая доза ССС сердечно- сосудистая система УЗИ ультразвуковое исследование ЭКГ электрокардиограмма ЭхоКГ эхокардиография RW реакция Вассермана TNM Tumor Nodulus Metastasis - международная классификация стадий злокачественных новообразований

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год

Пользователи протокола: онкологи хирурги, нейрохирурги, лучевые терапевты (радиологи), химиотерапевты, врачи лучевой диагностики, врач общей практики, терапевты, врач скорой и неотложной помощи.

Оценка на степень доказательности приводимых рекомендаций.
Шкала уровня доказательности:

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с не высоким (+) риском систематической ошибки.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование, или мнение экспертов.

Классификация

Клиническая классификация:
Классификация по системе TNM Рекомендации Американской объединенной комиссии по злокачественным новообразованиям (УД - А).
Т - первичная опухоль.
Степень распространения первичной опухоли классифицируется после ее удаления (см. рТ) .
N - регионарные лимфатические узлы.
NХ - региональные лимфатические узлы не могут быть оценены.
N0 - нет метастазов в региональных лимфатических узлах.
N1 - метастаз в 1 региональном лимфатическом узле.
N1а - только микроскопический метастаз (клинически скрытый).
N1b - макроскопический метастаз (клинически выявляемый).
N2 - метастазы в 2 либо в 3 регионарных лимфатических узлах или сателлит (сателлиты), или транзитный метастаз.
N2а - только микроскопические метастазы в региональных лимфатических узлах.
N2b - макроскопические метастазы в региональных лимфатических узлах.
N2с - сателлитный (сателлитные) или транзитные метастазы без метастазов в регионарных лимфатических узлах.
N3 - метастазы в 4 и более регионарных узлах, или связанное (единое) метастатическое пораженние регионарных лимфатических узлов, или сателлитные, или транзитные метастазы с метастазами в регионарном лимфатическом узле (узлах).
Примечание. Сателлитами являются скопления опухолевых клеток или узелки (макро-или микроскопические) в пределах 2 см от первичной опухоли. Транзитные метастазы поражают кожу и подкожные ткани на расстоянии более 2 см от первичной опухоли, но не дальше места расположения регионарных лимфатических узлов.
М - отдаленные метастазы.
М0 - нет отдаленных метастазов.
М1 - есть отдаленные метастазы
М1а - кожа, подкожные ткани или лимфатические узлы (узел) дальше региональных лимфатических узлов.
М1b -легкие.
М1с - другие локализации или любая локализация в сочетании с повышенным уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови.

p TNM патогистологическая классификация
рT - первичная опухоль;
p ТХ - первичная опухоль не может быть оценена.
p Т0 - отсутствие данных о первичной опухоли.
p Тis - меланома in situ (I уровень инвазии по Clark) (атипичная меланоцитарная гиперплазия, тяжелая меланоцитарная дисплазия, неинвазивное злокачественное поражение).
Примечание. pTX включает результаты shave-биопсии (с помощью дерматома) и регресс- меланомы.
p Т1 - меланома толщиной 1 мм или менее.
p Т1а - уровень инвазии по Clark II или III без изъязвления.
p Т1 b - уровень инвазии по Clark IV или V или с изъязвлением.
p Т2 - меланома толщиной более 1 мм, но не более 2 мм.
p Т2а - без изъязвления.
p Т2 b - с изъязвлением.
p Т3 - меланома толщиной более 2 мм, но не превышающая 4 мм.
p Т3а - без изъязвления.
p Т3 b - с изъязвлением.
p Т4 - меланома толщиной более 4 мм.
p Т4а - без изъязвления.
p Т4 b - с изъязвлением.
рN - регионарные лимфатические узлы
рN-категории соответствуют N-категориям.
РN0 - при региональной лимфаденэктомии гистологическое исследование должно включать не менее 6 лимфатических узлов.
Если в лимфатических узлах метастазы не выявлены, но исследовано меньшее количество узлов, то классифицируют как pN0. Если N-категория устанавливается на основании данных биопсии сторожевого лимфатического узла без подмышечной лимфодиссекции, это классифицируется как pN0(sn). При одиночном метастазе, который был установлен путем биопсии сторожевого узла, указывается pN1(sn).
рM - отдалённые метастазы
рM-категории соответствуют M-категориям.

Группировка по стадиям меланомы

Стадия	Т	N	M
Стадия 0	рТis	N0	M0
Стадия I	p Т1	N0	M0
Стадия IА	p Т1а	N0	M0
Стадия IВ	p Т1b	N0	M0
	p Т2a	N0	M0
Стадия IIА	p Т2b	N0	M0
	p Т3a	N0	M0
Стадия IIВ	p Т3b	N0	M0
	p Т4a	N0	M0
Стадия IIC	p Т4b	N0	M0
Стадия III	любая pТ	N1-3	M0
Стадия IIIА	p Т1а-4а	N1а, 2а	M0
Стадия IIIВ	p Т1а-4а	N1b,2b,2c	M0
	p Т1b-4b	N1а, 2a,2с	M0
Стадия IIIC	p Т1b-4b	N1b, 2b	M0
	любая pТ	N3	M0
Стадия IV	любая pТ	любая N	M1

Меланома кожи

pT1а	£1 мм, уровень инвазии II или III, без изъязвления
pT1b	£1 мм, уровень инвазии IV или V, или изъязвление
pТ2a	>1-2 мм, без изъязвления
pТ2b	>1-2 мм, с изъязвлением
pТ3a	>2-4 мм, без изъязвления
pТ3b	>2-4 мм, c изъязвлением
pТ4a	>4 мм, без изъязвления
pТ4b	>4 мм, c изъязвлением
N1	1 лимфатический узел
N1a	микроскопический метастаз
N1b	макроскопический метастаз
N2	2-3 лимфатических узла или сателлиты/транзитные метастазы, без поражения лимфатических узлов
N2a	микроскопические метастазы
N2b	макроскопические метастазы
N2c	сателлиты или транзитные метастазы без поражения лимфатических узлов
N3	³ 4 лимфатических узлов; конгломерат; сателлиты или транзитные метастазы с поражением лимфатических узлов

Гистологическая классификация

(приведены наиболее часто встречающиеся гистологические типы)

· Меланома in situ.
· Злокачественная меланома без дополнительных уточнений (БДУ).
· Поверхностно распространяющаяся меланома.
· Узловая меланома.
· Лентигино меланома, злокачественная.
· Краевая лентигинозная меланома.
· Десмопластическая меланома.
· Эпителиоидно-клеточная меланома.
· Веретеноклеточная меланома.
· Баллоноклеточная меланома.
· Голубой невус, злокачественный.
· Злокачественная меланома в гигантском пигментном невусе.
· Беспигментная меланома.
· Злокачественная меланома регрессирующая.
· Злокачественная меланома в пограничном невусе.
· Лентигинозная меланома слизистой оболочки.
· Смешанная эпителиоидная и веретеноклеточная меланома.

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне.
· сбор жалоб и анамнеза;

· осмотр онколога;
· определение функциональной активности: общего состояния больного с оценкой качества жизни по Карновскому.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· определение белка S-100 методом иммунофлюоресценции;
· ПЭТ/КТ;
· компьютерная томография органов грудной клетки;
· компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастированием;
· компьютерная томография органов малого таза с контрастированием;
· ультразвуковая диагностика (печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, селезенка, почек);
· Сцинтиграфия костей скелета;
· УЗИ регионарных лимфоузлов.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию : согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне :
· сбор анамнеза;
· общее физикальное обследование;
· определение общего состояния больного с оценкой качества жизни по Карновскому;
· определение уровня сознания по шкале Глазго (GCS);
· тонкоигольная пункционная (аспирационная) биопсия (при наличии увеличенных или измененных лимфатических узлов с целью подтверждения метаста-тического характера их поражения выполняется)
· ОАК;
· ОАМ;
· биохимический анализ (билирубин, общий белок, АЛТ, АСТ, мочевина, креатинин, глюкоза, ЛДГ);
· МРТ головного мозга;
· Определение группы крови по системе ABO стандартными сывороткам.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне (при экстренной госпитализации проводятся диагностические обследования непроведенные на амбулаторном уровне) :
· (ПЭТ) КТ.
· КТ органов грудной клетки.
· КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастированием.
· КТ органов малого таза с контрастированием.
· Ультразвуковая диагностика комплексная (печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, селезенка, почек).

Диагностические критерии постановки диагноза:
Клинические данные:
Жалобы и анамнез (УД - B ):
наличие опухолевого образования кожи, изменение цвета и рост пигментного образования кожи, изменение размера, формы или цвета родинки или другого кожного нароста, увеличение периферических лимфатических узлов.

Физикальный осмотр (УД - B ):
· Пальпация всех доступных групп лимфатических узлов (шейных, подмышечных, пахово-бедренных и др.);
· Диагностика меланомы в ранних стадиях предусматривает прежде всего внимательное исследование образования на коже, выявленного пациентом, родственниками или медицинскими работниками при профилактическом осмотре, и всей кожи рутинным физикальным методом при хорошем освещении и использовании увеличительного стекла
Необходимо использовать специальные таблицы "правил злокачественности", в частности таблицу "ABCDE", содержащую перечень наиболее показательных оценочных диагностических признаков (УД - А);
· A (asymmetry) - асимметрия, одна сторона не похожа на другую;
· В (boundary, border irregularity) - неровный край;
· С (color) - включение участков красного, коричневого, синего или белого цвета;
· D (diameter) - диаметр более 6 мм;
· Е (elevation) - приподнятость опухоли над окружающей кожей.

Лабораторные исследования:
Цитологическое исследование - характеризуется преобладанием в мазках опухолевых клеток округлой, неправильно округленной или овальной формы, расположенных разрозненно или в виде рыхлых скоплений и имеющих сходство с эпителиальными клетками. В ряде случаев опухолевые клетки довольно однородные, но чаще отмечается значительный их полиморфизм, они отличаются друг от друга по величине и форме, интенсивности окраски, количеству ядер и ядрышек, структуре хроматина. Встречаются отдельные опухолевые клетки с очень крупными интенсивно окрашенными ядрами, двуядерные и многоядерные клетки. Ядра многих клеток - лопастные, бобовидные, имеют неровные контуры, иногда отмечается почкование ядер и их фрагментация, встречаются фигуры митотического деления.
Гистологическая картина - неопластические меланоциты могут распространяться в дерме в стороны и вертикально, причем степень распространения и его направление предопределяют показания к лечению и прогноз.
Изменения в клинических, биохимических анализах при отсутствии сопутствующей патологии не специфичны.

Инструментальные исследования:
Являются дополнительными методами диагностики для определения распространенности заболевания, и установления стадии заболевания

Показания для консультации узких специалистов
· консультация кардиолога (пациентам 50 лет и старше, так же пациенты моложе 50 лет при наличии сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы);
· консультация невропатолога (при сосудистых мозговых нарушениях, в том числе инсультах, травмах головного и спинного мозга, эпилепсии, миастении, нейроинфекционных заболеваниях, а также во всех случаях потери сознания);
· консультация гастроэнтеролога (при наличии сопутствующей патологии органов ЖКТ в анамнезе);
· консультация нейрохирурга (при наличии метастазов в головной мозг, позвоночник);
· консультация торакального хирурга (при наличии метастазов в легких);
· консультация эндокринолога (при наличии сопутствующей патологии эндокринных органов).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз(УД - А):
Различные предраковые заболевания кожи (эпидермодермальные, комбинированные, смешанные, дермальные невусы врожденного или приобретенного характера). На фоне врожденных пигментных невусов меланома развивается в 56-75% случаев. Из приобретенных невусов меланома развивается примерно в 40% случаев, причем эта цифра увеличивается до 90% при постоянной травматизации пигментного невуса (родинки). У каждого человека на коже имеется то или иное количество пигментных невусов и пятен, но не каждое из них может трансформироваться в меланому даже под влиянием различных вышеперечисленных факторов. Исследователями различных стран был выявлен ряд пигментных невусов, способных переходу в меланобластому. К ним относятся: голубой невус, пограничный невус, ограниченный предраковый меланоз Дюбрейля.
Голубой невус. Относится к группе дермальных невусов. Частота развития меланомы на фоне голубого невуса невысока и составляет ~ 0,41%. Любой невус - это пигментное образование, выступающее над поверхностью кожи и четко отграниченное от нее. Это отличает невус от пятна. Голубой невус относится к предраковым заболеваниям. Впервые данное образование было описано M. Tishe в 1906 г., он назвал его термином «доброкачественная меланома». Внешне голубой невус представляет собой узелок, возвышающийся над поверхностью кожи, различных размеров (максимум до 2 см в диаметре) с ровными контурами, в классических случаях он темно‑голубого или синего цвета (но окраска может варьировать от серого до аспидно‑черного цвета), волосы на таком узелке отсутствуют. Наиболее типичная локализация голубого невуса - лицо, верхние конечности, ягодицы.
Пограничный невус - это плотное образование коричневого или черного цвета с фиолетовым оттенком, поверхность его гладкая, блестящая, без волос, размер образования - от 2-3 мм до 2-3 см, контуры четкие, форма образования неправильная. Локализация пигментного невуса - различная.
Ограниченный предраковый меланоз Дюбрейля. Относится к группе пигментных пятен. Меланоз Дюбрейля трансформируется в меланому в 30-40% случаев, а по данным некоторых авторов - в 75%. Возникает данная патология чаще у женщин пожилого возраста. Наиболее типичная локализация - открытые участки тела (лицо, грудь, конечности). Внешне меланоз Дюбрейля выглядит как пигментное пятно размерами до 3 см различного цвета (от светло‑коричневого до черного) с нечеткими контурами, кожный рисунок на этом участке сохранен. Пятно может существовать в течение нескольких десятилетий, описаны случаи внезапного исчезновения пятна. Под действием травматизации и (или) гиперинсоляции происходит трансформация пятна (меланоза Дюбрейля) в меланому. В большинстве случаев малигнизация меланоза Дюбрейля происходит при локализации на конечностях и туловище. Процесс перехода в меланому начинается с изменения окраски пятна (возможно как осветление, так и потемнение разных участков пятна), потом постепенно появляется уплотнение в центре или по краям пятна. Меланома, которая развилась на фоне меланоза Дюбрейля, характеризуется более благоприятным течением, реже метастазирует и более восприимчива к лучевой терапии.

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цель лечения: удаление опухоли кожи и регионарных метастатически пораженных лимфоузлов (при их наличии).

Тактика лечения
Общие принципы лечения
Основной метод лечения меланомы кожи - хирургический и лекарственный. При метастатических формах заболевания используются хирургические, лекарственные методы в самостоятельном виде или в форме комбинированного и комплексного лечения. Лучевая терапия применяется при метастатических поражениях головного мозга.
Критерии эффективности лечения:
· Полный эффект - исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4х недель.
· Частичный эффект - большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов.
· Стабилизация - (без изменений) уменьшение менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25% при отсутствии новых очагов поражения.
· Прогрессирование - увеличение размеров одной или более опухолей более 25% либо появление новых очагов поражения

Немедикаментозное лечение
Режим больного при проведении консервативного лечения - общий. В ранний послеоперационный период - постельный или полупостельный (в зависимости от объема операции и сопутствующей патологии). В послеоперационном периоде - палатный.
Диета стол - №15, после хирургического лечения - №1.

Медикаментозное лечение:
Полихимиотерапия
Схемы лекарственной терапии генерализованных форм меланом:
1. CVD:
· цисплатин 20 мг/м2 в/в 2-5 дни
· винбластин 1,6 мг/м2 инфузия 1-5 день
· дакарабазин 800 мг/м2 в/в 2-х часовая инфузия 1 день (при диссеменированном процессе паллиативная химиотерапия может быть рекомендована)
2. Дакарбазин 1000 мг/м², интервал 3-4 нед
3. При мтс-поражениях головного мозга: Темозоломид 150мг/м² 1-5 дни каждые 28 дней
4. Цисплатин - 100мг/м2, доцетаксел 80 мг/м 2 , 1 день Каждые 28 дней
(УД - А)
Иммунотерапия (адъювантная)

Стадия заболевания	Риск	Рекомендуемая схема лечения
IIb	Промежуточный
IIc	Высокий	-a-2b, 20млн ед/м 2 в/в 1-5й дни 4 недели, далее 10млн ед/м 2 п/к 3 раза в неделю 11месяцев -a-2a/b 3-5млн ед. п/к 3раза в неделю 12месяцев
IIIa	Промежуточный	Режим А. Низкие дозы интерферона ИФН -a-2a/b 3-5млн ед. п/к 3раза в неделю 12месяцев Режим В. Высокие дозы интерферона -a-2b, 20млн ед/м 2 в/в 1-5й дни 4 недели, далее 10млн ед/м 2 п/к 3 раза в неделю 11месяцев
IIIb/c	Высокий	Режим А. Высокие дозы интерферона ИФН -a-2b, 20млн ед/м 2 в/в 1-5й дни 4 недели, далее 10млн ед/м 2 п/к 3 раза в неделю 11месяцев Режим В. Низкие дозы интерферона -a-2a/b 3-5млн ед. п/к 3раза в неделю 12месяцев
IV	Сверхвысокий	Эффективность адьювантной терапии не доказана

Таргетная терапия: необходимо определение наличия BRAF - мутации, при ее наличии назначение ингибиторов BRAF - вемурафениб, дабрафениб

Хирургическое вмешательство:

Хирургическое вмешательство, оказываемые в амбулаторных условиях: широкое иссечение опухоли кожи при возможности выполнения радикальной операции.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:
Стандартные хирургические вмешательства при лечении меланомы кожи
· При экономном иссечении опухоль иссекают эллипсовидным разрезом, отстоящим на 0,5-1,0см от краев образования под наркозом.
· При меланоме in situ, лентигомеланоме с толщиной до 1,5 мм и I-II уровне инвазии, при поверхностно распространяющейся меланоме толщиной до 0,76 мм и I уровне инвазии кожу рассекают на расстоянии 1-2 см от края опухоли. Опухоль удаляют единым блоком с окружающей кожей и подкожной клетчаткой.
· При локализации меланомы на пальцах кисти и стопы выполняется ампутация, экзартикуляция пальцев.
· При расположении опухоли на коже ушной раковины в верхней или центральной части удаляется вся ушная раковина.
Лимфодиссекция выполняется при наличии метастазов в лимфатических узлах и производится одновременно с удалением первичного опухолевого очага.
Профилактическая лимфодиссекция не выполняется.

Стандартные хирургические вмешательства на регионарном лимфатическом аппарате при меланоме кожи:
Стандартными хирургическими вмешательствами на лимфатическом аппарате являются: подключично-подмышечно-подлопаточная, подвздошно-пахово-бедренная, классическая радикальная шейная (операция Крайла), модифицированная радикальная шейная лимфодиссекция III типа (футлярно-фасциальная шейная). Пахово-бедренная лимфодиссекция, при подвздошно-пахово-бедренной лимфодиссекции лимфатические узлы удаляются до уровня бифуркации аорты.

Лечение по стадиям;
0 стадия меланомы:
Иссечение опухоли с захватом 0,5-1,0 см здоровой ткани в амбулаторных условиях.
I стадия:
Органосохраняющее повторное иссечение опухоли после биопсии в амбулаторных условиях.
Широкое удаление опухоли в условиях стационара (отступя от края на 1-2 см: рТ1 - 1см, рТ2 - 2см). При формировании обширного дефекта кожи применяют лоскуты и трансплантаты. Иногда иссекают прилежащие к опухоли лимфатические узлы.

I I стадия:
· Широкое иссечение первичного опухолевого очага, в сочетании с исследованием регионарных лимфатических узлов на наличие метастазов.
· Широкое удаление меланомы и регионарных лимфатических узлов, как в один, так и в два этапа.
· Сочетание широкого удаления опухоли с поддерживающей терапией (химио- или иммунотерапия).
III стадия:
· Широкое хирургическое удаление опухоли (отступя от край на 3см). Пластическое закрытие дефекта. Регионарная лимфодиссекция. Химио- иммунотерапия.
IV стадия (любая рT любая N M1):
· при компенсированном общем состоянии пациентов и отсутствии выра-жен-ного синдрома опухолевой интоксикации проводится комплексное лечение по индивидуальным схемам с применением химиотерапии, химио-иммунотерапии в обычных или модификациях, паллиативная лучевая терапия;
· паллиативные хирургические вмешательства выполняются по санитарным показаниям или в связи с осложненным течением болезни.

Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: нет.

Другие виды лечения, оказываемые на стационарном уровне:
Лучевая терапия:
Виды лучевой терапии:
· дистанционная лучевая терапия;
· 3D-конформное облучение;
· модулированная по интенсивности лучевая терапия (IMRT).
Показания к лучевой терапии:
Проведение лучевой терапии при метастатических поражениях головного мозга с паллиативной целью.

Паллиативная помощь:
· При выраженном болевом синдроме лечение осуществляется в соответствии с рекомендациями протокола « Паллиативная помощь больным с хроническими прогрессирующими заболеваниями в инкурабельной стадии, сопровождающимися хроническим болевым синдромом», утвержден протоколом заседания Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК №23 от «12» декабря 2013 года.
· При наличии кровотечения лечение осуществляется в соответствии с рекомендациями протокола «Паллиативная помощь больным с хроническими прогрессирующими заболеваниями в инкурабельной стадии, сопровождающимися кровотечением», утвержден протоколом заседания Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК №23 от «12» декабря 2013 года.

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: нет.

Индикаторы эффективности лечения
· Объективные признаки регрессии опухоли, мтс;
· УЗИ данные об отстутствии мтс и рецидива;
· КТ данные об отсутствии отдаленных мтс;
· Удовлетворительные показатели крови, мочи, биохимических показателей крови.
· Заживление послеоперационной раны
· Относительно удовлетворительное состояние больного (-ой).

Дальнейшее ведение.
Диспансерное наблюдение за излеченными больными:
в течение первого года после завершения лечения - 1 раз каждые 3 месяца;
в течение второго года после завершения лечения - 1 раз каждые 6 месяцев;
с третьего года после завершения лечения - 1 раз в год в течение 3 лет.
Методы обследования:
· локальный контроль - при каждом обследовании;
· пальпация регионарных лимфатических узлов - при каждом обследовании;
· рентгенографическое исследование органов грудной клетки - один раз в год;
· ультразвуковое исследование органов брюшной полости - один раз в 6 месяцев
(при первично-распространенных и метастатических опухолях).
Наблюдение онколога по месту жительства (осмотр зоны удаленной опухоли, пальпация периферических лимфоузлов).
· КТ органов грудной клетки (1 раз в 3 месяца в течение 1 года наблюдения; 1 раз в 6 месяцев во 2й год наблюдения и 1 раз в год в 3й год).
· УЗИ зон регинарного лимфооттока (1 раз в 3 месяца в течение 1 года наблюдения; 1 раз в 6 месяцев во 2й год наблюдения и 1 раз в год в 3й год).

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для госпитализации:
Показания для экстренной госпитализации:
· показаний для экстренной госпитализации для данного заболевания нет
Показания для плановой госпитализации:
· пациенты с выявленной меланомой или с подозрительными на меланому образованиями для гистологической верификации диагноза, определения стадии заболевания и выработки дальнейшей тактики лечения; если нет противопоказаний к проведению операции со стороны соматического статуса, для проведение самостоятельной и/или послеоперационной (адъвантной) химиотерапии, иммунотерапии, таргетной терапии с морфологически верифицированным диагнозом (после операции).

Профилактика

Профилактические мероприятия:
Применение лекарственных препаратов позволяющих восстановить иммунную систему после противоопухолевого лечения (антиоксиданты, поливитаминные комплексы), полноценные режим питания богатый витаминами, белками, отказ от вредных привычек (курение, употребление алкоголя), профилактика вирусных инфекций и сопутствующих заболеваний, регулярные профилактические осмотры у онколога, регулярные диагностические процедуры (рентгенография легких, УЗИ печени, почек, лимфоузлов шеи)

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. Список использованной литературы: 1. Злокачественные опухоли мягких тканей и меланома кожи: И. А. Гилязутдинов, Р. Ш. Хасанов, И. Р. Сафин, В. Н. Моисеев - Москва, Практическая Медицина, 2010 г.- 204 с. 2. Меланома: - Санкт-Петербург, Гранат, 2015 г.- 252 с. 3. Фрадкин С.З. Залуцкий И.В. Меланома кожи: Практическое руководство для врачей. – Минск, Беларусь, 2000. – 221с. 4. Переводчикова Н.И. Справочник химиотерапевта 5. Клинические рекомендации ESMO 2010 6. Клинические рекомендации ASKO 2006 7. Онкология. Клинические рекомендации. 2-е исправленное издание. Под редакцией В.И. Чиссова, проф. С.Л. Дарьялова. Москва. 2009. 8. TNM классификация злокачественных опухолей, 7-ой пересмотр. 9. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRA 10. F-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 11. randomised controlled trial. Lancet 2012;380:358-365. 12. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. Inhibition of mutated, 13. activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:80 9-819. 14. Payne MJ, Argyropoulou K, Lorigan P, et al. Phase II Pilot Study of 15. Intravenous High-Dose Interferon With or Without Maintenance 16. Treatment in Melanoma at High Risk of Recurrence. J Clin Oncol 2014;32:185-190. 17. "Медицинский справочник" (Alexander D. Belyaev) 2008г. 18. В.И.Чиссов, С.Л.Дарьялова «Онкология. 2-е издание, исправленное и дополненное» 19. Справочник по классификации злокачественных опухолей, официальные рекомендации Американскрй объединенной комиссии по злокачественным новообразованиям/перевод с английского – С. – ПБ: Медакадемия, 2007 год 20. NCCN Guidelines 1.2015 Melanoma

Информация

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

1. Тулеуова Дина Абдурасуловна- кандидат медицинских наук, РГП на ПХВ «Казахский научно - исследовательский институт онкологии и радиологии», врач центра опухолей костей и мягких тканей и меланом.
2. Савхатова Акмарал Досполовна - кандидат медицинских наук, РГП на ПХВ «Казахский научно - исследовательский институт онкологии и радиологии», заведующая отделением дневного стационара.
3. Абдрахманов Рамиль Зуфарович - кандидат медицинских наук, РГП на ПХВ «Казахский научно - исследовательский институт онкологии и радиологии», заведующий отделения химиотерапии, химиотерапевт.
4. Табаров Адлет Берикболович - клинический фармаколог, РГП на ПХВ "Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан", начальник отдела инновационного менеджмента.

Указание конфликта интересов: нет.

Рецензенты: Балтабеков Нурлан Турсунович - доктор медицинских наук, доцент кафедры АО «Казахский Медицинский Университет Непрерывного образования».

Указание условий пересмотра клинического протокола:
Пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Приложение 1
Оценка общего состояния больного с использованием индекса Карновского

Нормальная физическая активность, больной не нуждается в специальном уходе	100 баллов	Состояние нормальное, нет жалоб и симптомов заболевания
	90 баллов	Нормальная активность сохранена, но имеются незначительные симптомы заболевания.
	80 баллов	Нормальная активность возможна при дополнительных усилиях, при умеренно выраженных симптомах заболевания.
Ограничение нормальной активности при сохранении полной независимости больного	70 баллов	Больной обслуживает себя самостоятельно, но не способен к нормальной деятельности или работе
	60 баллов	Больной иногда нуждается в помощи, но в основном обслуживает себя сам.
	50 баллов	Больному часто требуется помощь и медицинское обслуживание.
Больной не может обслуживать себя самостоятельно, необходим уход или госпитализация	40 баллов	Большую часть времени больной проводит в постели, необходим специальный уход и посторонняя помощь.
	30 баллов	Больной прикован к постели, показана госпитализация, хотя терминальное состояние не обязательно.
	20 баллов	Сильные проявления болезни, необходима госпитализация и поддерживающая терапия.
	10 баллов	Умирающий больной, быстрое прогрессирование заболевания.
	0 баллов	Смерть.

Приложение 2

Шкала Глазго(Glasgow coma scale или GCS ) .

Признак	Баллы
Открывание глаз:
· спонтанное	4
· как реакция на голос	3
· как реакция на боль	2
· отсутствует	1
Речевая реакция:
· больной ориентирован, дает быстрый и правильный ответ на заданный вопрос	5
· больной дезориентирован, спутанная речь	4
· словесная окрошка, ответ по смыслу не соответствует вопросу	3
· нечленораздельные звуки в ответ на заданный вопрос	2
· отсутствие речи	1
Двигательная реакция:
· выполнение движений по команде	6
· целесообразное движение в ответ на болевое раздражение (отталкивание)	5
· отдергивание конечности в ответ на болевое раздражение	4
· патологическое сгибание в ответ на болевое раздражение	3
· патологическое разгибание в ответ на болевое раздражение	2
· отсутствие движений	1
Состояние больного, согласно шкале комы Глазго, оценивается по трем признакам, каждый из которых оценивается в баллах. Баллы суммируются. Интерпретация полученных результатов по шкале комы Глазго: · 15 баллов - сознание ясное · 13-14 баллов - оглушение · 9-12 баллов - сопор · 4-8 баллов - кома · 3 балла - гибель коры

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

О меланоме Стадирование меланомы - это описание того, насколько она распространена. Данное описание включает толщину меланомы, определяет, распространена ли...

Диагностика В странах бывшего СНГ ставят до 70% неправильных диагнозов! Вовремя поставленный диагноз в преобладающем большинстве случаев - успешный путь...

Лечение Вовремя поставленный диагноз в преобладающем большинстве случаев - успешный путь к выздоровлению. Меланома - не исключение.

Стадии Очень важно проверять свою собственную кожу, предпочтительно раз в месяц. Вам следует знать расположение родинок, пятен, веснушек и других отметин на коже, чтобы можно было заметить любые другие новые родинки или изменения в существующих.

Стадии Очень важно проверять свою собственную кожу, предпочтительно раз в месяц. Вам следует знать расположение родинок, пятен, веснушек и других...

Факторы риска Фактором риска является все, что влияет на вашу возможность заболеть такой болезнью, как рак. У различных видов рака различные факторы риска.

Виды мутаций Меланома (рак кожи) - злокачественное новообразование, характеризующееся быстрым течением заболевания, часто возникающими...

Статистика и прогнозы Рак кожи относится к наиболее распространённым разновидностям рака. Доля меланомы - 1% в структуре злокачественных опухолей кожи.

Самоосмотр 9Очень важно проверять свою собственную кожу, предпочтительно раз в месяц. Вам следует знать расположение родинок, пятен, веснушек...

Самоосмотр 10Очень важно проверять свою собственную кожу, предпочтительно раз в месяц. Вам следует знать расположение родинок, пятен, веснушек...

Самоосмотр Очень важно проверять свою собственную кожу, предпочтительно раз в месяц. Вам следует знать расположение родинок, пятен, веснушек...

Гистология Правильный гистологический диагноз имеет решающую роль в лечении меланомы и прогнозе относительно заболевания.

Цифровая дерматоскопия Как известно, рак кожи и меланомы полностью излечимы на ранних стадиях развития заболевания, поэтому ранняя диагностика злокачественных...

Биопсия лимфоузла Лимфатические узлы – небольшие округлые образования, являющиеся частью лимфатической системы. Они широко распространены по всему телу...

Самоосмотр 15Очень важно проверять свою собственную кожу, предпочтительно раз в месяц. Вам следует знать расположение родинок, пятен, веснушек...

Самоосмотр 16Очень важно проверять свою собственную кожу, предпочтительно раз в месяц. Вам следует знать расположение родинок, пятен, веснушек...

TIL Терапия Программа лечения меланомы по методу TIL относится к иммунологическим методам лечения заболевания, когда для борьбы со злокачественной...