Топирамат: инструкция по применению капсул. Лекарственный справочник гэотар Синонимы нозологических групп

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество : топирамат - 25,0 мг или 100,0 мг;

вспомогательные вещества (для дозировки 25,0/100,0 мг): лактозы моногидрат - 32,8/131,2 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 9,0/36,0 мг, магния стеарат - ,0,7 мг/2,8 мг, карбоксиметилкрахмал натрия/(примогель) - 3,8/15,2 мг, крахмал прежелатинизированный - 3,7/14,8 мг;

оболочка: для дозировки 25 мг (до получения таблетки с оболочкой массой 77,5 мг): титана диоксид - 31,25%, гипромеллоза ЗсР - 29,875%, гипромеллоза 6сР - 29,875%, макрогол - 8%, полисорбат-80 - 1%; для дозировки 100 мг (до получения таблетки с оболочкой массой 307,5 мг): гипромеллоза ЗсР - 31,9%, гипромеллоза 6сР - 31,9%, титана диоксид - 26,39%, макрогол - 8%, полисорбат-80 - 1%, краситель железа оксид желтый - 0,81%.

Описание: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого (для дозировки 25 мг) или желтого с коричневатым оттенком (для дозировки 100 мг) цвета, круглые, двояковыуклые. Ядро на изломе белого или белого с сероватым оттенком цвета. Фармакотерапевтическая группа: Противоэпилептаческое средство. АТХ:

N.03.A.X Прочие противоэпилептические препараты

N.03.A.X.11 Топирамат

Фармакодинамика: Противоэпилептический препарат, относится к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на натриевые каналы от состояния нейрона. Повышает активность гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМКА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов; препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК (альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-О-аспартата (NMDA) в отношении NMDA-рецепторов. Эти эффекты дозозависимы при концентрации топирамата в плазме 1-200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах 1-10 мкмоль/л. Угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II-IV), однако этот эффект более слабый, чем у ацетазоламида, и вероятно, не является основным в противосудорожной активности топирамата. Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь быстро и в значительной степени абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Биодоступность - 80%. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность препарата. Максимальная концентрация в плазме крови (С m ах ) после приема внутрь в дозе 400 мг достигается через 2 часа. После многократного приема внутрь в дозе 100 мг 2 раза в сутки средняя величина С m ах составляла в среднем 6,76 мкг/мл. Фармакокинетика после однократного приема внутрь- носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным - 20-30 мл/мин; площадь под кривой, "концентрация/время" (AUC ) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. Период полувыведения (Т 1/2) после многократного приема в дозах 50 и 100 мг 2 раза в сутки составляет 21 час.

Распределение

Связь с белками плазмы - 13-17%. Объем распределения (Vd ) после приема препарата в дозе 1,2 г - 0,55-0,8 л/кг. Величина Vd зависит от пола: у женщин она составляет 50% от величин, наблюдаемых у мужчин. Равновесная концентрация (C ss ) при приеме топирамата у пациентов с нормальной функцией почек достигается через 4-8 дней.

Метаболизм

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования с образованием 6 фармакологически неактивных метаболитов. Биотрансформируется около 20% принятой дозы. У пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался на 50%.

Выведение

Выводится почками в неизмененном виде (70%) и в виде метаболитов. Проникает в грудное молоко. Удаляется из плазмы с помощью гемодиализа.

У детей в возрасте до 12 лет фармакокинетические параметры топирамата также носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, a C ss в плазме возрастает пропорционально повышению дозы. У детей клиренс топирамата повышен, а период полувыведения более короткий, поэтому при одной и той же дозе из расчета на 1 кг массы тела концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых.

У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижаются. Время достижения равновесной концентрации у пациентов с умеренными или выраженными нарушениями функции почек составляет от 10 до 15 дней.

У пациентов с умеренно и сильно выраженными нарушениями функции печени плазменный клиренс снижается.

У лиц пожилого возраста плазменный клиренс не изменяется.

Показания:

Монотерапия эпилепсии (в том числе впервые диагностированной) у взрослых и детей старше 6 лет.

В составе комплексной терапии: парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки у взрослых и детей старше 3-х лет; припадки, связанные с синдромом Леннокса-Гасто, у взрослых и детей старше 3-х лет.

Профилактика приступов мигрени у взрослых (применение препарата для лечения острых приступов мигрени не изучено).

Противопоказания: Повышенная чувствительность к топирамату и другим компонентам препарата, период грудного вскармливания, детский возраст (до 3-х лет - для применения в составе комплексной терапии, до 6 лет - для. монотерапии эпилепсии, до 18 лет - для профилактики приступов мигрени), непереносимость лактозы, дефицит лактазы, или глюкозо-галактозная мальабсорбция. С осторожностью: Почечная/печеночная недостаточность, нефроуролитиаз (в том числе в анамнезе, включая семейный), гиперкальциурия, беременность. Беременность и лактация:

В исследованиях на животных зарегистрировано тератогенное действие препарата. Специальных контролируемых исследований, в которых использовался бы для лечения беременных женщин не проводилось. Данные учета беременностей свидетельствуют о повышении риска развития врожденных пороков у новорожденных, матери которых получали монотерапию топираматом во время первого триместра беременности. Частота врожденных пороков развития у новорожденных, чьи матери во время беременности получали , была повышена в три раза, по сравнению с новорожденными, чьи матери не принимали противоэпилептические препараты, кроме того, у них чаще встречалась сниженная масса тела (менее 2500 г).

Данные учета беременностей и результаты других исследований свидетельствуют о том, что риск врожденных пороков развития при комбинированном лечениипротивоэпилептическими препаратами может быть выше, чем при монотерапии.

Применение топирамата при беременности возможно лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста при лечении топираматом следует применять надежные методы контрацепции.

Имеются данные, что выделяется с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Внутрь, вне зависимости от приема пищи. Таблетки не следует делить.

Эпилепсия

Рекомендуется начинать лечение с приема препарата в низких дозах с последующим титрованием до эффективной дозы. При отмене сопутствующих противосудорожных препаратов с целью монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние отмены предшествующей терапии на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующий противосудорожный препарат по соображениям безопасности, рекомендуется снижать дозы постепенно, уменьшая дозу сопутствующего противоэпилептического препарата на одну треть каждые 2 недели. При отмене препаратов, являющихся индукторами микросомальных "печеночных" ферментов, концентрации топирамата в крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу топирамата можно снизить.

Для достижения оптимального эффекта лечения препаратом не обязательно контролировать его концентрацию в плазме.

Взрослым при монотерапии эпилепсии (включая пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек) в начале лечения - 25 мг один раз в сутки перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25-50 мг/сут, суточную дозу делят на два приема. При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или с большими интервалами. Дозу подбирают в зависимости от эффекта. Рекомендуемая начальная доза составляет 100-200 мг/сут, максимальная суточная доза - 500 мг; суточную дозу делят на два приема. В некоторых случаях при монотерапии рефрактерной к лечению эпилепсии доза топирамата составляет 1 г/сут.

Детям старше 6 лет при монотерапии эпилепсии в первую неделю лечения назначают в дозе 0,5-1 мг/кг массы тела один раз в сутки перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0,5-1 мг/кг/сут, суточную дозу делят на два приема. При непереносимости такого режима дозу можно повышать на меньшую величину или с большими интервалами. Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью и переносимостью терапии. Рекомендуемая начальная доза при монотерапии топираматом у детей старше 6 лет составляет 100 мг/сут и зависит от клинической эффективности (у детей в возрасте 6-16 лет она составляет около 2 мг/кг/сут).

У взрослых в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными препаратами (включая пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек) в первую неделю лечения назначают в дозе 25-50 мг один раз в сутки на ночь. Далее дозу увеличивают на 25-50 мг с интервалами в 1-2 недели и принимают суточную дозу в два приема. Минимальная эффективная доза - 200 мг, средняя суточная доза - 200- 400 мг, кратность приема - два раза в сутки. При необходимости возможно увеличение суточной дозы до максимальной - 1600 мг. Критерием подбора дозы служит клинический эффект, который у некоторых больных может быть достигнут при приеме препарата один раз в сутки;

У детей старше 3-х лет в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными препаратами подбор дозы начинают с 25 мг (или менее, из расчета 1-3 мг/кг/сут) один раз в сутки на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем с интервалами в 1-2 недели дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг и принимать препарат в два приема. При подборе дозы следует руководствоваться клиническим эффектом. Рекомендуемая суммарная суточная доза составляет 5-9 мг/кг, кратность приема - два раза в сутки.

Суточная доза до 30 мг/кг массы тела, как правило, хорошо переносится.

Мигрень (взрослые пациенты)

Для профилактики приступов мигрени в начале лечения назначают по 25 мг один раз в сутки перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 25 мг/сут с интервалом в 1 неделю. При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или с большими интервалами. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта и переносимости. В некоторых случаях положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. Рекомендуемая суммарная суточная доза составляет 100 мг и принимается в два приема, максимальная суточная доза - 200 мг.

Режим дозирования в особых клинических случаях

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижаются. У пациентов с почечной недостаточностью для установления равновесной концентрации топирамата в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время (10-15 дней), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку удаляется из плазмы при гемодиализе, в дни его проведения следует назначать дополнительную дозу препарата, равную половине суточной дозы, в два приема (до и после процедуры).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с умеренно и сильно выраженными нарушениями функции печени следует назначать с осторожностью, так как плазменный клиренс у таких пациентов снижается.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется.

Побочные эффекты:

Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10%), часто (> 1% и <10%), нечасто (> 0,1% и <1%), редко (> 0,01% и <0,1%), очень редко (<0,01%).

Нарушения со стороны нервной системы : очень часто - сонливость, головокружение, парестезии, у детей - апатия, нарушение внимания; часто - нарушение координации движений, нистагм, вялость, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, тремор, амнезия, неправильная походка, гипестезия, извращение вкусовых ощущений, нарушение мышления, нарушение речи, дизартрия, когнитивные расстройства, апатичность, психическая ущербность, психомоторные нарушения, седативное действие; нечасто - утрата вкусовой чувствительности, акинезия, потеря обоняния, афазия, ощущение жжения (преимущественно на лице и конечностях), мозжечковый синдром, нарушение циркадного ритма сна, неуклюжесть, постуральное головокружение, усиленное слюноотделение, расстройство чувствительности, дисграфия, дискинезия, дисфазия, ощущение "мурашек" по телу, гиперестезия, гипогевзия, гипокинезия, гипосмия, периферическая невропатия, паросмия, предобморочные состояния, повторяющаяся речь, нарушение осязания, ступор, обморок, отсутствие реакций на раздражители, апраксия, аура, сложные парциальные припадки, судороги, дистония, тонико-клонические припадки по типу " grand mal ", у детей - психомоторная гиперактивность.

Нарушения психики: ч асто - замедленное мышление, выраженные нарушения речи, спутанность сознания, депрессия, бессонница, агрессивные реакции, ажитация, раздражительность, дезориентация, эмоциональная лабильность, у детей - изменение поведения, необучаемость; нечасто - апатия, крики, нарушение полового возбуждения, дисфемия, повышеннаят отвлекаемость, ранние пробуждения по утрам, приподнятое и эйфорическое настроение, слуховые и зрительные галлюцинации, гипоманиакальные состояния, уменьшение либидо, мании, состояние паники, параноидальные состояния, персеверация мышления, нарушение навыков чтения, беспокойность, нарушения сна, суицидальные идеи или попытки, плаксивость; очень редко - чувство отчаяния или безысходности.

Также отмечались нервозность, головная боль, психомоторная заторможенность, атаксия; дополнительно у детей - - расстройства личности, гиперкинезия; редко - психотические симптомы, галлюцинации.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: о чень часто - уменьшение или повышение аппетита, анорексия; часто - тошнота, диарея; нечасто - боль в животе, запоры, дискомфорт в желудке, диспепсия, сухость во рту, нарушение чувствительности в ротовой полости, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, тяжесть в желудке; нечасто - неприятный запах изо рта, дискомфорт в эпигастральной области, метеоризм, глоссодиния, боль в полости рта, гиперсекреция слюнных желез, панкреатит, жажда, у детей - рвота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводяших путей : редко - повышение активности "печеночных" трансаминаз, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: ч асто - миалгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, мышечные боли в области грудной клетки, артралгия; нечасто - боль в боку, утомление, слабость, скованность мышц; очень редко - припухлость суставов, дискомфорт в конечностях.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы : нечасто - брадикардия, ощущение сердцебиения, "приливы" крови, ортостатическая гипотензия, феномен Рейно.

Нарушения со стороны органа зрения: ч асто - диплопия, нарушение зрения, сухость глаз; нечасто - нарушение аккомодации, амблиопия, блефароспазм, преходящая слепота, односторонняя слепота, повышенное слезотечение, мидриаз, ночная слепота, фотопсия, пресбиопия, мерцательная скотома, скотома, уменьшение остроты зрения; очень редко - неприятные ощущения в глазах, закрытоугольная глаукома, нарушение глазных движений, отек век, миопия, конъюнктивальный отек, макулопатия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: ч асто - боль в ушах, звон в ушах, у детей - головокружение; нечасто - глухота, нейросенсорная тугоухость, односторонняя глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - затрудненное дыхание, носовое кровотечение; нечасто - хрипота, одышка при физической нагрузке, заложенность носа, гиперсекреция в околоносовых пазухах, у детей - ринорея; очень редко - назофарингит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей : часто - сыпь, алопеция, зуд, уменьшение чувствительности на лице; нечасто - отсутствие потоотделения, аллергический дерматит, покраснение кожи, нарушение пигментации кожи, отек лица, неприятный запах кожи, крапивница; редко - уменьшение потоотделения (в основном у детей); очень редко - многоформная эритема, пемфигус, параорбитальный отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей : часто - нефролитиаз, дизурия, поллакиурия;, нечасто - мочекаменная болезнь, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в почках; очень редко - почечноканальцевый ацидоз. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - эректильная дисфункция, нечасто - аноргазмия, сексуальная дисфункция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы : часто - анемия; нечасто - лейкопения, лимфоаденопатия, тромбоцитопения, у детей - эозинофилия; очень редко - нейтропения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания : очень часто - уменьшение массы тела; очень редко - увеличение массы тела.

Общие расстройства: очень часто - усталость, раздражительность; часто - астения, беспокойство у детей, повышенная температура; нечасто - отек лица, аллергические реакции, похолодание конечностей, полидипсия, кальциноз; очень редко генерализованный отек, гриппоподобный синдром, аллергический отек.

Лабораторные показатели : нечасто - уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови (в среднем на 4 ммоль/л), кристаллурия, лейкопения, гипокалиемия (снижение уровня калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л), метаболический ацидоз, гиперхлоремический ацидоз.

Передозировка:

Симптомы: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, летаргия, ступор, снижение артериального давления, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая . Возможно развитие тяжелого метаболического ацидоза.

Лечение: промывание желудка, при необходимости - симптоматическая терапия. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости. В исследованиях in vitro было показано, что адсорбирует . Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ.

Взаимодействие:

Влияние топирамата на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП ( , ) не оказывает влияния на равновесную концентрацию в плазме. Одновременное применение топирамата приводило в отдельных случаях к повышению, концентрации фенитоина, что связано, по-видимому, с угнетением изофермента системы цитохрома Р450 (CYP 2 C 19). Поэтому при развитии симптомов токсичности у пациентов, получающих , необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг/сут. В процессе и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Влияние других ПЭП на концентрацию топирамата в плазме крови

Фенитоин и при одновременном применении с топираматом снижают

концентрацию топирамата в плазме. Добавление "или отмена фенитоина или

карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменения дозы

последнего. Дозу подбирают в зависимости от развития необходимого клинического

эффекта.

Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме крови и не требует изменения дозы топирамата.

Влияние фенонобарбитала и примидона на концентрацию топирамата не исследовано. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

При одновременном применении однократной дозы топирамата величина AUC дигоксина уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого эффекта не установлена. При назначении или отмене топирамата у пациентов, получающих , необходимо мониторирование концентрации дигоксина в сыворотке.

При одновременном применении с топираматом пероралыюго контрацептива, содержащего (1 мг) и (35 мкг), в дозах 50-800 мг/сут, не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50- 200 мг/сут - на эффективность этинилэстрадиола. Клиническая значимость описанных изменений неясна. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг/сут. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений следует учитывать у пациентов, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом. Больные, принимающие эстрогеносодержащие контрацептивы, должны сообщать врачу о любых изменениях сроков и характера менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.

Препаратами лития, рекомендуется проводить мониторинг уровня лития в крови пациентов. У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут. У больных с биполярным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) величина AUC лития была повышена на 26%.

При одновременном применении топиратама в суточных дозах 250 мг или 400 мг AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг/сут, снижается, соответственно, на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидона/9- гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

гидрохлоротиазида наблюдалось увеличение С m ах топирамата на 27% и его AUC на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. При назначении гидрохлоротиазида пациентам, принимающим , может потребоваться коррекция дозы топирамата. Не наблюдалось существенных изменений фармакокинетических параметров гидрохлоротиазида при сопутствующей терапии топираматом.

При одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение С m ах и AUC метформина на 18% и 25%, соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном назначении с топираматом снижался на 20%. не влиял на время достижения максимальной концентрации метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при совместном назначении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих , следует уделить особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.

При раздельном и совместном назначении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения С m ах препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено уменьшение С m ах и AUC на 13% и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и С m ах и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При совместном назначении пациентам топирамата и пиоглитазона, следует уделить особое внимание тщательному исследованию - диабетического статуса этих пациентов.

При одновременном применении с топираматом значение AUC глибенкламида: снижалось на 25%. Также был снижен уровень системного воздействия активных метаболитов - 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида (соответственно на 13% и 15%). не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При назначении топирамата больным, получающим (или

назначении глибенкламида больным, получающим ), следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

При одновременном применении топирамата с другими препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза, возможно повышение риска образования камней в почках. В период лечения топираматом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.

Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.

При одновременном приеме топирамата с амитриптилином значения C max и AUC нортриптилина (метаболита амитриптилина) увеличивались на 20%. При одновременном приеме с топираматом значения С max и AUC дигидроэрготамина, суматриптана, пизотифена, венлафаксина не менялись (< 15% от исходных данных).

При одновременном приеме топирамата с галоперидолом значение AUC метаболита галоперидола увеличивалось на 31%.

При одновременном приеме топирамата (50 мг) с пропранололом (80 мг) отмечалось увеличение С max 4-ОН пропранолола на 17% и увеличение С max и AUC топирамата, соответственно на 9% и 16%.

При одновременном приеме топирамата с дилтиаземом имело место уменьшение AUC дилтиазема на 25% и дезацетилдилтиазема на 18%, значения С max и AUC N - деметилдилтиазема не изменялись; отмечалось увеличение AUC топирамата на 20%. При одновременном приеме топирамата с флунаризином (50 мг- каждые 12 час) отмечалось увеличение AUC флунаризина на 16%. При многократном приеме флунаризина (монотерапия) наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесной концентрации.

Особые указания:

Доза топирамата и скорость ее повышения определяются индивидуально в соответствии с клинической эффективностью (степень контролирования припадков, частота приступов мигрени) и переносимостью терапии.

При отмене топирамата для уменьшения риска повышения частоты припадков дозуследует уменьшать постепенно: у взрослых при терапии эпилепсии на 50-100 мг один раз в неделю; у взрослых, получающих в дозе 100 мг/сут для профилактики приступов мигрени на 25-50 мг в неделю. У детей рекомендуется проводить постепенную отмену препарата в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена препарата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

У больных с нарушением функции почек для установления равновесной концентрации топирамата в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время (10-15 дней), чем у пациентов с нормальной функцией почек (4-8 дней). На фоне приема топирамата может повышаться риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, особенно у пациентов с предрасположенностью к нефролитиазу. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в том числе в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия другими препаратами, способствующими развитию нефролитиаза.

Для снижения риска развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

При лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

При применении противоэпилептических препаратов, включая , увеличивается риск появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал увеличение риска появления суицидальных мыслей и суицидального поведения (0,43% при применении противоэпилептических препаратов в сравнении с 0,24% при применении плацебо). Механизм этого риска неизвестен. Частота развития явлений, связанных с суицидом (суицидальная-идеализация, попытки суицида, суицид), составляла 0,5% у пациентов, получавших (у 46 человек из 8652) по сравнению с 0,2% у пациентов, получавших плацебо (у 8 - человек из 4045). Поэтому необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной направленности и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной направленности или суицидального поведения.

При применении топирамата возможно развитие синдрома, включающего острую миопию

с сопутствующей, вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия; уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения препарата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у больных до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечение включает прекращение приема топирамата, как только лечащий врач сочтет это возможным, и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения. При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, несвязанный с дефицитом анионов метаболический ацидоз (например, снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев, снижение концентрации гидрокарбонатов происходит в начале приема, препарата, хотя"данный эффект может проявиться в любом периоде лечения топираматом. Степень снижения концентрации обычно слабая или умеренная (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении в дозе-более 100 мг/сут у взрослых пациентов и около 6 мг/кг/сут при применении в педиатрической практике). В редких случаях отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или методы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов) могут быть дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонат-снижающий эффект топирамата.

У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Влияние топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.

В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая, определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата.

Если на фоне приема топирамата у пациента уменьшается масса тела, то следует рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

У пациентов с нарушениями функции печени следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса топирамата.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

На фоне приема топирамата возможно появление сонливости, головокружения, нарушения зрения и других неблагоприятных эффектов, которые могут представлять опасность для больных, управляющих автомобилем и движущимися механизмами. В период лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг и 100 мг. Упаковка:

10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной или из фольги алюминиевой печатной лакированной и фольги алюминиевой, ламинированной поливинилхлоридной и полиамидной пленкой. 30 или 60 таблеток в банке полимерной, запечатанной вкладышем для индукционной запайки, укупоренной навинчивающейся крышкой, имеющей приспособление, препятствующее открытию банки детьми. Свободное пространство в банках заполняют ватой медицинской. В банку вкладывают полиэтиленовый контейнер с силикагелем с предупредительной маркировкой или силикагель, помещенный в бумажный или полиэтиленовый пакетик с перфорацией с предупредительной маркировкой. 3 контурные ячейковые упаковки или каждая банка вместе с инструкцией применению в пачке из картона.

Условия хранения: В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности: 2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛП-001684 Дата регистрации: 02.05.2012 Дата аннулирования: 2017-09-26 Владелец Регистрационного удостоверения: НИЖФАРМ, АО Россия Производитель: Дата обновления информации: 26.09.2017 Иллюстрированные инструкции

Противоэпилептическое средство группы сульфатзамещенных моносахаридов. Топирамат снижает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия топирамата на натриевые каналы от состояния нейрона. Топирамат потенцирует активность ГАМК в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМКA-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКA-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов.
После приема препарата внутрь топирамат быстро и эффективно абсорбируется в ЖКТ. Биодоступность после приема в дозе 100 мг — около 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. У здоровых добровольцев среднее значение максимальной концентрации после многократного приема внутрь по 100 мг 2 раза в сутки составляет 6,76 мкг/мл. Связывание с белками плазмы крови составляет 13-17%. После однократного приема внутрь в дозе до 1200 мг объем распределения составляет 0,55-0,8 л/кг; его величина зависит от пола. У женщин значения составляют примерно 50% величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин. После однократного приема внутрь фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным и составляет 20-30 мл/ мин, а AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг увеличивается пропорционально дозе. У пациентов с нормальной функцией почек для достижения равновесного состояния может понадобиться от 4 до 8 дней.
Около 20% топирамата биотрансформируется с образованием 6 метаболитов, 2 из которых в основном сохраняют структуру топирамата и либо не обладают противосудорожной активностью, либо проявляют ее в минимальной степени. Топирамат и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой. После многократного приема препарата по 50 и 100 мг 2 раза в сутки период полувыведения в среднем составляет 21 ч. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижается. Время достижения равновесного состояния у пациентов c умеренными или выраженными нарушениями функции почек составляет от 10 до 15 дней. У пациентов с умеренно и сильно выраженными нарушениями функции печени плазменный клиренс снижается. У лиц пожилого возраста плазменный клиренс топирамата не изменяется.

Показания к применению препарата Топирамат

Парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки у взрослых и детей (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противосудорожными средствами); припадки, связанные с синдромом Леннокса-Гасто, у взрослых и детей (в качестве средства дополнительной терапии).

Применение препарата Топирамат

При применении топирамата в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными препаратами у взрослых пациентов минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Средняя суточная доза составляет 200-400 мг, кратность приема — 2 раза в сутки. Рекомендуют начинать лечение с дозы 25-50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 нед. Далее следует повышать дозу на 25-50 мг с интервалами в 1-2 нед до подбора эффективной дозы. Кратность приема — 2 раза в сутки. При необходимости возможно повышение суточной дозы до максимальной — 1600 мг. Критерием подбора дозы служит клинический эффект. У некоторых пациентов эффект достигается при приеме топирамата 1 раз в сутки. При применении топирамата в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными препаратами у детей в возрасте старше 2 лет рекомендуемая суммарная суточная доза составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг/сут (или менее, из расчета 1-3 мг/кг массы тела в сутки), на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно повышать на 1-3 мг/кг, принимая препарат в 2 приема. При подборе дозы следует руководствоваться клиническим эффектом. Суточная доза до 30 мг/кг массы тела обычно хорошо переносится.Топирамат можно принимать вне зависимости от приема пищи.
При применении топирамата в качестве монотерапии следует учитывать возможное влияние отмены сопутствующей противосудорожной терапии на частоту припадков. В тех случаях, когда нежелательно резко отменять сопутствующую терапию, дозы препаратов снижают постепенно, снижая дозу на 1/3 каждые 2 нед. При отмене препаратов, являющихся индукторами микросомальных печеночных ферментов, концентрации топирамата в плазме крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу топирамата можно снизить. Взрослым в начале проведения монотерапии топирамат следует принимать по 25 мг 1 раз в сутки перед сном в течение 1 нед. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 нед на 25-50 мг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии, дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая доза составляет 100 мг в сутки, максимальная суточная доза — 500 мг. В некоторых случаях при монотерапии рефрактерной к лечению эпилепсии доза топирамата может составлять 1000 мг/ сут. Детям старше 2 лет при монотерапии в первую неделю лечения топирамат назначают в дозе 0,5-1 мг/ кг массы тела в сутки (суточную дозу делят на 2 приема). Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью и переносимостью терапии. В среднем дозу повышают с интервалом в 1-2 нед на 0,5-1 мг/кг/сут. Диапазон доз при монотерапии топираматом у детей старше 2 лет составляет 3-6 мг/кг/сут. При недавно диагностированных парциальных припадках доза может составлять до 500 мг/сут. Препарат принимают 2 раза в сутки.При назначении препарата больным с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек следует учитывать, что для достижения равновесного состояния у данной категории больных может понадобиться 10-15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек. Поскольку топирамат удаляется из крови при гемодиализе, в дни его проведения следует назначать дополнительную дозу препарата, равную половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры). Отменять топирамат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. Рекомендуется каждую неделю снижать дозу на 100 мг.

Противопоказания к применению препарата Топирамат

Повышенная чувствительность к топирамату.

Побочные эффекты препарата Топирамат

Часто (особенно в период подбора дозы) — атаксия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, головокружение , чувство усталости, парестезии, сонливость, нарушение мышления, редко — возбуждение, амнезия, анорексия, афазия, депрессия , эмоциональная лабильность, нарушения речи, диплопия, нистагм , нарушение зрения , извращение вкуса; в отдельных случаях — повышение показателей функциональных печеночных проб, гепатит, печеночная недостаточность (при одновременном применении с другими лекарственными средствами), редко — тошнота, нефролитиаз, уменьшение массы тела.

Особые указания по применению препарата Топирамат

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности топирамата в период беременности не проводилось, поэтому его назначение возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Выведение топирамата с грудным молоком не изучалось в ходе контролируемых исследований. Ограниченное число наблюдений позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком. При необходимости применения топирамата следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Отменять топирамат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. При применении топирамата может повышаться риск образования камней в почках, особенно у больных с предрасположенностью к нефролитиазу, а также на фоне применения других препаратов, способствующих развитию нефролитиаза. Для снижения риска развития нефролитиаза следует увеличить объем потребляемой жидкости. Если на фоне приема топирамата у пациента уменьшается масса тела, следует скорректировать режим питания. У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата. Пациентам, принимающим топирамат, следует воздерживаться от употребления алкоголя. Топирамат нельзя назначать детям в возрасте до 2 лет. С осторожностью следует назначать топирамат пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, так как при его применении возможны сонливость и головокружение .

Взаимодействия препарата Топирамат

При одновременном применении с карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном топирамат не оказывает влияния на значение их равновесных концентраций в плазме крови. Одновременное применение топирамата в отдельных случаях приводило к повышению концентрации фенитоина. Фенитоин и карбамазепин при одновременном применении снижают концентрацию топирамата в плазме крови. При одновременном применении вальпроевая кислота не влияет на концентрацию топирамата в плазме крови.При одновременном применении однократной дозы топирамата AUC дигоксина уменьшалась на 12%. При одновременном применении с топираматом пероральных контрацептивов, содержащих норэтиндрон и этинилэстрадиол, топирамат не оказывал существенного влияния на клиренс норэтиндрона, однако плазменный клиренс эстрогенного компонента значительно возрастал. Таким образом, при одновременном приеме топирамата с пероральными контрацептивами их эффективность может быть снижена.При одновременном приеме метформина и топирамата средние значения максимальной концентрации и AUC метформина повышаются соответственно на 18 и 25%, тогда как среднее значение клиренса снижаться на 20%, при этом плазменный клиренс топирамата снижается. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. При одновременном применении топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, возможно повышение риска образования камней в почках.

Передозировка препарата Топирамат, симптомы и лечение

Возможно усиление проявлений описанных побочных эффектов.
Лечение: промывание желудка; при необходимости проводят симптоматическую терапию. Применение активированного угля не показано, так как экспериментально установлено, что активированный уголь не адсорбирует топирамат. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ.

Список аптек, где можно купить Топирамат:

Санкт-Петербург

Действующее вещество

Топирамат

Лекарственная форма

Таблетки покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептаческое средство.

N.03.A.X Прочие противоэпилептические препараты

N.03.A.X.11 Топирамат

Фармакодинамика

Топирамат является противоэпилептическим средством, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов. Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации ме��браны нейрона. Повышает активность гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМКА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов, препятствует активации каинат/АМПК (а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме 1 до 200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль/л.Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II-IV). По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данное действие топирамата не является основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика

После приема внутрь топирамат быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет около 81 %. После приема внутрь 400 мг топирамата максимальная концентрация в плазме (С m ах) 1,5 мкг/мл достигается в течение 2 часов. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. Величина С m ах после многократного приема внутрь 100 мг топирамата дважды в день в среднем составила 6,76 мкг/мл.

Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой концентрация/время (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

Связь с белками плазмы крови для топирамата составляет 13-17% в диапазоне концентраций в плазме крови 0,5-250,0 мкг/мл. После однократного приёма в дозе до 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55-0,8 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин - примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин. Равновесная концентрация при приеме топирамата у пациентов с нормальной функцией почек достигается через 4-8 дней. Проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.

которые являются индукторами микросомальных ферментов, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и кала были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. При одновременном приеме индукторов изоферментов цитохрома Р450 уровень метаболизма топирамата составляет до 50 %. Основным путем выведения неизмененного топирамата (около 70%) и его метаболитов являются почки. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составлял 20-30 мл/мин. После многократного приема внутрь 50 и 100 мг дважды в день период полувыведения (T 1/2) топирамата из плазмы крови в среднем составляет 21 час. Удаляется из плазмы с помощью гемодиализа.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. Почечный и плазменный клиренс топирамата при легкой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) более 70 мл/мин) не изменен. При средней степени почечной недостаточности (КК 30-69 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 42%, а при тяжелой степени почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 54% и более.

При умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности плазменный клиренс топирамата снижен на 20-30%.

У пожилых пациентов без почечной и печеночной недостаточности клиренс топирамата не изменен.

Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, носит линейный характер с независящим от дозы клиренсом; равновесная концентрация топирамата в плазме крови возрастает пропорционально увеличению дозы. У детей клиренс топирамата повышен, а Т 1/2 сокращен, поэтому при одной и той же дозе из расчета на 1 кг массы тела концентрация топирамата в плазме крови у детей будет ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентрации топирамата в плазме крови и увеличивают степень его метаболизма.

Показания

В монотерапии у взрослых и детей с 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами. В составе комплексной терапии у взрослых и детей старше 3-х лет с парциальными с вторичной генерализацией или без или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения судорог, обусловленных синдромом Леннокса-Гасто. Профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки всех возможных альтернатив. Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.

Противопоказания

Гиперчувствительность к топирамату или любому другому компоненту препарата; детский возраст до 6 лет при монотерапии, до 3 лет в составе комбинированной терапии эпилепсии;Детский возраст до 18 лет при применении для профилактики мигрени.Профилактика мигрени у беременных женщин или женщин детородного возраста не использующие эффективную контрацепцию.

С осторожностью

Почечная недостаточность, печеночная недостаточность, гиперкальциурия, нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе или в семейном анамнезе).

Беременность и лактация

Специальных контролируемых исследований, в которых топирамат применялся для лечения беременных женщин, не проводилось. Имеются данные, свидетельствующие о возможной связи между применением топирамата во время беременности и врожденными пороками развития (например, черепно-лицевые дефекты ("заячья губа"/"волчья пасть"), гипоспадия, дефицит массы тела плода и новорожденного). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его одновременном применении с другими противоэпилептическими препаратами (ПЭП). Данные учета беременностей и результаты исследований монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с дефицитом массы тела (менее 2500 г). Связь этих случаев с приемом топирамата не установлена. Данные других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении с другими противоэпилептическими препаратами может быть выше, чем при монотерапии.Применение топирамата при беременности противопоказано. На время лечения препаратом необходимо применение эффективных методов контрацепции. Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком, поэтому во время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.Женщинам, обладающим детородным потенциалом, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные виды лечения. Если топирамат применяется во время беременности, или если пациентка забеременела в период приема этого препарата, врачу следует ее предупредить о потенциальном риске для плода.

Передозировка

Признаки и симптомы передозировки: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, головокружение, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия, метаболический ацидоз. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Известен случай при передозировке топираматом в дозе до 110 г, что привело к коме в течение 20- 24 часов, и в дальнейшем через 3-4 дня полное восстановление.

Гемодиализ - наиболее эффективный способ удаления топирамата из организма. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Особые указания

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. Если по медицинским показаниям нужна быстрая отмена топирамата, то необходимо осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации топирамата в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время (от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек). Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а так же побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур. Расстройство настроения/депрессия и суицидальные попытки.

При применении препарата Топирамат наблюдается повышение частоты возникновения расстройств настроения (в том числе повышение агрессивности), психотических реакций и депрессии.

Во время клинических исследований у пациентов с эпилепсией при применении топирамата чаще, чем в группе плацебо, наблюдались случаи, связанные с повышением суицидальной активности (суицидальные мысли, суицидальные попытки и завершенный суицид): частота составила 0,5 % у пациентов получавших топирамат (46 из 8652 пациентов) и 0,2% у пациентов получавших плацебо. Механизм возникновения этого риска неизвестен. При применении топирамата следует проводить обследование пациентов на наличие суицидальных мыслей и суицидального поведения. При обнаружении суицидальной активности у пациентов необходимо рассмотреть возможность проведения соответствующего лечения. Пациентов, их родственников, персонал по уходу за пациентом следует проинформировать о необходимости обратиться к врачу при выявлении признаков суицидальной направленности и суицидального поведения.

Пациенты с любыми личностными расстройствами нуждаются в особом контроле,

особенно в начале лечения топираматом.

Нефролитиаз

У больных с предрасположенностью к нефроролитиазу повышается риск образования камней в почках, для предотвращения которого необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Топирамат пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <70 мл/мин). Это связано с тем, что у таких пациентов клиренс препарата понижен.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушенной функцией печени топирамат следует принимать осторожно из- за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоуголъная глаукома

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом исследовании выявляют миопию, уплощение глубины передней камеры, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление, а также может быть мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, который вызывает сдвиг хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникают после месяца первичной терапии. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которую редко выявляли у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает отмену препарата Топирамат, если врач посчитает это целесообразным, и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

Метаболический ацидоз

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз. Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови происходит в начале приема топирамата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения препаратом Топирамат. Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови обычно слабое или умеренное (средняя концентрация в плазме крови 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/сут и у детей в дозе около 6 мг/кг/сут). Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови менее 10 ммоль/л отмечалось в редких случаях. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, повышенное образование кетоновых тел в организме, прием некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата. Хронический метаболический ацидоз повышает риск развития нефролитиаза. У детей хронический метаболический ацидоз может стать причиной остеомаляции и приводить к замедлению темпа роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения костной системы у детей систематически не изучались у детей и взрослых.

При лечении топираматом следует проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием препарата. Усиленное питание

Если пациент теряет вес при приеме топирамата, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

При терапии топираматом возможно возникновение олигогидроза или ангидроза. Уменьшение потоотделения и гипертермия могут возникнуть у детей, подверженных воздействию высокой температуры окружающей среды. В связи с чем, очень важно адекватное потребление жидкости, способное снизить риск побочных эффектов, в том числе нефролитиаза.

Лабораторные показатели

У 0,4 % пациентов, принимавших топирамат наблюдалась гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

Топирамат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушения зрения. Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу пациентам при управлении ими транспортных средств и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работы с механизмами.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

Противосудорожный препарат

Действующее вещество

Топирамат (topiramate)

Форма выпуска, состав и упаковка

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 31.4 мг, крахмал прежелатинизированный - 23.0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 200 мкг, магния стеарат - 0.4 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II 3.2 мг, в т. ч. - поливиниловый спирт 1.28 мг, макрогол 0.65 мг, тальк 0.47 мг, титана диоксид 0.23 мг, красителя хинолинового желтого алюминиевый лак 0.53 мг, красителя солнечного заката желтого алюминиевый лак 0.04 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 125.6 мг, крахмал прежелатинизированный - 92.0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 800 мкг, магния стеарат - 1.6 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II 12.8 мг, в т. ч. - поливиниловый спирт 5.12 мг, макрогол 2.58 мг, тальк 1.89 мг, титана диоксид 0.93 мг, красителя хинолинового желтого алюминиевый лак 2.10 мг, красителя солнечного заката желтого алюминиевый лак 0.16 мг.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
100 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II-IV). По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данное действие топирамата не является основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика

После приема внутрь топирамат быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 81%. После приема внутрь 400 мг топирамата C max 1.5 мкг/мл достигается в течение 2 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. Величина С mах после многократного приема внутрь 100 мг топирамата дважды в день в среднем составила 6.76 мкг/мл.

Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

Связь с белками плазмы крови для топирамата составляет 13-17% в диапазоне концентраций в плазме крови 0.5-250.0 мкг/мл. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний V d составляет 0.55–0.8 л/кг.

Величина V d зависит от пола: у женщин - примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

C ss max при приеме топирамата у пациентов с нормальной функцией почек достигается через 4-8 дней. Проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.

После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Метаболизируется путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию (ПЭП), которые являются индукторами микросомальных ферментов, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и кала были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. При одновременном приеме индукторов изоферментов цитохрома Р450 уровень метаболизма топирамата составляет до 50%.

Основным путем выведения неизмененного топирамата (около 70%) и его метаболитов являются почки. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составлял 20–30 мл/мин. После многократного приема внутрь 50 и 100 мг дважды в день период полувыведения (Т 1/2) топирамата из плазмы крови в среднем составляет 21 час. Удаляется из плазмы с помощью гемодиализа.

При умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности плазменный клиренс топирамата снижен на 20-30%.

У пожилых пациентов без почечной и печеночной недостаточности клиренс топирамата не изменен.

Показания

— в монотерапии у взрослых и детей с 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами;

— в составе комплексной терапии у взрослых и детей старше 3 лет с парциальными с вторичной генерализацией или без или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения судорог, обусловленных синдромом Леннокса-Гасто;

— профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки всех возможных альтернатив. Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.

Противопоказания

— гиперчувствительность к топирамату или любому другому компоненту препарата;

— детский возраст до 6 лет при монотерапии, до 3 лет в составе комбинированной терапии эпилепсии;

— детский возраст до 18 лет при применении для профилактики мигрени;

— профилактика мигрени у беременных женщин или женщин детородного возраста не использующих эффективную контрацепцию.

С осторожностью: почечная недостаточность, печеночная недостаточность, гиперкальциурия, нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе или в семейном анамнезе).

Дозировка

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки не следует делить.

Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы. При применении в качестве монотерапии необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующих противоэпилептических препаратов (ПЭП) на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять ПЭП, их дозы рекомендуется снижать постепенно, уменьшая дозы на 1/3 каждые 2 нед. При отмене лекарственных средств, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, концентрация топирамата в плазме крови будет возрастать, что следует учитывать в проводимой терапии.

Монотерапия

Взрослым в начале проведения монотерапии - по 25 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25-50 мг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу подбирают в зависимости от эффективности и переносимости проводимой терапии. Рекомендуемая начальная целевая доза – 100-200 мг/сут, максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг при монотерапии. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.

Детям старше 6 лет при монотерапии в первую неделю лечения - по 0,5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0,5-1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят на два приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают более плавно или через большие интервалы между повышениями дозы. Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью и переносимостью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей 100 мг/сут и зависит от клинической эффективности (у детей 6-16 лет она составляет около 2 мг/кг/сут).

В составе комбинированной терапии

Взрослые

При назначении в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными лекарственными средствами у взрослых начальная доза – 25-50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 нед. Далее дозу увеличивают на 25-50 мг каждую неделю до достижения эффективной дозы. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут, средняя суточная доза - 200-400 мг, кратность приема - 2 раза в сутки. Дозы более 1600 мг в сутки не изучены. Критерием подбора дозы служит клинический эффект и переносимость, у некоторых больных данный эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Дети

При назначении в составе комбинированной противосудорожной терапии у детей старше 3 лет рекомендуемая суммарная суточная доза - 5-9 мг/кг за 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг/сут (из расчета 1-3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг в течение 1-2 недель и принимать в 2 приема. Критерием правильного подбора дозы служит стабильный клинический эффект и хорошая переносимость. Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Профилактика мигрени

Рекомендуемая общая суточная доза 100 мг в 2 приема. Начинают лечение с дозы по 25 мг или меньше перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 25 мг/cут с интервалом в 1 неделю. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе 50 мг/сут. При применении суточной дозы более 100 мг/сут дополнительного эффекта в качестве профилактики мигрени не наблюдается.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с умеренной (КК менее 70 мл/мин) и тяжелой (КК менее 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности рекомендуемая начальная доза должна быть уменьшена в 2 раза, а увеличивать ее следует на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Следует иметь в виду, что достижение равновесной концентрации потребует большего количества времени и составит от 10 до 15 дней после каждого увеличения дозы препарата Топирамат.

Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе. Поскольку топирамат может быть удален посредством гемодиализа, то в дни его проведения суточная доза препарата должна быть увеличена на 50%. Дополнительная доза делится на 2 части и вводится перед началом гемодиализа и после его окончания. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик диализа и используемого оборудования. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.

У пациентов с печеночной недостаточностью препарат Топирамат следует принимать с осторожностью под контролем врача из-за сниженного клиренса топирамата.

У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Отмена препарата

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков, снижая дозу на 50-100 мг с интервалом в 1 нед при лечении эпилепсии и на 25-50 мг при применении Топирамата для профилактики мигрени. У детей отмена в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль за состоянием пациента. Основным путем выведения топирамата и его метаболитов в неизмененном виде является экскреция почками. Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. У пациентов с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек для достижения равновесных концентраций в плазме крови может понадобиться 10-15 дней по сравнению с 4-8 днями у больных с нормальной функцией почек.

Как и при применении других ПЭП, схема подбора дозы препарата Топирамат должна ориентироваться на терапевтическую эффективность (то есть степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и должна учитывать то, что у пациентов с нарушениями функции почек для установления равновесной концентрации топирамата в плазме крови для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

Побочные действия

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0.1% , но менее 1%; редко - не менее 0.01%, но менее 0.1%; очень редко - не менее 0.01%, включая единичные сообщения.

Наиболее распространенные нежелательные реакции (с частотой ≥5% по сравнению с группой плацебо, отмечавшиеся, по крайней мере, в 1 двойном слепом контролируемом исследовании): анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, нарушение внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела.

Дети

Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследований в ≥2 раза чаще встречались у детей, чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение внимания, сонливость, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки.

Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, нарушение обучения.

Таблица №1. Нежелательные реакции топирамата

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	Ринофарингит*
Со стороны кроветворной и лимфатической системы		Анемия	Лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия	Нейтропения*
Со стороны иммунной системы		Гиперчувствительность			Ангионевротический отек, отек конъюнктивы
Со стороны метаболизма и питания		Анорексия, снижение аппетита	Метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия	Гиперхлореми-ческий ацидоз
Со стороны психики	Депрессия	Замедление умственной деятельности, бессонница, невнятная речь, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессивность, изменения настроения, ажитация, перепады настроения, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения	Суицидальные мысли, суицидальные попытки, галлюцинации (в том числе слуховые и зрительные), психотические расстройства, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушение сна, эмоциональная лабильность, снижение либидо, нервозность, плач, дисфемия, эйфория, паранойя, персеверации, панические атаки, слезливость, нарушение чтения, нарушение засыпания, эмоциональная холодность, нарушение мышления, отсутствие либидо, апатия, бессонница, отвлекаемость, раннее утреннее пробуждение, паническая реакция, приподнятое настроение	Мания, паническое расстройство, чувство отчаяния*, гипомания
Со стороны нервной системы	Парестезии, сонливость, вертиго	Нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, нарушение когнитивных функций, нарушение умственных функций, нарушение психомоторных навыков, судороги, нарушение координации движений, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация	Угнетение сознания, большие судорожные припадки, сужение полей зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторное возбуждение, обморок, нарушение чувствительности, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторение слов, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, низкое качество сна, чувство жжение, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморок, дистония, покалывание	Апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, потеря обоняния, акинезия, отсутствие реакции на раздражители
Со стороны органа зрения		Нарушение зрения, диплопия, нечеткость зрительного восприятия	Снижение остроты зрения, скотома, миопия, патологические ощущения в глазу, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия	Односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение бинокулярного зрения, мерцательная скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия	Закрытоугольная глаукома, макулопатия, нарушение движения глаз*
Со стороны слуха и лабиринта		Вертиго, шум в ушах, боль в ухе	Глухота, односторонняя потеря слуха, нейросенсорная тугоухость, дискомфорт в ухе, снижение слуха
Со стороны сердца			Брадикардия (в т.ч. синусовая), ощущение сердцебиения
Со стороны сосудов			Ортостатическая гипотензия, снижение артериального давления, "приливы", вазомоторные нарушения	Синдром Рейно
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея	Одышка при нагрузке, гиперсекреция околоносовых пазух, дисфония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота, диарея	Рвота, запор, боль в эпигастрии, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в животе, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе	Панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеаль-ный рефлюкс, боль внизу живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровотечение из десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастрии, раздражение брюшины, гиперсаливация, боль в щеке, неприятный запах изо рта, глоссодиния
Со стороны печени и желчевыводя-щих путей				Гепатит, печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей		Алопеция, сыпь, зуд	Ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергические дерматит, отек лица	Синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, неприятный запах кожи, периорбитальный отек*, очаговая крапивница	Токсический эпидермальный некролиз*
Со стороны мышечно-скелетной системы		Артралгия, мышечный спазм, миалгия, контрактура мышцы, мышечная слабость, боль в мышцах груди	Отек суставов*, скованность, костно-мышечные боли в боку, мышечное утомление	Дискомфорт в конечностях*
Со стороны почек и мочевыводя-щих путей		Нефролитиаз, поллакиурия, дизурия	Мочевой конкремент, недержание мочи, гематурия, императивные позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боль в почке	Конкремент в уретре, почечный канальциевый ацидоз
Со стороны половых органов и молочной железы			Нарушение эрекции, нарушение сексуальной функции
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Усталость	Лихорадка, астения, разражительность, нарушение равновесия, неприятные ощущения, недомогание	Гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром, астения, похолодание конечностей, ощущение опьянения, чувство нервозности	Отек лица, кальциноз
Со стороны лабораторно-инструменталь-ных показателей	Снижение массы тела	Повышение массы тела*	Кристаллурия, патологическая лейкопения, повышение активности микросомальных ферментов печени	Снижение содержания бикарбонатов в сыворотке
Социальные обстоятельства			Нарушение обучения

* Выявлены по результатам спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде. Частота рассчитана по данным клинических исследований.

Передозировка

Признаки и симптомы передозировки: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, головокружение, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия, метаболический ацидоз. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Известен случай при передозировке топираматом в дозе до 110 г, что привело к коме в течение 20-24 часов, и в дальнейшем через 3-4 дня полное восстановление.

Лечение: специфического антидота нет, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Необходимо сразу же вызывать рвоту и промыть желудок, увеличить потребление воды. В исследованиях in vitro было показано, что адсорбирует топирамат. Гемодиализ – наиболее эффективный способ удаления топирамата из организма. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Лекарственное взаимодействие

Влияние топирамата на концентрации других nротивоэпилеnтических nреnаратов (ПЭП)

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их устойчивых концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома P450 (CYP2Cmeph). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг в сутки. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза топирамата 327 мг/сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Вальпроевая кислота: комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без неё. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена. При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дозы топирамата.

Результаты взаимодействия с противоэпилептическими препаратами представлены в таблице №2.

Таблица №2 . Взаимодействие топирамата и других ПЭП

↔ - изменение концентрации в плазме крови менее 10%;

Повышение концентрации у отдельных пациентов;

↓ - снижение концентрации в плазме крови;

НИ - не исследовалось.

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин: в исследовании с использованием однократной дозы дигоксина площадь под кривой концентрация/время (AUC) дигоксина в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна. При назначении или отмене топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке.

Зверобой продырявленный: при совместном приеме топирамата и препаратов зверобоя продырявленного концентрация топирамата в плазме крови может снижаться, и, как следствие, эффективность препарата также может снижаться. Клинические исследования взаимодействия препарата Топирамат и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводились.

Пероральные контрацептивы: в исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мr в день не оказывал существенного линия на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг в день - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом. Больные, принимающие эстрогенсодержащие контрацептивы, должны сообщать лечащему врачу о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.

Литий: у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг в сутки. У больных с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг в сутки не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг в сутки) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон: исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и больным маниакально-депрессивным психозом, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топиратама в дозах 250 или 400 мг в сутки AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг в сутки, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидонa/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

Гидрохлоротиазид: лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и площади под кривой концентрации топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

При одновременном применении топирамата и метформина отмечалось увеличение C max и AUC метформина на 18 и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина снижался на 20%. Топирамат не влиял на время достижения C max метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижался. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены Топирамата у пациентов получающих метформин следует тщательно мониторировать течение сахарного диабета.

При одновременном применении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C max пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение C max и AUC на 13 и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и C max и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. В случае совместного назначения Топирамата и пиоглитазона следует тщательно контролировать течение сахарного диабета.

При применении глибенкламида (5 мг в сутки) изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сутки) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция - 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида на 13 и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При назначении пациентам одновременно глибенкламида и топирамата необходимо принимать во внимание возможное фармакокинетическое взаимодействие и тщательно контролировать состояние больных для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты: следует избегать одновременного использования топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, из-за повышения риска образования камней в почках.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в таблице №3.

Таблица №3. Результаты дополнительных исследований взаимодействия между топираматом и различными лекарственными препаратами (ЛП).

Лекарственный препарат (ЛП)	Концентрация ЛП в плазме крови а	Концентрация топирамата в плазме крови а
Амитриптилин	увеличение C max и AUC метаболита нортриптилина на 20%	НИ
Дигидроэрготамин (внутрь и подкожное введение (п/к))	↔	↔
Галоперидол	увеличение AUC метаболита на 31%	НИ
Пропранолол	увеличение C max для 4-ОН пропранолола на 17% (топирамат 50 мг)	увеличение C max на 9%, увеличение AUC на 16% (пропранолола 40 и 80 мг каждые 12 часов)
Суматриптан (внутрь и п/к)	↔	НИ
Пизотифен	↔	↔
Дилтиазем	уменьшение AUC дилтиазема на 25% и дезацетилдилтиазема на 18%, и ↔ для N-деметилдилтиазема	увеличение AUC на 20%
Венлафаксин	↔	↔
Флунаризин	увеличение AUC на 16% (50 мг каждые 12ч) b	↔

а - выражена в % от значений C max в плазме крови и AUC при монотерапии;

↔ - отсутствие изменений C max в плазме крови и AUC (до 15% от исходных данных);

b - при многократном приеме внутрь флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с его накоплением в процессе достижения равновесного состояния;

НИ - не исследовалось.

Особые указания

Расстройство настроения/депрессия и суицидальные попытки.

Во время клинических исследований у пациентов с эпилепсией при применении топирамата чаще, чем в группе плацебо, наблюдались случаи, связанные с повышением суицидальной активности (суицидальные мысли, суицидальные попытки и завершенный суицид): частота составила 0.5% у пациентов получавших топирамат (46 из 8652 пациентов) и 0.2% у пациентов получавших плацебо. Механизм возникновения этого риска неизвестен. При применении топирамата следует проводить обследование пациентов на наличие суицидальных мыслей и суицидального поведения. При обнаружении суицидальной активности у пациентов необходимо рассмотреть возможность проведения соответствующего лечения. Пациентов, их родственников, персонал по уходу за пациентом следует проинформировать о необходимости обратиться к врачу при выявлении признаков суицидальной направленности и суицидального поведения.

Пациенты с любыми личностными расстройствами нуждаются в особом контроле, особенно в начале лечения топираматом.

Нефролитиаз

У больных с предрасположенностью к нефролитиазу повышается риск образования камней в почках, для предотвращения которого необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушенной функцией печени топирамат следует принимать осторожно из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Метаболический ацидоз

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз. Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гидрокарбонатовв плазме крови происходит в начале приема топирамата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения препаратом Топирамат. Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови обычно слабое или умеренное (средняя концентрация в плазме крови 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/сут и у детей в дозе около 6 мг/кг/сут). Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови менее 10 ммоль/л отмечалось в редких случаях. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, повышенное образование кетоновых тел в организме, прием некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата. Хронический метаболический ацидоз повышает риск развития нефролитиаза. У детей хронический метаболический ацидоз может стать причиной остеомаляции и приводить к замедлению темпа роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения костной системы у детей систематически не изучались у детей и взрослых.

Усиленное питание

Лабораторные показатели

У 0.4% пациентов, принимавших топирамат, наблюдалась гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3.5 ммоль/л.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Беременность и лактация

Применение топирамата при беременности противопоказано. На время лечения препаратом необходимо применение эффективных методов контрацепции.

Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком, поэтому во время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщинам, обладающим детородным потенциалом, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные виды лечения. Если топирамат применяется во время беременности, или если пациентка забеременела в период приема этого препарата, врачу следует ее предупредить о потенциальном риске для плода.

У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускают по рецепту.

Условия и сроки хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Топирамат (Topiramate)

Состав

Таблетки Топирамата изготовлены из основного компонента - топирамата и вспомогательных веществ: МКЦ, прежелатинизированного крахмала, коллоидного диоксида кремния, стеарата магния.

Фармакологическое действие

Противосудорожное действие Топирамата объясняется способностью вещества блокировать каналы натрия в нейронах и подавлять потенциалы повторного действия при деполяризации клеточных мембран длительное время.

Показания к применению

С другими медикаментами Топирамат следует использовать при лечении детей c 3-х лет и взрослых, страдающих парциальными судорогами и судорогами, спровоцированными синдромом Леннокса – Гасто.

Для профилактики мигрени, при отсутствии альтернативы, препарат рекомендован к использованию взрослым пациентам.

Способ применения

Таблетки Топирамат предназначены для перорального употребления независимо от еды.

При монотерапии начинать лечение нужно с минимальных суточных доз: для взрослых 25 мг, для детей 0,5–1 мг/кг перед сном. С интервалом 7–14 дней дозу повышают на 25–50 мг для взрослых и на 0,5–1 мг/кг для детей. Постепенно дозу повышают до оптимальной, которая составляет 0,1–0,2 г/сут. для взрослых и 0,1 г/сут. для детей. Суточный максимум для взрослых составляет 500 мг.

Если препарат назначен в совместной терапии, начальная суточная доза для взрослых составляет 25–50 мг, для детей – 5–9 мг/кг. После недельного приема дозу повышают на 25–50 мг для взрослых и 1–3 мг для детей. Оптимальная суточная доза составляет 200–400 мг препарата для взрослых и 30 мг/кг для детей.

Отмену препарата проводят, постепенно снижая дозу медикамента.

Побочные действия

Очень часто лечение Топираматом сопровождается ринофарингитом, депрессией, снижением аппетита, анорексией, сонливостью, замедлением умственной деятельности, вертиго, нарушением речи, памяти, вкуса, координации и внимания, парестезией, бессонницей, дизартрией, головокружением, гипестезией, нистагмом, тремором, диплопией, тошнотой, повышенной утомляемостью, диареей и раздражительностью.

Реже употребление препарата вызывает у пациента гиперчувствительность, метаболический ацидоз, полидипсию, беспокойство, мозжечковый синдром, спутанность сознания, ажитацию, агрессивность, перепады настроения, дезориентацию, суицидальные мысли, галлюцинации, апатию, психотические расстройства, сужение полей зрения, эйфорию, снижение либидо, нервозность, дисфемию, паранойю, персеверацию, панику, нарушение чтения, эмоциональную холодность, нарушение когнитивных функций, судороги, летаргию, дисгевзию, нарушение равновесия, амнезию, седацию, сложные парциальные припадки, обмороки, слюнотечение, гиперсомнию, дискинезию и гипокинезию, афазию, дизестезию, гипогевзию, агевзию, периферическую нейропатию, дистонию, сухость глаз, слезотечение, светобоязнь, блефароспазм, повышение аппетита, шум в ушах, одышку, носовые кровотечения, снижение слуха, глухоту, нейросенсорную тугоухость, брадикардию, гипотонию, вазомоторные нарушения, приливы, гастрит , панкреатит , кровотечения десен, гастроэзофагеальный рефлюкс, гиперсаливацию, глоссодинию, алопецию, зуд, артралгию, миалгию, эмоциональную лабильность, нефролитиаз, дизурию, увеличение массы тела, лихорадку, ступор.

Редко прием Топирамата становится причиной развития односторонней слепоты, гиперхлоремического ацидоза, отека Квинке, маний, чувства отчаяния, гипомании, апраксии, гипо- и аносмии, потери обоняния, глаукомы, нарушения аккомодации, ночной слепоты, амблиопии, синдрома Рейно, гепатита, недостаточности работы печени, жажды, ангидроза, крапивницы, эритемы, изменения цвета кожных покровов, аллергического дерматита, синдрома Стивенсона – Джонсона, синдрома Лайелла, скованности мышц и суставов, недержания мочи, почечной колики, гематурии, почечного канальцевого ацидоза, гипертермии, кальциноза, кристаллурии.

При лабораторных исследованиях крови побочное действие медикамента можно выявить в виде нейтропении, анемии, лимфаденопатии, тромбоцитопении, эозинофилии, гипокалиемии, лейкопении.

Противопоказания

Запрещено использовать медикамент людям с аллергией на компоненты фармацевтического средства.

Противопоказано использовать Топирамат в качестве монотерапии эпилепсии детям до 6 лет, в дополнении комплексной терапии – младше 3-х лет.

Запрещено применять препарат для предупреждения мигрени у женщин фертильного возраста без использования эффективной контрацепции и детей.

С повышенной осторожностью лекарственное средство используют для лечения людей, страдающих недостаточностью работы почек и печени, гиперкальциурией, нефроуролитиазом и предрасположенностью к нему.

Беременность

Запрещено использовать Топирамат беременным женщинам и в период грудного кормления.

Лекарственное взаимодействие

С вальпроевой кислотой Топирамат может спровоцировать развитие обратимой гипераммониемии с энцефалопатией и гипотермии.

При приеме Топирамата с карбамазепином, зверобоем продырявленным и фенитоином снижается его фармакологическая эффективность на 40–48%.

Запрещено комбинировать Топирамат с препаратами, угнетающими работу ЦНС, провоцирующими нефролитиаз и алкоголем.

Топирамат в высоких дозах снижает эффективность медикаментов, имеющих в составе литий.

Гидрохлоротиазид и метформин повышают эффективность Топирамата.

Топирамат способен снижать эффективность глибенкламида. При совместном употреблении препаратов следует контролировать уровень сахара в крови.

Передозировка

Превышение рекомендуемой дозы Топирамата проявляется судорогами, возбуждением, нарушением мышления, координации, речи и зрения, головокружением, гипотензией, депрессией и болью в животе. В тяжелых случаях передозировка осложняется летаргией, диплопией, ступором, метаболическим ацидозом.

Форма выпуска

Топирамат производится в таблетках для внутреннего употребления дозировкой в 25 или 100 мг активного компонента. Таблетки запечатаны в блистеры по 5, 7, 10 шт., полимерные баночки по 30, 60, 100 шт. или в полиэтиленовые пакеты по 10, 15, 20 или 25 шт. В упаковке может находиться 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 35, 40, 42, 50 таблеток в блистерах, 1 полимерная баночка или 1 полиэтиленовый пакет с препаратом.