Цитотоксические препараты отличаются от других лекарственных средств способностью вызывать необратимое повреждение клеток. Несмотря на то что цитотоксики, как правило, обладают и иммуносупрессивной активностью, термин "цитотоксик" не является синонимом термина "иммунодепрессант". Иммуносупрессивной активностью обладает целый ряд фармакологических препаратов (например, ГК), не являющихся цитотоксиками.

Цитотоксические препараты имеют общие механизмы действия на иммуновоспалительные процессы, связанные с элиминацией или подавлением функциональной активности сенсибилизированных и несенсибилизированных лимфоцидных клеток (A. S. Fauci и R. Young, 1993).

Для лечения ревматических заболеваний используются цитотоксические препараты 3 основных классов: алкилирующие агенты (циклофосфамид, хлорамбуцил), пуриновые аналоги (азатиоприн) и антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат). Как уже отмечалось, последний в низких дозах не обладает явной цитотоксической активностью.

Алкилирующие агенты

ЦФ и ХБ являются производными азотистого иприта (nitroge mustard). Нативные молекулы этих веществ не обладают какой-либо биологической активностью; образование активных метаболитов происходит в печени за счет окисления в гладком эндоплазматическом ретикулуме. Активные формы обоих препаратов имеют 2 полифункциональные хлорэтиловые группы, образующие реактивные ионы, посредством которых вещества связываются с сульфгидрильными, амино-, фосфатными, гидроксильными и карбоксильными группами различных молекул. Эта реакция определяет способность алкилирующих агентов вызывать перекрестное связывание ДНК, РНК и некоторых белков. Например, перекрестное связывание двух цепей молекулы ДНК происходит между близлежащими парами гуаниновых оснований, что приводит к нарушению репликации и трансляции ДНК и гибели клетки.

Циклофосфамид

Фармакологические свойства

ЦФ хорошо адсорбируется в ЖКТ, обладает минимальной белково-связывающей способностью. Активные и неактивные метаболиты ЦФ элиминируются почками. Период полувыведения препарата составляет около 7 ч, пик концентрации в сыворотке достигается в течение 1 ч после введения. Нарушение функции почек может привести к нарастанию иммуносупрессивной и токсической активности препарата.

Механизм действия

Активные метаболиты ЦФ дают общий эффект на все быстро делящиеся клетки, особенно находящиеся в S-фазе клеточного цикла. Одним из важных метаболитов ЦФ — акролеин, образование которого является причиной токсического повреждения мочевого пузыря. ЦФ обладает способностью влиять на различные этапы клеточного и гуморального иммунного ответа (A. S. Fauci и K. R. Young, 1993).

Он вызывает:
1) абсолютную Т- и В-лимфопению с преимущественной элиминацией В-лимфоцитов;
2) подавление бласттрансформации лимфоцитов в ответ на антигенные, но не митогенные стимулы;
3) подавление синтеза антител и кожной замедленной гиперчувствительности;
4) снижение уровня иммуноглобулинов, развитие гипогаммглобулинемии;
5) подавление функциональной активности В-лимфоцитов in vitro.

Однако, наряду с иммуносупрессией, описано иммуностимулирующее действие ЦФ, связанное, как полагают, с разной чувствительностью Т- и В-лимфоцитов к воздействию препарата. Эффекты ЦФ на систему иммунитета в определенной степени зависят от особенностей терапии. Например, имеются данные о том, что длительный постоянный прием низких доз ЦФ в большей степени вызывает депрессию клеточного иммунитета, а интермиттирующее введение высоких доз ассоциируется в первую очередь с подавлением гуморального иммунитета.

В недавних экспериментальных исследованиях, выполненных на трансгенных мышах, по спонтанно развивающимся аутоиммунным заболеваниям было показано, что ЦФ в неодинаковой степени влияет на различные субпопуляции Т-лимфоцитов, контролирующих синтез антител и аутоантител. Установлено, что ЦФ в большей степени подавляет Тh2-засисимые, чем Тh1-зависимые иммунные реакции, что объясняет причины более выраженного подавления синтеза аутоантител на фоне лечения ЦФ аутоиммунных заболеваний (S. J. Schulman и D. Lo, 1994).

Клиническое применение

ЦФ широко применяется в лечении различных ревматических заболеваний:
1. СКВ: гломерулонефриты, тромбоцитопения, пневмонит, цереброваскулит, миозит
2. Системные васкулиты: гранулематоз Вегенера, узелковый периартериит, болезнь Такаясу, синдром Чарга—Строc, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, болезнь Бехчета, геморрагический васкулит, ревматоидный васкулит
3. PA
4. ПМ/ДМ
5. Синдром Гудпасчера
6. ССД

Существуют 2 принципиальные схемы лечения ЦФ: пероральный прием в дозе 1-2 мг/кг/день и болюсное интермиттирующее внутривенное введение высоких доз (пульс-терапия) препарата (500-1000 мг/м2) в течение первых 3-6 мес. ежемесячно, а затем 1 раз в 3 мес. в течение 2 лет и более. При обеих схемах лечения стремятся поддерживать уровень лейкоцитов у больных в пределах 4000мм3. Обычно лечение ЦФ (за исключением РА) сочетают с назначением умеренных или высоких доз ГК, включая пульс-терапию.

Превалирует мнение, что обе схемы лечения примерно одинаково эффективны, но на фоне интермиттирующего внутривенного введения частота токсических реакций меньше, чем при постоянном пероральном приеме (H. A. Austin и соавт., 1986), однако последнее доказано только при волчаночном нефрите, В то же время имеются данные о том, что у больных гранулематозом Вегенера пульс-терапия и пероральный прием ЦФ в равной степени эффективны только в отношении ближайших результатов, но длительную ремиссию удается достигнуть только при длительном пероральном ежедневном приеме препарата (G. S. Hoffman и соавт., 1991).

Таким образом, пульс-терапия и длительный прием низких доз ЦФ имеют разный терапевтический профиль (T. R. Cupps, 1991). По мнению T. R. Cupps (1990), в некоторых случаях пероральный прием низких доз ЦФ имеет преимущества перед интермиттирующим введением высоких доз. Например, в фазу индукции риск супрессии костного мозга выше у больных, леченных с помощью пульс-терапии, чем у больных, получающих низкие дозы ЦФ.

Поскольку истинное изменение количества лейкоцитов в периферической крови после пульс-терапии становится очевидным через 10-20 дней, дозу ЦФ можно модифицировать только через месяц, в то время как при ежедневном приеме препарата дозу ЦФ можно подбирать на основе постоянного мониторинга уровня лейкоцитов в периферической крови и изменения функции почек. По мнению автора, опасность токсических реакций в ранние сроки лечения высокими дозами ЦФ особенно велика у больных с нарушениями функции многих органов, быстрым прогрессированием почечной недостаточности, ишемией кишечника, а также у больных, получающих высокие дозы ГК.

В процессе лечения ЦФ крайне необходимо тщательно контролировать лабораторные показатели. В начале лечения общий анализ крови, определение уровня тромбоцитов и мочевого осадка следует проводить каждые 7-14 дней, а при стабилизации процесса и дозы препарата — каждые 2-3 мес. (P. J. Clements и Davis J.,
1986).

СКВ

Эффективность ЦФ при тяжелой СКВ доказана в серии открытых и контролируемых исследований (D. T. Boumpas и соавт., 1990, 1992; W. J. McCune и D. T. Fox, 1989). По данным длительных наблюдений (10 лет и более) частота развития почечной недостаточности и степень прогрессирования волчаночного нефрита достоверно ниже у больных, получавших комбинированное лечение ЦФ и ГК, чем у больных, леченных только ГК (A. D. Steinberg и S. Steinberg, 1991). Так, ХПН развилась у 75% больных, получавших только преднизолон, в то время как в группе леченных ЦФ прогрессирование в ХПН наблюдалось в 10% случаев.

Однако в отличие от ГК ЦФ плохо контролирует многие внепочечные проявления СКВ, которые обычно сопутствуют активности заболевания. Поэтому в подавляющем большинстве случаев ЦФ применяют вместе с ГК. Имеется несколько сообщений об эффективности внутривенного введения ЦФ (в высоких или низких дозах) при тромбоцитопении, резистентной к ГК, и спленоэктомии (D. T. Boumpas и соавт., 1990; B. A. Roach и G. J. Hutchison, 1993), системном васкулите (T. J. Liang и соавт., 1988), интерстициальном поражении легких (A. Eiser и H. M. Shanies, 1994), тяжелых нейропсихических проявлениях заболевания (D. T. Boumpas и соавт., 1991), резистентном к ГК миозите (D. Kono и соавт., 1990).

Согласно рекомендациям B. Hahn, ежемесячное внутривенное лечение ЦФ в максимально переносимой дозе (без тошноты и выраженной лейкопении) следует продолжать до тех пор, пока не будет достигнут очевидный клинический и лабораторный эффект, а затем увеличивать интервал между введениями препарата до 4-6, 8, 12 нед., а затем продолжить лечение в течение 2 лет. При плохой переносимости целесообразно заменить ЦФ на AC.

По данным F. A. Houssiau и соавт. (1991), достаточно эффективным методом лечения (по крайней мере в отношении краткосрочного прогноза) больных с тяжелым волчаночным нефритом является еженедельное внутривенное введение ЦФ в низких дозах (500 мг) в течение 2-4 нед. в сочетании с преднизолоном в умеренных дозах (0.5 мг/кг/день). Преимуществом этого метода лечения является низкая частота инфекционных осложнений и возможность быстрого уменьшения дозы ГК.

Системные васкулиты

ЦФ является эффективным средством лечения гранулематоза Вегенера (A. S. Fauci и соавт., 1983; G. S. Hoffman и соавт., 1991.), узелкового периартериита и синдрома Чарга—Стросс (C. C. Chow и соавт., 1989; L. Guillevin и соавт., 1991; S. DeVita и соавт., 1991; W. J. McCune и A. W. Friedman, 1992).

РА

В нескольких открытых и контролируемых исследованиях была доказана эффективность ЦФ (1.5 мг/кг/день) при PA (M. B. Yunus, 1988). Однако доза ЦФ, подавляющая образование эрозий, довольно высока (150 мг/день) и часто ассоциируется с развитием побочных реакций. Максимальный эффект достигается к 16-й неделе лечения. По клинической эффективности при РА ЦФ не уступает AC и несколько превосходит парентерально вводимые препараты золота. Интермиттирующая пульс-терапия ЦФ рассматривается как наиболее эффективный метод лечения системного ревматоидного васкулита (D. G. L. Scott и Р. А. Васоn, 1984).

ССД

ЦФ в дозе 2.0-2.5 мг/кг/день перорально в сочетании с низкими дозами преднизолона вызывает достоверное улучшение функционального состояния легких у больных ССД с легочным фиброзом (A. Akesson и соавт., 1994; R. M. Silver и соавт., 1993).

ПМ/ДМ

По данным M. E. Cronin и соавт. (1989), болюсное введение 7 больным ЦФ (0.75-1.375 г/м2 в мес.) в сочетании с ГК-терапией сопровождалось клиническим улучшением только в 1 случае, у 3 больных развились тяжелые осложнения (1 больной погиб от сердечной недостаточности). В то же время S. Bombardieri и соавт. (1989) достигли определенного клинического эффекта у всех 10 больных с резистентным к ГК ПМ/ДМ на фоне лечения ЦФ в дозе 500 мг в 3 нед. Имеются единичные наблюдения, свидетельствующие об эффективности перорального приема ЦФ как при ДМ у детей, так и у взрослых.

Catad_tema Рак молочной железы - статьи

Новые принципы цитотоксической системной терапии первичного рака молочной железы

Л. Нортон

Медицинский колледж Вайль Корнельского Университета,
Кафедра клинической онкологии Онкологического центра Слоун-Кеттеринг, Нью-Йорк, США

Более сорока лет тому назад впервые были начаты испытания алкилирующих агентов, с тех пор в области системной терапии рака молочной железы (РМЖ) был достигнут значительный прогресс. В основе двух важнейших достижений, а именно использования гормональных методов лечения и применения трастузумаба, лежит парадигма прицельного воздействия на молекулы, связанные со злокачественным фенотипом. Первый из этих подходов касается использования препаратов, связывающихся с эстрогеновыми рецепторами (примером такого препарата является тамоксифен), или агентов, которые лишают рецептор возможности взаимодействовать с эндогенным эстрогеном (например, ингибиторы ароматазы). Второй подход касается использования моноклонального антитела для инактивации рецептора HER-2, который иногда (в 25% случаев) обнаруживает гиперэкспрессию в опухоли молочной железы. HER-2, представитель семейства рецепторов эпидермального фактора роста, принимает участие в каскаде тирозин-киназы, который начинается на клеточной мембране и обеспечивает транскрипционный контроль различных молекул, оказывающих регулирующее воздействие на рост. Однако в биологии злокачественного роста существуют и многочисленные другие мишени противоопухолевых препаратов, несмотря на то, что большинство таких препаратов также активны в отношении нормально делящихся клеток. Например, мишенью ТАКСОЛА являются микротрубочки, которые необходимы для многих нормальных процессов в организме. Почему препараты, воздействующие на такие универсальные процессы, обладают специфическим противораковым эффектом, является одной из величайших загадок современной биологии.

Принято считать, что за исключением двух конкретных примеров, гормонотерапии и использования трастузумаба, большая часть наших успехов в области лечения онкологических заболеваний основана на эмпирическом подходе, а вовсе не на рациональном создании лекарств. Мне представляется, что такая точка зрения является типичным примером искажения истории и несправедлива по отношению к нашим предшественникам в области медицинской онкологии. Подходы, основанные на экстраполяции результатов, полученных в других областях знаний, не являются новой концепцией, несмотря на то, что научный арсенал на протяжении последних нескольких лет необыкновенно обогатился. Экстраполяционные и клинические исследования всегда стараются использовать наивысший уровень научного понимания своего времени, даже если по современным меркам это понимание представляется примитивным. Более того, можно с уверенностью утверждать, что сегодняшняя наука в ближайшем будущем также будет казаться примитивной, но это не означает, что мы неразумны в своих научных изысканиях. Нас должно вдохновлять понимание того, что значительный прогресс достигнут без удовлетворительного понимания биологии. Наши возможности будут постоянно расширяться и наш оптимизм будет расти по мере того, как расширяются наши знания в области регуляции митоза, апоптоза, биологии стромы и сосудов, иммунных механизмов и тысячи других вопросов, имеющих огромное потенциальное значение.

На сегодняшний день мы установили ряд ключевых фактов, касающихся системной цитотоксической терапии:

• Химиотерапия может убивать раковые клетки
• Большинство клеток обладает резистентностью к определенным препаратам
• Некоторые клетки являются резистентными ко всем имеющимся в настоящее время препаратам, используемым в терапевтических дозах
• Сочетанная химиотерапия увеличивает продолжительность ремиссии
• Последовательная химиотерапия улучшает общую продолжительность периода, в течение которого заболевание удается контролировать
• Выход в ремиссию означает контроль симптомов заболевания, и улучшение выживания
• Использование адъювантной терапии увеличивает продолжительность периода без признаков заболевания и общую выживаемость
• В условиях клинического применения препарата кривая доза-эффект не обязательно имеет строго восходящий характер.

Мы также определили целый ряд областей, в которых требуется улучшение уровня наших знаний:

• Как конкретно действует химиотерапия?
• Как мы можем предсказать ремиссию?
• Что собой представляет оптимальная схема лечения (дозы и график введения)?
• Как мы можем обеспечить максимальную эффективность при минимальной токсичности?
• Каким образом мы наилучшим образом можем применить наше знание биологии опухоли и организма для оптимизации клинических результатов?

На основании кинетических моделей можно предположить, что одним из недостатков цитотоксического лечения, нацеленного на клеточный митоз, является быстрое разрастание опухолевых клеток после субкуративной терапии. Как будет показано на основе компьютерного моделирования, эту проблему невозможно преодолеть с помощью простого приема наращивания доз. Созданные в последнее время математические модели показали, что фрактальная геометрия рака может быть источником серьезных осложнений в этом отношении. Однако можно попытаться использовать фактор фрактальной структуры как позитивный, если помимо цитотоксической терапии обратиться к методам лечения, направленным на подавление ангиогенеза и действующим на внеклеточный матрикс. Теория позволяет предположить, что действительно эффективная форма лечения может потребовать комбинированного воздействия на множественные компоненты злокачественного фенотипа. Например, трастузумаб, человеческий вариант мышиного моноклонального антитела 4D5 (который связывается с рецептором HER-2 и инактивирует его) связывается с HER-2 с высокой аффинностью. При клиническом использовании в качестве монопрепарата трастузумаб обладает слабой активностью в отношении рака молочной железы, давая не более 20% ремиссий в случаях с 2+ или более высокой, по данным иммуногистохимического анализа, экспрессией HER-2 (пока подобные исследования были проведены только на таких больных). Поскольку у 25% всех первичных больных отмечается определенная степень гиперэкспрессии, было целесообразно спланировать испытание таким образом, чтобы изучить способность трастузумаба повышать эффективность обычной химиотерапии. С этой целью группа международных исследователей начал исследование на больных с метастатической формой РМЖ, которые не получали ранее химиотерапии и у которых имела место гиперэкспрессия HER-2. Больные, не получавшие ранее лечение антрациклинами по адъювантному протоколу, были рандомизированы на лечение доксорубицином (или эпирубицином), схему доксорубицин/циклофосфамид (АС) или на схему АС в сочетании с трастузумабом. Больные, которые получали адъювантную химиотерапию на основе антрациклина, были разбиты на подгруппы, которым вводили ТАКСОЛ один раз в три недели или ТАКСОЛ в комбинации с трастузумабом. Когда больные завершили лечение по протоколу, те из них, которые не получали трастузумаб, могли далее быть направлены на лечение этим препаратом в сочетании с любым химиотерапевтическим агентом в рамках нерандомизированного открытого испытания. Больные в группе ТАКСОЛА имели худший прогноз по сравнению с теми больными, которые находились в группе АС по критериям статуса лимфатических узлов на момент постановки диагноза, большего процента больных, которым проводилась адъювантная терапия (98% и 47%, соответственно), (включая высокодозовую химиотерапию с защитой кроветворных стволовых клеток), а также более короткого периода, свободного от признаков заболевания.

Исследование показало, что общий процент ремиссий в группе АС составлял 42%, а в группе АС+трастузумаб – 56% (Р=0,0197). В случае применения ТАКСОЛА соответствующие цифры увеличивались от 17% до 41% (Р=0,0002). У больных, получавших АС в сочетании с трастузумабом (n=143), среднее (медиана) время до начала прогрессии заболевания составляло 7,8 месяца, в то время как для больных, получавших лечение только по протоколу АС, оно составляло 6,1 месяца (n=138) (Р=0,0004). Для группы ТАКСОЛА преимущество, связанное с трастузумабом, было еще более впечатляющим: 6,9 месяца (n=92) по сравнению с 3,0 (n=96) (Р=0,0001). (Малая продолжительность периода до прогрессии заболевания в группе, получавшей только ТАКСОЛ, вероятно связана с очень плохим прогнозом больных в этой группе. Это делает результаты, полученные в группе больных, получавших ТАКСОЛ в комбинации с трастузумабом, у которых прогноз был столь же неудовлетворительным, еще более интересными). Время до момента, когда лечение становится неэффективным, также увеличилось в результате добавления трастузумаба с 5,6 до 7,2 месяца на схеме АС и от 2,9 до 5,8 месяца в случае ТАКСОЛА; как следует из полученных данных, это привело к высокодостоверному увеличению общего выживания примерно на 25%. При лечении комбинацией трастузумаб/доксорубицин/циклофосфамид осложнения кардиотоксического характера наблюдались у 27% больных (по сравнению с 7%, которые получали только АС). Для ТАКСОЛА соответствующие цифры составляли 12% в комбинации с трастузумабом и 1% в случае монотерапии; следует помнить, что практически все больные в группе испытания, которая получала ТАКСОЛ, ранее получали лечение антрациклином по схеме адъювантной терапии. Кардиотоксичность ТАКСОЛА в сочетании с трастузумабом, значительно менее выраженная, чем кардиотоксичность комбинации антрациклин+трастузумаб, может отражать эффект “памяти” о ранее имевшей место субклинической токсичности антрациклина.

Эти результаты свидетельствуют о значительном прогрессе в лечении больных с метастатической формой рака молочной железы при гиперэкспрессии HER-2, но этим их значение не ограничивается. Выводы из полученных данных, важны для создания более совершенных форм лечения в будущем. Данное испытание показывает важность комбинированного воздействия на мишени, в данном случае таковыми являются микротубулин и HER-2. Кроме того, выбор в качестве мишени связанных с мембраной тирозинкиназ из семейства рецепторов эпидермального фактора роста является лишь одним из возможных подходов к терапевтическому воздействию на процесс передачи сигналов, связанных с митозом. Например, универсальным механизмом контроля роста клетки является путь, определяемый геном ras. Для функционирования этого гена его белковый продукт должен подвергаться в клетке процессингу под действием фермента под названием фарнезил-трансфераза. Во многих опухолях (примерно 30%) присутствует аномальный ген Ras, этот ген позволяет опухолевым клеткам ускользать от действия нормальных механизмов, контролирующих рост. Для лечения таких опухолей был разработан класс препаратов, носящих название ингибиторов фарнезил-трансферазы (ИФТ), которые являются удивительно нетоксичными для нормальных клеток. Однако опухоли молочной железы лишь в некоторых случаях имеют аномальный Ras, поэтому ранее предполагалось, что в большинстве случаев ИФТ не будут обладать противоопухолевой активностью. Тем не менее, ученые из Онкологического центра Слоун-Кеттеринг показали, что вопреки ожиданиям ИФТ действительно вызывает гибель клеток рака молочной железы, несмотря на присутствие нормального Ras, возможно потому, что ИФТ увеличивает содержание р21 и р53. Еще больший интерес вызывает выраженный синергизм между ИФТ и ТАКСОЛОМ и антителами к HER-2 и рецепторам группы эпидермальных факторов роста. Безусловно, речь идет об области, представляющей выдающийся интерес, и в настоящее время планируются соответствующие клинические исследования.

Хотя процессы регуляции митоза по-прежнему остаются основной мишенью цитотоксической медикаментозной терапии, недавние успехи в области технологии вакцин могут предвещать эру эффективной иммунотерапии. В Онкологическом центре Слоун-Кеттеринг, например, мы провели иммунизацию трех групп больных РМЖ, относящихся к определенным группам высокого риска, тремя различными пептидами MUC1, содержащими 30-32 аминокислоты (1_ повторы 20-аминокислотного повтора MUC1). У всех больных наблюдался серологический ответ на использованные для иммунизации пептиды, причем антитела обнаруживались в высоких титрах, хотя полученные сыворотки реагировали лишь в минимальной степени или вовсе не реагировали с MUC1, фиксированным на раковых клетках. Недавно стало ясно, что гликозилирование остатков серина и треонина в MUC1 может изменять или даже повышать антигенность MUC1, и оказалось возможным получить гликозилированные гликопептиды MUC1 в достаточных количествах для испытаний по клинической вакцинации, которые проводятся в настоящее время. Для аналогичной иммунологической атаки на клетках рака молочной железы существуют и многие другие мишени, и мы планируем начать многоцентровое испытание поливалентной вакцины еще до конца 2000 г.

Мы можем ожидать, что прицельная иммунотерапия будет наиболее ценной в рамках подхода, основанного на циторедукции, который в оптимальном случае использует самые последние данные, касающиеся регуляции митоза и его нарушений. Соответственно, современные исследования по клинической онкологии нацелены на некоторые из самых главных “неизвестных областей”, по мере того, как мы исследуем механизмы клетки, которые оказываются столь удачно поврежденными за счет старых и новых форм медикаментозного воздействия на митоз. Получаемые в ходе таких исследованийзнания не только помогут нам создать более эффективные лекарственные препараты, но также и выбрать наиболее эффективные формы лечения, основанные на рациональном построении профиля раковой клетки, как, например, в случае определения HER-2 и близких к нему молекул. Эти подходы в сочетании с успехами в нашем понимании кинетики роста опухолей, безусловно, приведут к улучшению терапии рака молочной железы, что и является нашей конечной целью.

Традиционная цитотоксическая химиотерапия, которая повреждает ДНК клеток, поражает много нормальных клеток в дополнение к злокачественным клеткам. Антиметаболиты, такие как5-фторурацил и метотрексат, специфичны к клеточному циклу и имеют нелинейное соотношение доза - ответ. Другие химиотерапевтические средства (например, образующие перекрестные связи с ДНК, также известные как алкили-рующие средства) имеют линейное отношение доза - ответ, уничтожают больше опухолевых клеток и имеют большую токсичность с повышением дозы. При высоких дозах алкилирующие средства вызывают аплазию костного мозга, что требует трансплантации костного мозга для восстановления гемопоэза.

Монотерапия может привести к излечению отдельных злокачественных заболеваний (например, волосатоклеточного лейкоза, хориокарциномы). Однако обычно мультикомпонентные режимы содержат препараты с различными механизмами действия и различной токсичностью, что повышает возможности для уничтожения опухолевых клеток, снижает лекарственную токсичность и вероятность развития лекарственной резистентности.

Эти режимы способны обеспечить высокие показатели излечения (например, при остром лейкозе, опухолях яичка, лимфоме Ходжкина, неходжкинскихлимфомахи с меньшей эффективностью при солидных опухолях, таких как мелкоклеточный рак легкого и назофарингеальный рак). Многокомпонентные режимы химиотерапии обычно назначают в виде повторяющихся циклов с фиксированной комбинацией препаратов. Интервалы между циклами должны быть настолько короткие, насколько это необходимо для восстановления функции нормальных тканей. Продолжительная инфузия с применением некоторых препаратов, специфичных к клеточному циклу (например, 5-фторура-цил), может способствовать большей гибели злокачественных клеток.

Для каждого больного необходимо произвести оценку токсичности режима и его возможной эффективности. Функция органов мишеней должна быть оценена до назначения химиотерапевтических препаратов с органспецифической токсичностью (например, эхокардиография до назначения доксорубицина). Модификация доз препаратов или исключения отдельных из них может быть необходима у больных с хроническими заболеваниями легких (блеомицин), почечной недостаточностью (метотрексат), дисфункцией печени (таксаны).

Несмотря на меры предосторожности, неблагоприятные эффекты являются обычным результатом цитотоксической химиотерапии. Наиболее поражаемыми являются ткани, имеющие наиболее короткий клеточный цикл: костный мозг, волосяные фолликулы и эпителий ЖКТ.

Визуализирующие исследования (КТ, МРТ, ПЭТ) часто выполняют после 2-3 циклов химиотерапии для оценки ответа на проводимое лечение. При наличии явного ответа терапия продолжается. Если опухоль прогрессирует, несмотря на проводимое лечение, в режим вносят поправки или прекращают терапию. Если болезнь остается в стабильном состоянии в ходе проведения химиотерапии и больной удовлетворительно переносит лечение, необходимо понимать, что болезнь в конечном счете будет прогрессировать.

Гормональная терапия. При гормональной терапии используют гормоны, являющиеся агонистами или антагонистами в отношении злокачественной опухоли. Данное лечение может использоваться как монотерапия или в сочетании с другими видами противоопухолевой терапии.

Гормональная терапия особенно эффективна при раке предстательной железы, который нуждается в тестостероне для роста. Другие злокачественные опухоли, имеющие гормональные рецепторы на поверхности клеток (рак молочной железы, рак эндометрия), часто могут быть пролечены с помощью средств, являющихся антагонистами гормонов, или гормональной аблацией.

Применение преднизолона, глюкокор-тикостероидов также рассматривается как гормональная терапия. Данные препараты часто используются для лечения лимфом, лимфоцитарного лейкоза, множественной миеломы.

Модификаторы биологического ответа — Интерфероны являются протеинами, которые синтезируются клетками иммунной системы, как физиологичный иммунный защитный ответ на чужеродные антигены (вирусы, бактерии, другие чужеродные клетки). В фармакологических дозах они способны облегчать течение злокачественных опухолей, включая во-лосатоклеточный лейкоз, хронический миелолейкоз, локально прогрессирующую меланому, метастатический почеч-но-клеточный рак, саркому Капоши. Токсические эффекты интерферона включают слабость, депрессию, тошноту, лейкопению, озноб, лихорадку, миалгии.

Интерлейкины , в первую очередь лим-фокин ИЛ-2, продуцируемый активированными Т-клетками, могут использоваться при метастатических меланомах и способны обеспечить существенное уменьшение симптомов при почечно-кле-точном раке.

Средства, влияющие на дифферен-цировку опухолей. Эти средства индуцируют дифференцировку злокачественных клеток. Транс-ретиноевая кислота является высокоэффективным средством при лечении острого промиелоцитарного лейкоза. Другие средства из этого класса, включая фенилбутират, фенилацетат, составы мышьяка, аналоги витамина D, гипометилированный агент деоксиазаци-тидин, в настоящее время изучаются. При использовании в качестве монотерапии эти средства оказывают временный эффект, но их роль как в профилактике, так и в комбинации с цитотоксическими препаратами обнадеживает.

Антиангиогенные средства. Солидные опухоли продуцируют ростовые факторы, которые формируют новые кровеносные сосуды, неоходимые для поддержания опухолевого роста. Ряд препаратов, ингибирующих этот процесс, являются доступными в настоящее время. Талидо-мид имеет антиангиогенные свойства, помимо других его эффектов. Бевацизу-маб (Авастин) является моноклональным антителом к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF, vascular endothelial growth factor) и эффективен при раке почки и раке толстой кишки.

Ингибиторы трансдукции сигналов. Многие эпителиальные опухоли имеют мутации, которые активируют сигнальные пути, способствующие их неукротимой пролиферации и отсутствию дифферен-цировки. Эти мутации затрагивают ростовые факторы и протеины, передающие сигналы от рецепторов ростовых факторов на поверхности клеток. Два таких препарата, иматиниб (ингибитор Всг-АЫ ти-розинкиназы при хроническом миелолейкозе) и эрлотиниб (ингибитор рецептора эпидермального ростового фаткора), в настоящее время рутинно используются в клинической практике. Другие ингибиторы сигнальных путей изучаются.

Моноклональные антитела. Моно-клональные антитела, направленные против уникальных опухолевых антигенов, демонстрируют определенную эффективность при лечении неопластических заболеваний. Трас-тузумаб, антитело, направленное против протеина, называемого Нег-2 или Erb-B2, в комбинации с химиотерапией эффективен при метастатическом раке молочной железы. Антитела против CD-антигенов (CD 20 и CD 33), экспрессируемых на злокачественных клетках, используются для лечения больных с неходжкинскими лим-фомами (ритуксимаб - анти-СО20 антитело) и остром миелобластном лейкозе (гемтузумаб- антитело, связанное с сильным токсином).

Эффективность моноклональных антител может быть усилена при присоединении к ним радионуклидов. Одно из таких средств, ибритумомаб, используется в лечении неходжкинской лимфомы.

Цитостатики - препараты, которые замедляют процесс деления клеток. Поддержание жизнедеятельности организма основано на способности его клеток делиться, при этом новые клетки занимают место старых, а старые, соответственно, умирают. Скорость этого процесса определена биологически таким образом, чтобы в организме поддерживался строгий баланс клеток, при этом примечательно, что в каждом органе метаболический процесс протекает с различной скоростью.

Но иногда скорость деления клеток становится слишком большой, старые клетки не успевают отмирать. Так происходит формирование новообразований, иначе говоря - опухолей. Именно в это время становится актуальным вопрос, о том цитостатики - что это такое и как они могут помочь в терапии онкозаболеваний. И для того чтобы ответить на него, необходимо рассмотреть все аспекты этой группы препаратов.

Цитостатики и онкология

Чаще всего в медицинской практике применение цитостатиков происходит в области онкологии, для того чтобы замедлить рост опухоли. Во время оказывает влияние на все клетки организма, поэтому замедление метаболизма происходит во всех тканях. Но только в злокачественных новообразованиях эффект цитостатиков выражается в полном объеме, замедляя скорость прогрессирования онкологии.

Цитостатики и аутоиммунные процессы

Также цитостатики используются при терапии аутоиммунных заболеваний, когда в результате патологической активности иммунной системы антитела уничтожают не антигены, проникающие в организм, а клетки собственных тканей. Цитостатики воздействуют на костный мозг, снижая активность иммунитета, в результате чего заболевание имеет возможность перейти в стадию ремиссии.

Таким образом, цитостатики применяются при следующих заболеваниях:

• злокачественные онкологические опухоли на ранних стадиях;
• лимфома;
• лейкоз;
• системная красная волчанка;
• артрит;
• васкулит;
• синдром Шегрена;
• склеродермия.

Рассмотрев показания к приему препарата и механизм его воздействия на организм, становится понятным, как работают цитостатики, что это такое, и в каких случаях их нужно использовать.

Виды цитостатиков

Цитостатики, список которых приводится ниже, не исчерпываются данными категориями, но принято выделять именно эти 6 категорий препаратов.

1. Алкилирующие цитостатики - препараты, обладающие способностью повреждать ДНК клеток, которые отличаются высокой скоростью деления. Несмотря на высокую степень эффективности, препараты тяжело переносятся пациентами, среди последствий курса лечения часто выступают патологии печени и почек как главных фильтрационных систем организма. К подобным средствам относятся:

• хлорэтиламины;
• производные нитромочевины;
• алкилсульфаты;
• этиленимины.

2. Алкалоиды-цитостатики растительного происхождения - препараты аналогичного действия, но с натуральным составом:

• таксаны;
• винкаалкалоиды;
• подофиллотоксины.

3. Цитостатики-антиметаболиты - препараты, которые ингибируют вещества, участвующие в процессе формирования опухоли, тем самым останавливая ее рост:

• антагонисты фолиевой кислоты;
• антагонисты пурина;
• антагонисты пиримидина.

4.Цитостатики-антибиотики - противомикробные препараты с противоопухолевым действием:

• антрациклины.

5. Цитостатики-гормоны - противоопухолевые препараты, уменьшающие выработку определенных гормонов.

• прогестины;
• антиэстрогены;
• эстрогены;
• антиандрогены;
• ингибиторы ароматазы.

6. Моноклональные антитела - искусственно созданные антитела, идентичные настоящим, направленные против определенных клеток, в данном случае - опухолей.

Препараты

Цитостатики, список препаратов которых представлен ниже, выписываются только по рецепту врача и принимаются только по строгим показаниям:

• "Циклофосфамид";
• "Тамоксифен";
• "Флутамид";
• "Сульфасалазин";
• "Хлорамбуцил";
• "Азатиоприн";
• "Темозоломид";
• "Гидроксихлорохин";
• "Метотрексат".

Перечень препаратов, подходящих под определение «цитостатики», очень широк, но данные препараты назначаются врачами чаще всего. Препараты подбираются пациенту индивидуально очень тщательно, при этом врач объясняет пациенту, какие побочные действия вызывают цитостатики, что это такое и можно ли их избежать.

Побочные действия

Процесс диагностики должен подтвердить наличие у человека серьезного заболевания, для терапии которого требуются цитостатики. Побочные эффекты от этих препаратов выражены очень ярко, они не только тяжело переносятся пациентами, но и несут в себе опасность для здоровья человека. Иными словами, прием цитостатиков - это всегда колоссальный риск, но при онкологии и аутоиммунных заболеваниях риск от отсутствия лечения выше, чем риск от возможных побочных эффектов препарата.

Главным побочным эффектом цитостатиков является его негативное действие на костный мозг, а следовательно на всю кроветворную систему. При длительном применении, которое обычно требуется и при терапии онкологических новообразований, и при аутоиммунных процессах, возможно даже развитие лейкемии.

Но даже в том случае, если рака крови удастся избежать, изменения состава крови неминуемо отразятся на работе всех систем. Если повышается вязкость крови, страдают почки, так как на мембраны гломерул ложится большая нагрузка, в результате чего они могут повреждаться.

Во время приема цитостатиков стоит быть готовым к перманентному плохому самочувствию. Пациенты, прошедшие через курс лечения препаратами этой группы, отмечают постоянно чувство слабости, сонливости, невозможности сконцентрироваться на задаче. В число распространенных жалоб входит головная боль, которая присутствует постоянно и с трудом устраняется анальгетиками.

Женщины в период лечения обычно сталкиваются с нарушениями менструального цикла и невозможностью зачать ребенка.

Расстройства пищеварительной системы проявляются в виде тошноты и диареи. Часто это становится причиной естественного желания человека ограничить свой рацион и сократить количество употребляемой пищи, что, в свою очередь, приводит к анорексии.

Не опасным для здоровья, но неприятным последствием приема цитостатиков является выпадение волос на голове и теле. После прекращения курса, как правило, рост волос возобновляется.

Исходя из этого, можно подчеркнуть, что ответ на вопрос о том, цитостатики - что это такое, содержит в себе информацию не только о пользе данного типа препаратов, но и о высоком риске для здоровья и самочувствия во время его применения.

Правила приема цитостатиков

Важно понимать, что цитостатик оказывает непосредственное влияние на деятельность иммунной системы, угнетая ее. Поэтому во время курса человек становится восприимчивым к любой инфекции.

Для того чтобы не допустить заражения, необходимо соблюдать все меры безопасности: не появляться в местах большого скопления народа, носить защитную марлевую повязку и пользоваться местными средствами противовирусной защиты (оксолиновая мазь), избегать переохлаждения. Если заражение респираторной инфекцией все же произошло, нужно незамедлительно обратиться к врачу.

Как уменьшить побочные эффекты?

Современная медицина дает возможность максимально сократить выраженность побочных эффектов, возникающих на фоне приема цитостатиков. Специальные препараты, блокирующие рвотный рефлекс в мозге, дают возможность сохранять нормальное самочувствие и работоспособность на фоне лечения.

Как правило, таблетка принимается рано утром, после чего рекомендуется увеличить питьевой режим до 2 литров воды в сутки. Цитостатики преимущественно выводятся почками, поэтому их частицы могут оседать на тканях мочевого пузыря, оказывая раздражающее действие. Большое количество выпиваемой жидкости и частое опорожнение мочевого пузыря дает возможность сократить выраженность побочного действия цитостатиков на мочевой пузырь. Особенно важно тщательно опорожнить мочевой пузырь перед сном.

Обследования во время лечения

Прием цитостатиков требует регулярного обследования организма. Не реже чем раз в месяц пациент должен сдавать анализы, показывающие эффективность работы почек, печени, кроветворной системы:

• клинический анализ крови;
• биохимический анализ крови на уровень креатинина, АЛТ и АСТ;
• полный анализ мочи;
• показатель СРБ.

Таким образом, зная всю актуальную информацию о том, для чего нужны цитостатики, что это такое, какие виды препаратов бывают и как правильно его принимать, можно рассчитывать на благоприятный прогноз терапии онкологических и аутоиммунных заболеваний.

За последние 20-25 лет цитостатики стали важной часть лечения большого количества аутоиммунных болезней. Благодаря своему действию, такие лекарственные препараты нашли свое применение не только в лечении рака, но и в дерматологии, стоматологии, дерматовенерологии и других областях. Цитостатики - что это такое, и каково их действие? Об этом можно узнать из данной статьи.

Про цитостатики

Цитостатические препараты или цитостатики представляют собой группу лекарственных средств, которые способны при попадании в организм человека нарушать процессы роста, развития и деления клеток, в том числе и злокачественных типов. Терапия новообразований лекарствами подобного плана назначается только квалифицированным врачом. Препараты могут выпускаться в виде таблеток, капсул или же вводиться внутривенно пациентам с помощью капельницы или уколов.

Буквально все лекарства-цитостатики являются химическими веществами с высокой биологической активностью. Подобные препараты также имеют возможность:

• угнетать клеточную пролиферацию;
• поражать клетки, которые обладают высоким миотическим индексом.

Где применяются?

Широкое применение цитостатики нашли в лечении онкологических заболеваний разной сложности и разных частей тела. Препараты назначаются для терапии злокачественных опухолей при раке, лейкозе, моноклональных гаммапатиях и др. Помимо этого, цитостатики предотвращают быстрое деление клеток :

• костного мозга;
• кожных покровов;
• слизистых оболочек;
• эпителия желудочно-кишечного тракта;
• волос;
• лимфоидного и миелоидного генеза.

Помимо вышеперечисленного, цитостатики активно применяются в терапии заболеваний органов пищеварения, таких как рак желудка, пищевода, печени, поджелудочной железы, прямой кишки. Лекарства используются там, где химиотерапия не приводит к желаемым положительным результатам.

Рассмотрев детальную инструкцию к приему лекарственного средства, становится ясным принцип работы цитостатиков, что это такое, и в каких случаях их нужно использовать. Такой тип препаратов назначается чаще всего в виде аутоиммунной терапии. Цитостатики осуществляют прямое воздействие на клетки косного мозга, при этом снижая активность иммунитета, что в результате приводит к стойкой ремиссии.

Виды цитостатиков

Грамотная классификация цитостатиков позволяет определить, какие именно лекарственные средства необходимы в том или ином случае. Назначать медикаментозную терапию может только квалифицированный врач после получения результатов анализов. Препараты цитостатической группы делятся на такие виды, как:

1. Алкилирующие препараты, обладающие способностью повреждать ДНК быстроделимых клеток. Несмотря на результативность, лекарственные средства тяжело переносятся пациентами, а негативными последствиями терапии выступают патологии печени и почек.
2. Алкалоиды-цитостатики растительного типа ("Этопозид", "Розевин", "Колхамин", "Винкристин").
3. Цитостатики-антиметаболиты - лекарства, которые приводят к некрозу тканей опухоли и ремиссии онкологического заболевания.
4. Цитостатики-антибиотики - противоопухолевые средства с противомикробными свойствами.
5. Цитостатики-гормоны - лекарства, которые угнетают выработку определенных гормонов. Они способны уменьшать разрастание злокачественных опухолей.
6. Моноклональные антитела - искусственно созданные антитела, идентичные настоящим иммунным клеткам.

Механизм действия

Цитостатики, механизм действия которых направлен на торможение клеточной пролиферации и на гибель опухолевых клеток, преследуют одну из главных целей - это воздействие на разные мишени в клетке, а именно:

• на ДНК;
• на ферменты.

Поврежденные клетки, то есть видоизмененная ДНК, нарушают обменные процессы в организме и синтез гормонов. Конечно же, механизм достижения угнетения разрастания опухолевых тканей у разных цитостатиков может отличать. Это объясняется тем, что они обладают разной химической структурой и могут по-разному воздействовать на метаболизм. В зависимости от группы цитостатических препаратов, в клетках может поражаться:

• активность тимидилат-синтетазы;
• тимидилат-синтетаза;
• активность топоизомеразы I;
• образование митотического веретена и т.д.

Основные правила приема

Цитостатики рекомендуется принимать во время или после еды. В период медикаментозного лечения цитостатическими препаратами запрещено употреблять алкогольные напитки. Врачи не советуют принимать такие лекарственные препараты при беременности или в лактационный период.

Побочные эффекты

Цитостатики - что это такое, и какие противопоказания к применению существуют, может объяснить в каждом конкретном случае лечащий врач. Частота возникновения побочных явлений напрямую зависит от таких нюансов, как:

• тип принимаемого лекарства;
• дозировка;
• схема и режим введения;
• терапевтическое воздействие, которое предшествовало приему препарата;
• общее состояние организма человека.

В большинстве случаев побочные эффекты обусловлены свойствами цитастатических лекарств. Поэтому механизм повреждения тканей схож с механизмом действия на опухоль. Самыми характерными и присущими большинству цитостатиков побочными явлениями являются:

• стоматит;
• угнетение гемопоэза;
• тошнота, рвота, диарея;
• алопеция разных типов;
• аллергия (кожные высыпания или зуд);
• сердечная недостаточность, анемия;
• нефротоксичность или поражение почечных канальцев;
• реакция со стороны вен (флебосклероз, флебиты и др.);
• головные боли и слабость, которая чувствуется во всем теле;
• озноб или лихорадка;
• потеря аппетита;
• астения.

При передозировке может возникать тошнота, рвота, анорексия, диарея, гастроэнтерит или дисфункция печени. Негативное влияние медикаментозного лечения цитостатическими препаратами оказывает на костный мозг, здоровые клетки которого принимают в себя неправильные элементы и обновляться с прежней скоростью не могут. При этом у человека может наблюдаться недостаток кровяных телец, что приводит к нарушению транспортировки кислорода, снижается уровень гемоглобина. Это можно заметить по бледности кожных покровов.

Еще одним побочным эффектом приема цитостатиков является появление трещин, воспалительных реакций и язв на слизистых оболочках. В период терапии такие области в организме чувствительны к попаданию микробов и грибков.

Уменьшить побочные эффекты

За счет современных медикаментов и витаминов можно снизить негативное воздействие цитостатиков на организм, при этом не уменьшая лечебного действия. Принимая специальные препараты, вполне реально избавиться от рвотного рефлекса и сохранить работоспособность и хорошее самочувствие на весь день.

Рекомендуется принимать такие препараты утром, после чего в течение дня следует не забывать про водный баланс. Следует выпивать от 1,5 до 2 литров чистой воды в сутки. Это можно объяснить тем, что буквально весь список препаратов-цитостатиков характеризуется выводимостью с помощью почек, то есть элементы лекарств оседают в мочевом пузыре и раздражают ткани. Благодаря выпитой в течение дня воде, орган очищается, и в разы уменьшаются негативные последствия цитостатической терапии. Также частое употребление жидкости небольшими порциями способно минимизировать риск увеличения допустимой нормы бактерий в полости рта.

Для того чтобы очистить организм и улучшить состав крови, врачи рекомендуют делать переливание крови, а также обогащение её гемоглобином в искусственном порядке.

Противопоказания

• гиперчувствительность к препарату или его компонентам;
• угнетение функций костного мозга;
• диагностирована ветряная оспа, опоясывающий лишай или другие инфекционные заболевания;
• нарушение нормального функционирования почек и печени;
• подагра;
• почечнокаменная болезнь.

Часто назначаемые цитостатики

Вопрос о цитостатиках, что это такое и их роль при терапии злокачественных опухолей, всегда был актуальным. Часто назначаемыми лекарственными средствами являются:

1. "Азатиоприн" - иммунодепрессант, который обладает частичным цитостатическим действием. Назначается врачами при появлении негативной реакции при пересадке тканей и органов, при разных системных болезнях.
2. "Дипин" - цитостатический препарат, подавляющий разрастание тканей, в том числе и злокачественной.
3. "Миелосан" - препарат, способный угнетать процесс роста элементов крови в организме.
4. "Бусульфан" - неорганическое лекарственное средство, которое обладает ярко выраженными бактерицидными, мутагенными и цитотоксическими свойством.
5. "Цисплатин" содержит в себе тяжелые металлы и способен угнетать синтез ДНК.
6. "Проспидин" - отличный противоопухолевый препарат, который чаще всего принимается при злокачественных новообразованиях, возникших в области гортани и глотки.

Препараты-цитостатики, список которых представлен выше, выписываются только по рецепту врача. Ведь это достаточно сильные средства. Перед тем как принимать лекарства, стоит изучить, что такое цитостатики, что к ним относится и каковы их побочные явления. Лечащий врач сможет подобрать наиболее действенные цитостатические препараты, в зависимости от состояния пациента и его диагноза.