Этиология депрессий. Этиология патогенез депрессии

Catad_tema Депрессия - статьи

Особенности депрессии при неврологических заболеваниях

И.В. Дамулин
Кафедра нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Депрессия: эпидемиология, факторы риска, патогенез

Депрессия считается одним из наиболее распространенных заболеваний , уступающим только артериальной гипертензии . На долю депрессии приходится около 10 % всех обращений к врачу общей практики . Основные проявления депрессии – сниженное настроение и потеря интереса к жизни или отсутствие удовольствия от жизни . При этом больные с депрессией, не имеющей органической причины, нередко обращаются к специалистам различного профиля с жалобами, характерными для разных соматических заболеваний .

Только в США годовые затраты, связанные с депрессией, превышают 40 млрд долл. ; из них 17 млрд обусловлены потерей трудоспособности . Распространенность большой депрессии среди населения составляет 2–4 %, а среди госпитализированных больных – до 15 %. Если сюда включить и случаи субдепрессии, то эта цифра увеличится в 2–3 раза . Женщины страдают депрессией примерно в 2 раза чаще мужчин (частота эпизодов на протяжении жизни составляет соответственно 10–25 % и 5–12 %) . Риск депрессии увеличивается с возрастом; у пожилых она нередко протекает атипично и не распознается вовремя . Распространенность депрессии у пожилых составляет 10–20 % ; среди больных с соматическими и неврологическими заболеваниями она встречается почти в 2 раза чаще . Для депрессии характерно рецидивирующее течение – повторные эпизоды возникают примерно у 60 % больных . При этом на фоне лечения частичная ремиссия отмечается в 20–30 % случаев, а повторное обострение в течение года – в 40 % .

Помимо возраста, факторами риска депрессии являются низкий уровень образования и низкий социальный уровень пациента, отсутствие работы, указание на депрессию в анамнезе, семейный статус (депрессия чаще встречается у одиноких) и стрессовые ситуации . Играет роль и наследственность: депрессия чаще отмечается у лиц, в семейном анамнезе которых есть указания на аффективные или панические расстройства, а также алкоголизм. Однако у пожилых больных и стариков генетический фактор имеет меньшее значение, чем у молодых .

Депрессия, сопутствующая соматическим или неврологическим заболеваниям, еще больше ухудшает качество жизни и труднее поддается лечению . У больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями при депрессии возрастают риск инвалидизации и смертность . Артериальная гипертензия сопровождается депрессией примерно в 30 % случаев . Депрессия отмечается у 15–20 % больных инфарктом миокарда; смертность в этой подгруппе в 3,5–6 раз выше, чем у больных без депрессии .

Больные хроническими неврологическими заболеваниями более подвержены депрессии, чем больные с соматической патологией. Неврологические заболевания, при которых может возникать депрессия, весьма многочисленны :

болезнь Альцгеймера и другие деменции;
цереброваскулярные заболевания;
экстрапирамидные заболевания – болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, прогрессирующий надъядерный паралич, мультисистемные атрофии;
хронические болевые синдромы различного генеза;
рассеянный склероз;
афазии различного генеза;
объемные образования головного мозга – опухоли, хроническая субдуральная гематома;
эпилепсия;
последствия черепно-мозговой травмы;
энцефалопатии эндокринного генеза (при гипотиреозе, тиреотоксикозе).

Чем длительнее и тяжелее неврологическое заболевание, чем больше степень инвалидизации больного, тем выше риск депрессии и ее тяжесть. Кроме того, вызывать депрессию (или усиливать ее проявления) может целый ряд лекарственных средств :

гипотензивные препараты (резерпин, клонидин, β-адреноблокаторы * и антагонисты кальция);
бензодиазепины;
нейролептики;
барбитураты;
снотворные и седативные препараты;
химиотерапевтические средства (винкристин, винбластин и др.), интерферон;
H2-блокаторы (ранитидин, циметидин);
индометацин;
миорелаксанты;
сульфаниламиды;
кортикостероиды;
препараты, изменяющие уровни половых гормонов.

Проблема депрессии тесно связана с проблемой самоубийств. У каждого третьего человека хотя бы раз в жизни возникают суицидальные мысли . На каждое совершившееся самоубийство приходится почти 18 попыток, причем женщины пытаются совершить самоубийство чаще, но совершают его реже, чем мужчины . Частота суицидальных попыток при депрессии в 10 раз выше, чем среди населения в целом, и увеличивается по мере старения больных . Только в США за год совершается почти 200 тыс. суицидальных попыток, 30 тыс. из которых заканчиваются смертью .

Механизмы, лежащие в основе депрессии, активно изучаются. Показано, что в эмоциональных реакциях участвует не только лимбическая система, но и корковые структуры. Особое значение придают лобным долям головного мозга . По данным методов функциональной нейровизуализации, при отрицательных эмоциях активируется медиальная орбито-фронтальная кора, при положительных – латеральная орбито-фронтальная и латеральная префронтальная кора . При депрессии отмечается повышенная активация структур правого полушария . Существует несколько теорий, пытающихся объяснить депрессию с нейропсихологических позиций . Предполагается, что в регуляции положительных эмоций бо"льшую роль играет левое, а в регуляции негативных эмоций – правое полушарие . При этом возникновение депрессии связано с дисфункцией как левого (преимущественно передних отделов), так и правого (преимущественно задних отделов) полушарий . Особое значение в патогенезе депрессии у пожилых придается сосудистому поражению субкортикально-фронтальных связей с возникновением, помимо депрессии, нарушений исполнительных функций, психомоторной заторможенности, апатии .

Клиническая картина депрессии

Основой диагностики депрессии является оценка анамнеза и клинических данных . Результаты параклинических методов обследования (включая нейровизуализацию) большого значения не имеют, они лишь помогают исключить неврологические или соматические причины заболевания. Выявляемость депрессии врачами общей практики не превышает 50 % . В определенной степени это обусловлено малой специфичностью клинических проявлений данного заболевания. Так, например, потеря веса и повышенная утомляемость могут отмечаться не только при депрессии, но и при онкологических заболеваниях, сахарном диабете и заболеваниях щитовидной железы .

Имеется взаимосвязь между депрессией и жалобами на повышенную утомляемость при болезни Паркинсона, рассеянном склерозе, нейроинфекциях и церебральных васкулитах. Синдром хронической усталости встречается у 0,07–2,8 % людей . Более чем у половины пациентов с этим синдром и разными соматическими заболеваниями имеется и депрессия . Однако следует подчеркнуть, что с нейробиологических позиций синдром хронической усталости не идентичен депрессии .

Нередко больные с депрессией жалуются на снижение аппетита, отсутствие у пищи вкуса, а также на потерю веса. Могут отмечаться нарушения сна в виде бессонницы, частых ночных пробуждений, которые сопровождаются беспокойством и бесцельной ходьбой, ранних утренних пробуждений с невозможностью последующего засыпания. Атипичные проявления депрессии – это отсутствие в ряде случаев жалоб на сниженное настроение или фиксация пациента на возбудимости или тревожности, а не на сниженном настроении. Соматизация депрессии во многом зависит от этнических традиций. Так, в Китае больные с депрессией редко жалуются на плохое настроение, гораздо чаще они предъявляют жалобы на боли, головокружение и повышенную утомляемость . Нейропсихологическое исследование выявляет у пациентов с депрессией нарушения памяти и исполнительных функций .

В неврологической практике диагностика депрессии вызывает еще бо"льшую проблемы не только из-за частого возникновения неврологической симптоматики и депрессии при поражении ЦНС, но и из-за того влияния, которое оказывают различные неврологические заболевания на эмоциональное поведение больного . В частности, характерная для паркинсонизма замедленность и обедненность движений в сочетании с нарушением ритма и интонаций речи затрудняет правильную оценку эмоционального статуса. Поэтому неудивительно, что при болезни Паркинсона неврологам удается выявить депрессию лишь в трети случаев . Еще более усложняется эта задача у больных с выраженными когнитивными нарушениями различного генеза, афазией или спутанностью .

Трудности диагностики депрессии могут быть обусловлены особенностями поведения больного . Для пожилых пациентов характерна бо"льшая фиксация на проявлениях соматических заболеваний, чем на особенностях своего настроения. На приеме у терапевта или невролога (не у психиатра!) они фиксируют внимание главным образом на проблемах, связанных с имеющимся заболеванием (например, болезнью Паркинсона), и не касаются эмоциональных нарушений. В ряде случаев это связано с убеждением больного, что подобная информация не представляет интереса для специалиста. Надо учитывать и то, что многие больные гораздо лучше воспринимают диагноз соматического (даже тяжелого) заболевания, чем заболевания душевного. Нередко они категорически отвергают подобный диагноз . Фиксация больного на соматических симптомах нередко приводит к тому, что ему назначают множество обследований, как правило, не выявляющих никакой патологии. С другой стороны, у терапевта или невролога обычно нет времени выслушивать порой весьма детальный рассказ пациента о его переживаниях, поэтому врачи стараются избегать подробного расспроса об этих проблемах .

Мешает своевременной и правильной диагностике депрессии и убежденность врача в том, что при подавляющем числе хронических соматических и неврологических заболеваний должны встречаться и симптомы депрессии. Кроме того, необходима определенная настроенность врача на выявление проблем психиатрического круга, что бывает непросто осуществить практически, учитывая нередкое преувеличение больным своих соматических жалоб или симптомов повышенной утомляемости .

Даже заподозрив депрессию, врач может уклониться от рассмотрения этой проблемы, чтобы больной не подумал, что его уличают в симуляции. Бывает и так, что врач не желает ставить столь ответственный диагноз, переводящий пациента из категории соматических больных в категорию больных психосоматическим заболеванием . Поэтому в ряде случаев вместо диагноза депрессия выставляют другой диагноз, например бессонница . Разумеется, очень много зависит от опыта общения врача с больными, его умения правильно построить беседу, способности учитывать невербальное выражение пациентом своих эмоций, а также от подготовки врача в области психиатрии .

Депрессия и боль

Особого внимания заслуживают жалобы на хроническую боль – одну из наиболее частых “масок” депрессии . Сочетание депрессии и хронических болевых синдромов отмечается у 50–60 % больных , а по некоторым данным – даже в большем числе случаев (65–100 %) . Боль приводит к депрессии, а депрессия – к развитию боли, в т. ч. Обусловленной снижением болевого порога. Этот замкнутый круг нередко лежит в основе хронизации боли. Причем локализация боли может быть самой разной. У больных мигренью в анамнезе в 3 раза чаще встречается указание на депрессию . При этом депрессия увеличивает риск возникновения мигрени, а наличие мигрени увеличивает риск депрессии . Депрессия может быть связана не только с мигренью, но и с иными вариантами головной боли .

Следует подчеркнуть, что сама по себе депрессия не вызывает боли при отсутствии предпосылок – изменений суставов, межпозвоночных дисков, органического субстрата головной боли . Депрессия лишь способствует поддержанию и усилению этой боли, ее хронизации. Однако в некоторых случаях хронические болевые синдромы являются проявлениями психиатрических заболеваний .

Депрессия и деменция

Важной проблемой является разграничение депрессии и так называемые псевдодеменции. Под псевдодеменцией понимают нарушения, обусловленные функциональными психиатрическими расстройствами (депрессия, шизофрения, истерия), которые по своим проявлениям напоминают деменцию. На практике в этих случаях нередко возникают значительные трудности . Депрессия имеет наибольшее значение среди причин псевдодеменции (“депрессивная псевдодеменция”, “когнитивные нарушения при депрессии”) – она выявляется у 2–15 % больных, направленных на обследование по поводу деменции . Сложности дифференциальной диагностики деменции и депрессии в немалой степени обусловлены сходством клинических проявлений этих двух состояний, ведь и деменция и депрессия могут проявляться такими симптомами, как бессонница, апатия или двигательная заторможенность . Среди типичных проявлений депрессии, имитирующих деменцию, следует отметить снижение памяти, особенно о недавних событиях, и замедленность мышления . Однако, несмотря на жалобы пациентов на “значительное снижение памяти”, они, как правило, довольно подробно излагают детали своего заболевания , а имеющиеся у них нарушения не соответствуют полностью критериям деменции . Когнитивные нарушения часто возникают в течение нескольких дней или нескольких недель и обычно связаны со значительными жизненными проблемами. У этой категории больных крайне редко выявляются нарушения речи и зрительно-пространственных функций, диспраксия , а при нейропсихологическом тестировании могут отмечаться значительные флюктуации выраженности симптомов . При ЭЭГ и нейровизуализации изменения обычно не выявляются .

В литературе отмечается, что назначение антидепрессантов улучшает когнитивные функции при псевдодеменции . Поэтому наличие или отсутствие эффекта антидепрессантов в ряде случаев помогает в дифференциальной диагностике депрессии (псевдодеменции) и деменции . Дексаметазоновый тест для разграничения депрессии и деменции бесполезен .

Длительное наблюдение за больными с псевдодеменцией показало, что лишь у немногих из них в последующем развивается собственно деменция . Однако есть данные о 50 %-ном риске деменции в течение нескольких лет у пожилых больных с депрессией . При этом если при МРТ выявляются диффузные изменения белого вещества полушарий головного мозга (лейкоареоз), то более вероятна сосудистая деменция, а если выявляется диффузная церебральная атрофия и атрофия гиппокампа – болезнь Альцгеймера .

Депрессия при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции

Депрессия часто выявляется у больных с деменцией . Так, например, при первично-дегенеративных деменциях сосуществующая депрессия отмечается в 20–30 %, а при сосудистой (мультиинфарктной) деменции – в 25–30 % случаев . Подобное сочетание характерно для начальных стадий деменции. По мере прогрессирования когнитивного дефекта депрессия у больных с деменцией встречается реже .

Наличие депрессии при болезни Альцгеймера является прогностически неблагоприятным признаком ограничения активности в повседневной жизни, инвалидизации и скорой смерти. У этой категории больных существенно выше риск эпизодов возбуждения, психозов. При патоморфологических исследованиях у пациентов с болезнью Альцгеймера и депрессией находят значительное снижение содержания биогенных аминов в области голубого пятна (норадреналин), дорсального ядра шва (серотонин) и в черном веществе (дофамин) .

Клинически депрессия при болезни Альцгеймера характеризуется тревожностью, беспокойством, апатией; нередко возникает чувство отчаяния . Также отмечаются нарушения сна, снижение аппетита, потеря веса. Несмотря на суицидальные намерения (примерно у 45 % больных), попытки самоубийства редки. Однако при патоморфологическом исследовании у самоубийц часто находят характерные для болезни Альцгеймера изменения, хотя при жизни это заболевание диагностировано не было . Поэтому предполагается, что на самом деле частота самоубийств при болезни Альцгеймера выше, чем предполагалось ранее .

Считается, что при сосудистой деменции депрессия встречается чаще и носит более тяжелый характер, чем при болезни Альцгеймера . Особенно это относится к субкортикальному варианту сосудистой деменции, связанному с поражением мелких церебральных сосудов, снабжающих глубинные отделы полушарий . Возможно, это обусловлено значимостью поражения субкортикально-лобных путей в генезе когнитивных и эмоциональных нарушений.

Депрессия при инсультах

Депрессия выявляется у 30–50 % больных инсультом . При этом следует учитывать сложности диагностики депрессии у данной категории пациентов. В ряде случаев имеет место гипердиагностика, поскольку симптомы, имитирующие депрессию (снижение аппетита, нарушения сна, сексуальная дисфункция), могут быть обусловлены основным заболеванием. С другой стороны, оценка эмоциональной сферы у данной категории больных затруднена наличием нарушений высших мозговых функций (в частности, афазией). Из-за этого депрессия может остаться незамеченной.

Как правило, депрессия отмечается у больных с более грубыми двигательными и когнитивными дефектами. По своей феноменологии она не отличается от идиопатической депрессии, за исключением более выраженной замедленности психомоторных реакций. Патогенез депрессии при острых нарушениях мозгового кровообращения носит мультифакториальный характер, причем предполагается, что механизмы развития депрессии после инсульта разнятся в зависимости от срока заболевания .

Большое значение имеет локализация инсульта. Поражение левой лобной доли чаще приводит к депрессии, чем поражение других отделов левого и правого полушария (включая лобные отделы). Кроме того, возникновением депрессии чаще сопровождается поражение субкортикальных отделов левого, а не правого полушария, что связывают с нарушением восходящих моноаминергических путей . Однако эти данные подтверждаются не всеми авторами, и в настоящее время указанная проблема активно изучается . Часто приводит к депрессии инсульт, локализованный в области хвостатого ядра . Среди других факторов риска следует упомянуть размер ишемического очага, указание в анамнезе на перенесенный в прошлом инсульт, наличие церебральной атрофии, возраст и женский пол .

Депрессия при болезни Паркинсона

Несмотря на утверждение Джеймса Паркинсона, высказанное в 1817 г. При первом описании “дрожательного паралича”, что интеллект при этом заболевании не страдает, в настоящее время наличие когнитивных расстройств и депрессии при болезни Паркинсона не вызывает сомнений . Депрессия в среднем выявляется у 45 % пациентов с болезнью Паркинсона, однако этот показатель варьирует в зависимости от критериев и схем исследований между 4 и 70 % . Чаще депрессия отмечается у более молодых больных.

Обычно при болезни Паркинсона депрессия выражена не ярко и нередко сопровождается тревожностью (почти в четверти случаев). Диагностика депрессии при болезни Паркинсона может быть затруднена, поскольку многие симптомы, характерные для нее, отмечаются и при болезни Паркинсона как таковой – замедленность движений, грустный внешний вид, апатия, нарушения внимания, бессонница, потеря веса. Поэтому необходима настороженность врача в плане диагностики депрессии у пациентов с этим заболеванием. В ряде случаев депрессия и тревожность могут возникать еще до развития двигательных экстрапирамидных нарушений, характерных для болезни Паркинсона . У пациентов с более тяжелыми когнитивными расстройствами выявляется и более тяжелая депрессия. Несмотря на нередко высказываемые пациентами суицидальные намерения, самоубийства редки .

Патогенез депрессии при болезни Паркинсона связывают с поражением моноаминергических нейромедиаторных систем и фронто-кортикальной дисфункцией . Подтверждением этому служат и данные патоморфологических исследований: при сочетании болезни Паркинсона и депрессии обнаруживаются выраженные изменения в области голубого пятна (норадренергическая система) и ядра шва (серотонинергическая система) . У больных с преимущественно правосторонней симптоматикой и с правосторонним дебютом заболевания (т. е. с патологическим процессом, преимущественно локализованным в левом полушарии) депрессия встречается чаще, чем у больных с преимущественно левосторонней симптоматикой и левосторонним дебютом .

Депрессия при рассеянном склерозе

Депрессия – самое частое поведенческое нарушение при рассеянном склерозе; она выявляется почти у половины больных , а у 20–25 % пациентов настолько выражена, что требует лечения у специалиста . Депрессия может предшествовать клиническому проявлению рассеянного склероза, а ее тяжесть коррелирует с тяжестью заболевания и нарастает в периоды обострений. При этом более значительные расстройства отмечаются у больных с преимущественным поражением височных долей по данным МРТ. До настоящего времени нет ясности, связано ли возникновение депрессии при рассеянном склерозе с инвалидизацией больных либо депрессия является одним из проявлений поражения ЦНС при этом заболевании . Последнее предположение представляется более вероятным. В частности, данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о большей распространенности депрессии при рассеянном склерозе, чем при таких инвалидизирующих заболеваниях, как боковой амиотрофический склероз и ревматоидный артрит.

Депрессия при эпилепсии

Распространенность депрессии среди больных эпилепсией в 4–5 раз выше, чем среди населения в целом , причем у мужчин она встречается чаще, чем у женщин . Депрессия отмечается у 55–60 % больных эпилепсией, но почти в двух третях случаев она остается нераспознанной, и больные не получают необходимого лечения . Кроме того, многие врачи даже при имеющихся показаниях не назначают антидепрессанты, опасаясь, что они могут снижать порог судорожной готовности.

О важности депрессии при эпилепсии свидетельствует и то, что среди пациентов с этим заболеванием частота самоубийств в 5 раз выше, чем в популяции . При этом депрессия не только часто выявляется у больных эпилепсией, но может предшествовать ее возникновению. Предполагается наличие общих патогенетических механизмов этих двух состояний, основанных на медиаторных нарушениях . В частности, возникновение депрессии при эпилепсии связывают с патологией серотонинергической, норадренергической, дофаминергической и ГАМКергической систем . Возможно, что у 11–15 % больных депрессия связана с ятрогенным дефицитом фолатов, который может развиться на фоне приема противоэпилептических средств .

Предполагается, что судорожные припадки представляют собой некий аналог электрошоковой терапии и потому у части больных возникновение эпилептического припадка снижает вероятность развития депрессии . И наоборот, урежение припадков сопровождается увеличением риска депрессии (по механизму “форсированной нормализации”) .

Сочетание эпилепсии и депрессии может быть обусловлено и генетическими факторами, поскольку более чем у 50 % больных в семейном анамнезе есть указания на заболевания, сопровождающиеся нарушениями настроения .

Для больных с депрессией и эпилепсией характерны перииктальные эпизоды возбуждения. У 15 % пациентов проявления депрессии могут быть составной частью продромального периода эпилептического припадка. Нередко за несколько часов (а иногда и дней) до припадка отмечаются дисфория, раздражительность, тревожность . Эти симптомы становятся более выраженными на протяжении 24 часов перед припадком. Постиктальные эпизоды депрессии, как правило, сопровождаются и более выраженным постиктальным когнитивным дефектом . В межприступном периоде нарушения настроения выявляются у 9–22 % больных ; по своим проявлениям они весьма разнообразны (большая депрессия, дистимия, биполярные расстройства) . Часто депрессия в этом периоде протекает атипично с эпизодами, свободными от проявлений депрессии продолжительностью от нескольких часов до нескольких дней.

Более высокая частота депрессии отмечается при височной и лобной эпилепсии (от 19 до 65 % случаев), а также у пациентов, у которых эпилепсия плохо поддается лечению . В последнем случае качество жизни больных нередко страдает в большей степени от наличия депрессии, чем от частоты и тяжести эпилептических припадков . Данные о том, что депрессия чаще отмечается при левосторонней локализации эпилептического очага, противоречивы .

Депрессию может вызвать фенобарбитал; во время лечения этим препаратом могут отмечаться суицидальные попытки . Депрессия может быть связана с приемом примидона, тиагабина, вигабатрина, фелбамата и топирамата . Даже такие препараты, как карбамазепин и вальпроаты, которые обладают антидепрессивными свойствами, иногда могут вызывать депрессию, однако это происходит реже, чем при приеме других противоэпилептических средств . Кроме того, антидепрессивным действием обладают ламотриджин и габапентин , а также стимуляция блуждающего нерва . Любопытно заметить, что появление депрессии при эпилепсии может быть спровоцировано отменой карбамазепина, вальпроатов или ламотриджина .

Лечение депрессии

Первый вопрос, который возникает у невролога или врача общей практики, – насколько необходимо больному медикаментозное лечение с использованием антидепрессантов. В значительном проценте случаев, когда эмоциональные нарушения обусловлены внешними причинами, депрессия носит транзиторный характер и регрессирует сама по себе . Нередко хороший эффект можно получить при помощи психотерапии, которая при необходимости может дополняться антидепрессантами , однако эффективность подобного терапевтического подхода требует дальнейшего изучения . Следует отметить, что даже при умеренной депрессии в трети случаев отмечается положительный эффект от плацебо . С другой стороны, нередко больные депрессией не получают необходимого лечения без должных на то оснований . По некоторым данным, правильное лечение проводится лишь в 10–30 % случаев .

Вопрос о начале медикаментозной терапии становится актуальным, если симптоматика сохраняется на протяжении 2–4 недель . Существуют еще две ситуации, при которых тактика наблюдения за больным без медикаментозного вмешательства является ошибочной . Первая: если врач уверен, что депрессия у больного существует на протяжении продолжительного времени. Большинство пациентов могут довольно точно обозначить тот момент, когда у них появились симптомы депрессии (обычно в связи с эмоциональным переживанием). Вторая: если выраженность нарушений весьма значительна и заболевание угрожает жизни или здоровью пациента. Это не ограничивается только случаями, когда больной высказывает суицидальные намерения – срочное вмешательство требуется и в ситуациях, когда пациент отказывается от воды и пищи или перестает передвигаться. Важность своевременной диагностики случаев депрессии, угрожающих суицидальной попыткой, подтверждается и тем, что более 40 % пожилых больных депрессией, предпринявших суицидальную попытку, в течение недели перед этим были на приеме у врача общей практики . Таким образом, наличие у больного депрессией суицидальных намерений является основанием для назначения антидепрессантов. При этом желательно, чтобы помимо основного эффекта антидепрессант обладал и седативным действием .

Для лечения депрессии применяют препараты разных групп – ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), антидепрессанты (трициклические и тетрациклические, дофаминергические, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, селективные стимуляторы обратного захвата серотонина) . Использование фитопрепаратов рекомендуется для лечения легкой депрессии , однако эффективность этого направления терапии пока не подтверждена .

Ингибиторы МАО

Среди ингибиторов МАО в неврологической практике используют селегилин. Этот препарат в дозе 20–40 мг/сут (максимум – 60 мг/сут) обладает антидепрессивными свойствами, однако при применении в таких дозах он теряет избирательность действия на МАО В . Существуют экспериментальные данные, свидетельствующие об антиапоптозных свойствах низких доз селегилина .

Общая характеристика антидепрессантов

Эти препараты эффективны у 50–60 % больных депрессией . Существенных различий в эффективности антидепрессантов между молодыми и пожилыми больными нет, однако в последнем случае выше риск побочных реакций . У пожилых пациентов побочные явления могут возникать даже при использовании “нормальных” доз трициклических антидепрессантов .

При сочетании деменции и депрессии также назначают антидепрессанты . Считается, что эти препараты эффективны как при болезни Альцгеймера, так и при сосудистой деменции . Однако следует учитывать, что течение депрессии у данных категорий больных может носить флюктуирующий характер, т. е. улучшение состояния пациента может быть и не связано с приемом антидепрессантов. Кроме того, следует учитывать удивительно высокую эффективность плацебо, в ряде случаев сопоставимую с эффективностью антидепрессантов . В отличие от терапии психозов у пожилых больных с деменцией, когда применяются минимальные или даже “гомеопатические” дозы нейролептиков или бензодиазепинов, для лечения депрессии у пациентов с деменцией используются стандартные, “взрослые” дозы антидепрессантов . Исключение составляют трициклические антидепрессанты, которые нежелательно применять при деменциях из-за их холинолитического действия . Возможно назначение антидепрессантов и при синдроме хронической усталости . Эффект этой группы препаратов проявляется в уменьшении симптомов депрессии и в увеличении активности в повседневной жизни, а не в уменьшении усталости как таковой . При этом существенного положительного эффекта терапии ингибиторами обратного захвата серотонина не отмечено, что может быть обусловлено имеющейся у данной категории больных гиперчувствительностью серотониновых рецепторов . Поэтому более предпочтительны ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты (последние могут быть эффективны в небольших дозах).

Для лечения депрессии при болезни Паркинсона используют препараты разных групп, однако предпочтение отдают селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина . В последнее время показана эффективность агонистов дофамина .

Поскольку большая часть антидепрессантов может вызывать эпилептические припадки (во всяком случае, теоретически), у больных эпилепсией контроль лечения проводят особенно тщательно. Несмотря на то что некоторые противоэпилептические средства обладают антидепрессивной активностью, при наличии депрессии требуется дополнительное назначение антидепрессантов . Лечение депрессии у больных эпилепсией рекомендуется начинать с селективных ингибиторов обратного захвата серотонина . Поскольку почти все антидепрессанты действуют на ферменты печени, при их назначении необходим тщательный мониторинг сывороточных уровней противоэпилептических средств .

Лечение обычно начинают с низких доз антидепрессантов и постепенно увеличивают дозу, ориентируясь на клинический эффект. Стартовая доза препарата должна быть низкой у больных с печеночной и почечной недостаточностью, а также у пожилых лиц и стариков . Увеличение дозы прекращают при достижении терапевтического эффекта либо при развитии побочных явлений. Титрование дозы проводят при назначении трициклических антидепрессантов, а ингибиторы обратного захвата серотонина можно сразу назначать в терапевтической дозе . Комбинированное лечение двумя антидепрессантами в практической деятельности терапевта или невролога нежелательно, к тому же оно сопряжено с риском побочных эффектов, порой весьма значительных .

Эффект антидепрессантов обычно проявляется не сразу, а через несколько недель (обычно от 3 до 6) . После регресса симптомов депрессии терапию продолжают 4–5 месяцев. Если эффект лечения не проявляется через 6–8 недель, переходят на антидепрессант другой группы . Важно подчеркнуть, что в большинстве случаев отсутствие эффекта обусловлено не истинной лекарственной резистентностью, а недостаточной дозой или небольшой продолжительностью терапии, а также несоблюдением врачебных назначений.

При выборе лекарственного средства необходимо узнать у больного, не принимал ли он ранее антидепрессанты и каков был их эффект . Эффективность трициклических антидепрессантов и ингибиторов обратного захвата серотонина практически одинакова , однако у последних менее выражены побочные эффекты при передозировке . Препараты этих групп применяют для лечения хронических болевых синдромов, что основано на их способности модулировать активность нейронов на спинальном уровне за счет воздействий на нисходящие норадренергические и серотонинергические пути . При постгерпетической невралгии и диабетической нейропатии у 50–90 % больных на фоне терапии антидепрессантами интенсивность боли снижается по меньшей мере в 2 раза . Хорошие результаты отмечены также при атипичной лицевой боли и постинсультной боли. Предполагают, что анальгезирующий эффект антидепрессантов отличен от их основного действия на депрессию. Кроме того, этот эффект наступает намного быстрее (уже через 1–7 дней) .

Принимая решение о назначении того или иного препарата, необходимо сопоставить ожидаемую эффективность антидепрессанта с возможным риском побочных эффектов. Для трициклических антидепрессантов наряду с высокой эффективностью характерен целый ряд побочных эффектов (холинолитический, гипотензивный), поэтому более предпочтительны препараты с лучшей переносимостью . Кроме того, большинство трициклических антидепрессантов вызывает прибавку веса. На фоне терапии препаратами этой группы больные могут предъявлять жалобы на сухость во рту, запоры . У них может отмечаться ортостатическая гипотензия и головокружение, что увеличивает риск падений и связанных с падениями переломов . Еще одно неблагоприятное свойство этих препаратов – влияние на сердечную проводимость, что необходимо учитывать у больных с аритмиями.

Ингибиторы обратного захвата серотонина

В настоящее время часто используются флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин и циталопрам, которые имеют широкий спектр показаний, включая депрессию и тревогу, легко дозируются и даже в высоких дозах малотоксичны .

Поскольку все эти препараты, за исключением флувоксамина, требуют приема лишь один раз в день и обычно хорошо переносятся, они являются препаратами первой линии для лечения депрессии. Особенно предпочтительны эти антидепрессанты в ситуациях, когда депрессия сопровождается агрессивностью или импульсивностью. Однако в 40–80 % случаев на фоне их приема может возникать сексуальная дисфункция. Больные могут предъявлять жалобы на желудочно-кишечные расстройства . Также при применении препаратов этой группы могут возникать нарушения сна, которые обычно регрессируют после одной недели терапии . Кроме того, для этой группы препаратов характерно возникновение общей слабости и повышенной утомляемости.

В последнее время выясняется вопрос о связи самоубийств с приемом селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (впрочем, также как и трициклических антидепрессантов) . Несмотря на существующее мнение о способности этих препаратов снижать вес, у некоторых больных масса тела увеличивается. Снижение уровня дофамина, вторично возникающее вследствие воздействия на разные подтипы 5HT2-рецепторов, может усиливать проявления паркинсонизма и нарушать концентрацию внимания, что иногда ошибочно принимают за проявления депрессии. При длительной терапии ингибиторами обратного захвата серотонина описано несколько случаев поздних гиперкинезов. Несмотря на то что эти препараты облегчают мигрень, в ряде случаев они могут провоцировать тяжелые приступы этого заболевания. Кроме того, ингибиторы обратного захвата серотонина не столь эффективны при хронической боли, как трициклические антидепрессанты.

Азафен

Использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина так популярно не столько из-за их эффективности (в большинстве случаев по эффективности они уступают трициклическим антидепрессантам), сколько из-за меньшего риска побочных явлений . Таким образом, предпочтительно использовать препараты, достаточно эффективные и в то же время безопасные. Кроме того, желательно выбирать препараты, хорошо знакомые и больному и врачу. В России одним из таких препаратов является Азафен (пипофезин) – трициклический антидепрессант, по структуре и механизму действия отличающийся от других представителей этой группы лекарственных средств .

Азафен лишен холинолитических свойств, не влияет на МАО и не оказывает неблагоприятного действия на сердечно-сосудистую систему . Кроме того, этот препарат улучшает сон; при этом последующей сонливости не возникает .

Механизм действия Азафена связан с неизбирательным ингибированием обратного захвата серотонина и влиянием на норадренергическую систему . Вследствие его применения уровни этих медиаторов в ЦНС повышаются. Кроме того, Азафен обладает анксиолитическими и седативными свойствами; в эксперименте было показано, что он также подавляет агрессивное поведение .

Особенностями терапевтического эффекта Азафена являются:

комбинация антидепрессивного и анксиолитического действия;
способность нормализовать сон;
отсутствие холинолитического эффекта;
хорошая переносимость в сочетании с высокой эффективностью.

Указанные свойства Азафена позволяют широко применять его для лечения депрессий различного генеза, в т. ч. у больных пожилого возраста, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при глаукоме, патологии предстательной железы . Азафен используют при болевых синдромах у больных депрессией, резистентной к симптоматической терапии . Лечение начинают с назначения Азафена в дозе 25–50 мг/сут в 2 приема, постепенно увеличивая ее до оптимальной – 150–200 мг/сут в 3–4 приема . Продолжительность курса при этом составляет 1–1,5 месяца . При достижении терапевтического эффекта дозу постепенно снижают и переходят на поддерживающую терапию (25–75 мг/сут) . Азафен хорошо переносится; в ряде случаев на фоне его приема могут возникать головная боль, головокружение и тошнота, а также аллергические реакции. Реферат

Особенности депрессии при неврологических заболеваниях
Депрессия – чрезвычайно распространенное заболевание. Она часто сопутствует соматическим и неврологическим заболеваниям и еще больше ухудшает качество жизни и труднее поддается лечению. При этом больные неврологического профиля более подвержены депрессии, чем больные с соматической патологией. Для медикаментозного лечения депрессии у неврологических больных применяют антидепрессанты разных групп: трициклические, тетрациклические, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и т. д. Предпочтительны препараты не только эффективные и безопасные, но и хорошо знакомые больному и врачу. Этим требованиям в значительной мере удовлетворяет трициклический антидепрессант Азафен (пипофезин). В отличие от других трициклических антидепрессантов, Азафен сочетает антидепрессивный и анксиолитический эффекты, лишен холинолитического действия, нормализует сон и хорошо переносится.

Литература

Андреева Н.И., Аснина В.В., Либерман С.С. Отечественные антидепрессанты. Азафен // Химико-фармацевтический журнал. 2000. Т. 34. № 5. С. 16–20.
Вознесенская Т.Г. Антидепрессанты в неврологической практике // Лечение нервных болезней. 2000. № 1. С. 8–13.
Вознесенская Т.Г. Депрессии в неврологической практике // Трудный пациент. 2003. Т. 1. № 2. С. 26–30.
Глушков Р.Г., Андреева Н.И., Алеева Г.Н. Депрессии в общемедицинской практике //РМЖ. 2005. Т. 13. № 12. С. 858–60.
Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция / под ред. Н.Н. Яхно. М., 2002. 85 с.
Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М., 2003. 160 с.
Краснов В.Н. Современные подходы к терапии депрессий // РМЖ. 2002. Т. 10. № 12–13. С. 553–55.
Мосолов С.Н. Применение современных антидепрессантов в терапии депрессий // Психиатрия и психофармакотерапия. 2000. Прил. 1. С. 4–7.
Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов // РМЖ. 2005. Т. 13. № 12. С. 852–57.
Смулевич А.Б. Подходы к терапии депрессий в общемедицинской практике // РМЖ. 2003. Т. 11. № 21. С. 1192–96.
Топчий Н.В. Депрессивные расстройства в практике поликлинического врача // Фарматека. 2005. № 10. С. 36–41.
Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. М., 2003. 157 с.
Яхно Н.Н., Хатиашвили И.Т. Паркинсонизм: клиника, диагноз и дифференциальный диагноз // РМЖ. 2002. Т. 10. № 12–13. С. 527–32.
Aarsland D, Cummings JL. Depression in Parkinson disease. Acta Psychiatr Scand 2002;106:161–62.
Afari N, Buchwald D. Chronic fatigue syndrome: a review. Am J Psychiatry 2003;160:221–36.
Ahlskog JE. Neuroprotective strategies in the treatment of Parkinson’s disease: clinical evidence. In: Parkinson’s Disease. The Treatment Opinions. Ed by P LeWitt, W Oertel London: Martin Dunitz Ltd 1999, р. 93–115.
Alexopoulos GS. Vascular disease, depression and dementia. J Am Ger Soc 2003;51:1178–80.
Alexopolous GS, Meyers BS, Young RC, et al. The course of geriatric depression with “reversible dementia”: a controlled study. Am J Psychiat 1993;150:1693–99.
Alexopoulos GS, Kiosses DN, Klimstra S, et al. Clinical presentation of the “depression–executive dysfunction syndrome” of late life. Am J Ger Psychiatr 2002;10:98–106.
Barber R. Noncognitive symptoms. In: Cerebrovascular Disease, Cognitive Impairment and Dementia. Second edition. Ed by J O’Brien et al. London, New York Martin Dunitz 2004, p. 253–69.
Berrios GE, Markova IS. Psychiatric disorders mimicking dementia. In: Early-Onset Dementia. A Multidisciplinary Approach. Ed by JR Hodges. Oxford etc: Oxford University Press 2001, p. 104–23.
Breslau N, Schultz LR, Stewart WF, et al. Headache and major depression: Is the association specific to migraine? Neurology 2000;54:308–12.
Breslau N, Lipton RB, Stewart WF, et al. Comorbidity of migraine and depression: Investigating potential etiology and prognosis. Neurology 2003;60:1308–12.
Caine ED, Schwid SR. Multiple sclerosis, depression, and the risk of suicide. Neurology 2002;59:662–63.
Cipriani A, Barbui C, Geddes JR. Suicide, depression, and antidepressants. Brit Med J 2005; 330:373–74.
De Leo D, Schifano F, Magni G. Results of dexamethasone suppression test in early Alzheimer dementia. Eur Arch Psychiatr Neurol Sci 1988;238:19–21.
Devenand DP, Pelton GH, Roose SP. Depressive features in dementia. In: Evidence-based Dementia Practice. Ed by N Qizilbash et al. Oxford: Blackwell Sciences 2002, p. 695–98.
Devinsky O, Feldmann E, Weinreb HJ, et al. The Resident Neurology Book. Philadelphia: F A Davis Company, 1997, p. 282.
Fogel BS. Psychiatric issue in neurologic practice. In: Office Practice of Neurology. Ed by MA Samuels et al. New York etc. Churchill Livingstone 1996. p. 790–805.
Haggerty JJ, Golden RN, Evans DL, et al. Differential diagnosis of pseudodementia in the elderly. Geriatrics 1988;43:61–74.
Harden CL. The co-morbidity of depression and epilepsy: epidemiology, etiology, and treatment. Neurology 2002;59:S48–S55.
Harrison PJ. The neuropathology of primary mood disorder. Brain 2002;125:1428–49.
Hirschfeld RMA, Russell JM. Assessment and treatment of suicidal patients. New Engl J Med 1997;337:910–15.
House A. Defining, recognizing and managing depression in neurological practice. Pract Neurol 2003;3:196–203.
Kanner AM, Balabanov A. Depression and epilepsy: How closely related are they? Neurology 2002;58:S27–S39.
Katona C. Managing depression and anxiety in the elderly patient. Eur Neuropsychopharm 2000;10(Suppl. 4):S427–S432.
Katona C, Livingston G. Impact of screening old people with physical illness for depression? The Lancet 2000;356:91.
Kesselring J, Klement U. Cognitive and affective disturbances in multiple sclerosis. J Neurol 2001;248:180–83.
Kleinman A. Culture and depression. New Engl J Med 2004;351:951–53.
Knopman DS, Knoefel J, Kaye JA, et al. Geriatric neurology. Depression in the elderly. Continuum 1996;2:79–86.
Krahn LE. Psychiatric disorders associated with disturbed sleep. Semin Neurol 2005;25:90–96.
Kroenke K. Discovering depression in medical patients: reasonable expectations. Ann. Int Med 1997;126:463–65.
Kroenke K. Depression screening is not enough. Ann Int Med 2001;134:418–20.
Leentjens AFG, Lousberg R, Verhey FRJ. Markers for depression in Parkinson’s disease. Acta Psychiatr Scand 2002;106:196–201.
Lees AJ. Selegiline hydrochloride and cognition. Acta Neurol Scand 1991(Suppl. 136):91–94.
Lemke MR, Fuchs G, Gemende I, et al. Depression and Parkinson’s disease. J Neurol 2004;251(Suppl. 6):VI/24–VI/27.
McQuay HJ, Moore RA. Antidepressants and chronic pain: effective analgesia in neuropathic pain and other syndromes. Brit Med J 1997;314:763.
Navarro V, Gasto C, Lomena F, et al. Prognostic value of frontal functional neuroimaging in lateonset severe major depression. Brit J Psychiatr 2004;184:306–11.
Northoff G, Richter A, Gessner M, et al. Functional dissociation between medial and lateral prefrontal cortical spatiotemporal activation in negative and positive emotions: a combined fMRI/MEG study. Cerebr Cort 2000;10: 93–107.
Olfson M, Broadhead WE, Weissman MM, et al. Subthreshold psychiatric symptoms in a primary care group practice. Arch Gen Psychiatry 1996;53:880–6.
Olin JT, Katz IR, Meyers BS, et al. Provisional diagnostic criteria for depression of Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2002;10:129–41.
Patterson C. The diagnosis and differential diagnosis of dementia and pseudo-dementia in the elderly. Can Fam Physician 1986;32: 2607–10.
Pignone MP, Gaynes BN, Rushton JL, et al. Screening for depression in adults: A summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Int Med 2002;136:765–76.
Pridmore S, Oberoi G, Harris N. Psychiatry has much to offer for chronic pain. Austral New Zeal J Psychiat 2001;35:145–49.
Pryse-Phillips W, Wahlund L-O. Other dementias. In: Diagnosis and Management of Dementia. A Manual for Memory Disorders Teams. Ed by G K Wilcock et al. Oxford: Oxford University Press 1999, p. 252–76.
Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists Clinical Practice Guidelines Team for Depression. Australian and New Zealand clinical practice guidelines for the treatment of depression. Austral New Zeal J Psychiat 2004; 38:389–407.
Sachdev PS, Smith JS, Angus-Lepan H, et al. Pseudodementia twelve years on. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53:254–59.
Schweitzer I. Is late-onset depression a prodrome to dementia? MRI findings. World J Biolog Psychiatr 2001;2(Suppl. 1):S043–01.
Scott J. Treatment of chronic depression. New Engl J Med 2000:342:1518–20.
Shenal BV, Harrison DW, Demaree HA. The neuropsychology of depression: a literature review and preliminary model. Neuropsychol Rev 2003;13:33–42.
Shrimankar J, Soni SD, McMurray J. Dexamethasone suppression test in dementia and depression: clinical and biological correlates. Brit J Psychiatr 1989;154:372–77.
Shulman LM, Singer C, Leifert R, et al. The diagnostic accuracy of neurologists for anxiety, depression, fatigue and sleep disorders in Parkinson"s disease. Mov Dis 1997;12(Suppl. 1):127.
Snadden D, Laing R, Masterton G, et al. History taking. In: Macleod"s Clinical Examination, 11th edition. By G Douglas et al. (eds.). London etc.: Churchill Livingstone 2005, p. 3–37.
Snow V, Lascher S, Mottur-Pilson C. Pharmacologic treatment of acute major depression and dysthymia. Ann Int Med 2000;132:738–42.
Starkstein SE, Robinson RG, Berthier ML, et al. Depressive disorders following posterior circulation compared with middle cerebral artery infarcts. Brain 1988;111:375–87.
Sunderland T, Cohen RM, Molchan S, et al. High-dose selegiline in treatment-resistant older depressive patients. Arch Gen Psychiatry 1994;51:607–15.
Tiemeier H. Biological risk factors for late life depression. Eur J Epidemiol 2003;18:745–50.
Tylee A. Depression in Europe: experience from the DEPRES II survey. Eur Neuropsychopharm 2000;10(Suppl. 4):S445–S448.
U.S. Preventive Services Task Force. Screening for depression: recommendations and rationale. Ann Int Med 2002;136:760–64.
Van Duyse A, Mariman A, Poppe C, et al. Chronic fatigue syndrome in the psychiatric practice. Acta Neuropsychiatr 2002;14:127–33.
Wahlund L-O, Basun H, Waldemar G. Reversible or arrestable dementias. In: Evidence-based Dementia Practice. Ed by N Qizilbash et al. Oxford: Blackwell Sciences 2002, p. 330–40.
Waldemar G. Reversible dementias. Pract Neurol 2002;2:138–43.
Whooley MA, Simon GE. Managing depression in medical outpatients. New Engl J Med 2000;343:1942–50.
Williams JW, Mulrow CD, Chiquette, et al. A systematic review of newer pharmacotherapies for depression in adults: evidence report summary. Ann Int Med 2000;132:743–56.
Zwart J-A, Dyb G, Hagen K, et al. Depression and anxiety disorders associated with headache frequency. The Nord-Trondelag Health Study. Eur J Neurol 2003;10:147–52.

Этиология и патогенез монополярной депрессии мало изучены. Данные в пользу генетической обусловленности заболевания менее убедительны, чем при МДП. Тем не менее конкордантность по монополярной депрессии у однояйцовых близнецов составляет 46% против 20% у двуяйцовых; что же касается семейного окружения, то его влияние, видимо, очень невелико. Показано, что аффективные, двигательные и когнитивные расстройства при монополярной депрессии сходны с аналогичными синдромами при поражении базальных ядер. Поэтому была высказана гипотеза, что анатомический субстрат монополярной депрессии — поражение нейронных контуров, включающих базальные ядра и префронтальную область. Эта гипотеза была подтверждена путем исследования метаболизма глюкозы в структурах головного мозга с помощью позитронно-эмиссионной томографии. Оказалось, что метаболизм глюкозы в хвостатом ядре и лобных долях у больных депрессией снижен, но восстанавливается при выздоровлении. Методом однофотонной эмиссионной томографии обнаружены соответствующие изменения кровотока в этих структурах. При МРТ у некоторых больных находят точечные очаги в подкорковом белом веществе. Однако эти изменения более характерны для депрессии с поздним началом, поэтому их значение с точки зрения патогенеза депрессии в целом остается неясным.

По данным ряда исследований, при рецидивирующей депрессии увеличено отношение объема желудочков к объему мозга, однако неясно, является ли это характерным проявлением депрессии или сопутствующей атрофией мозга.

Исследования мозга больных, покончивших с собой, указывают на нарушения норадренергической передачи, включая повышенное связывание лигандов с альфа1-адренорецепторами, альфа2-адренорецепторами и бета-адренорецепторами в коре, а также снижение общего количества и плотности норадренергических нейронов в голубоватом месте. Предполагают, что определенную роль играет серотонинергическая система, поскольку при депрессии снижены сывороточная концентрация триптофана, уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты (основного метаболита серотонина в ЦНС) в СМЖ и связывающая способность тромбоцитарного переносчика серотонина. У больных, покончивших с собой, повышено количество серотониновых рецепторов в мозге; имеются также признаки нарушения серотонинергической передачи на пре- и постсинаптическом уровне.

Снижение сывороточной концентрации триптофана (предшественника серотонина) у больных депрессией быстро приводит к прекращению действия антидепрессантов. В то же время у нелеченных больных снижение сывороточной концентрации триптофана значительно слабее влияет на настроение. Это говорит о том, что нарушение синтеза серотонина в нейронах, видимо, способствует развитию депрессии, но не служит ее непосредственной причиной.

Показано, что снижение серотонинергической активности в ЦНС гораздо сильнее коррелирует со свойствами личности (импульсивностью и агрессивностью), чем с настроением и депрессией как таковой.

При депрессии наблюдаются характерные эндокринные нарушения:

— отсутствие подавления секреции кортизола в короткой пробе с дексаметазоном;

— снижение секреции ТТГ в ответ на в/в введение протирелина (патологическая проба с тиролиберином).

Возможно, имеются и другие нарушения:

— нарушение ответа гипофиза на введение кортиколиберина;

— снижение спонтанной и индуцированной соматолиберином секреции СТГ;

— снижение секреции гонадотропных гормонов в ответ на введение гонадолиберина.

Изменения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы позволяют предположить, что депрессия представляет собой нарушение реакций на стресс, обусловленное либо генетически, либо сильным стрессом в раннем возрасте, во время критических периодов развития нейроэндокринной системы. У крыс, подвергшихся в периоде новорожденности сильному стрессу (разлучение с матерью), в дальнейшем оказалась повышенной секреция кортиколиберина гипоталамусом, а также секреция АКТГ и кортикостерона в ответ на электрическое раздражение задних лап.

У больных депрессией лечение антидепрессантами нормализует функцию гипофизарно-надпочечниковой системы, а амитриптилин и ряд других антидепрессантов снижают экспрессию гена кортиколиберина и повышают экспрессию гена рецептора глюкокортикоидов, причем эти изменения совпадают по времени с наступлением клинического эффекта.

Суточные колебания симптоматики и нарушения суточного ритма секреции целого ряда медиаторов и гормонов позволяют предположить, что определенную роль в патогенезе депрессии играет нарушение регуляции биоритмов. Неизменный признак депрессивного приступа — уменьшение латентного периода быстрого сна (ускоренное наступление быстрого сна) и повышение удельного веса быстрого сна, а также, у некоторых больных, укорочение 4-й стадии сна.

Хотя подавление обратного захвата медиаторов наступает уже через несколько часов после приема антидепрессантов, их терапевтическое действие развивается только спустя несколько недель. Возможно, это действие обусловлено изменениями систем вторых посредников (например, G-белков).

В последние десятилетия внимание исследователей было направлено на изучение роли социальных и психологических факторов в развитии депрессий позднего возраста - «депрессогенных факторов» по L . Ciompi (1973). Это позволило преодолеть односторонний подход, при котором любой вид психической патологии в позднем возрасте рассматривался прежде всего как проявление развивающегося органического ослабоумливающего процесса. Например, Runge в 1930 г. писал, что все так называемые функциональные аффективные расстройства являются лишь «явлениями, сопутствующими старческому слабоумию».

При анализе психогении как «депрессогенного фактора» рассматриваются два ее аспекта: особая психологическая ситуация, определяющаяся процессами старения, и негативные влияния различных сопутствующих старению событий. При описании психологической ситуации обычно подчеркивается значение возникающих в старости таких проблем, как «конфронтация с приближающейся смертью», «утрата перспектив», «напряженность и трение с новым поколением», «нарастающее одиночество» и др. [ Ciompi L ., 1972]. Наряду с этим существуют определенные психотравмирующие факторы, отличающиеся особой патогенностью для лиц пожилого возраста. Наибольшее значение при этом имеют такие события, как потеря близких родственников и наступившее одиночество [Смулевич Н. А., 1989; Friedman V ., 1985]. Важную роль могут играть социальные перемены, вызывающие у лиц пожилого возраста нарушение психической адаптации. В частности, имеются сведения о патогенном влиянии смены жилья. Эта ситуация вызывает особый тип депрессии - «депрессию переезда» (Umzugsdepression - по B . Pauleinkhoff , 1958). Кроме того, депрессивные состояния у пожилых людей часто провоцируются такими событиями, как внутрисемейные конфликты и переход на пенсию («пенсионная депрессия»).

Внимание исследователей направлено на изучение роли «сосудистого фактора» в развитии депрессивного состояния. Вопрос о том, существуют ли так называемые сосудистые депрессии, т. е. депрессивные состояния, причиной которых становятся нарушения мозгового кровообращения, является до сих пор спорным. Достаточно распространена точка зрения, что в большинстве случаев развитие депрессии при сосудистом заболевании мозга является случайным совпадением, комбинацией двух болезненных процессов, каждый из которых широко распространен среди лиц пожилого возраста. К собственно сосудистым депрессиям ранее относилась лишь небольшая группа неглубоких реактивно окрашенных депрессивных состояний [Штернберг Э. Я., 1977]. Однако накопившиеся научные данные свидетельствуют о патогенетическом значении сосудистых нарушений при депрессивных состояниях.

Вместе с тем представленные сведения о широкой коморбидности депрессивных расстройств и цереброваскулярных нарушений не дают еще убедительного ответа на вопрос, могут ли сосудистые нарушения явиться каузальным фактором депрессии. Отмеченная широкая коморбидность может иметь и иную трактовку. Например, правомерно предполагать, что сосудистая патология лишь снижает порог для депрессогенного влияния средовых факторов [ Lawlor В., Anders on M ., 1995]. Есть основание и для другого предположения: развившаяся депрессия сама предрасполагает к возникновению расстройств мозгового кровообращения.

Еще не снят окончательно вопрос о роли наследственного предрасположения к развитию поздних депрессий (причем в свете вышеизложенного нельзя исключить опосредованное влияние наследственного фактора через коморбидную патологию).

Таким образом, в настоящее время доминирует точка зрения, что возникновение депрессий в старческом возрасте связано с кумулятивным действием различных факторов, или, по выражению P . Kielholz , существует «пучок причин», вызывающих поздние депрессии.

По отношению к патогенезу поздних параноидов могут быть рассмотрены все вышеприведенные факторы - конституциональные, ситуационные и соматогенные. Однако эпидемиологические исследования не подтвердили значение некоторых из них, в частности фактора одиночества, социального положения и др. Поэтому вполне обоснованным является высказанное Э. Я. Штернбергом (1983) мнение о том, что «эпидемиологические данные заставляют относиться с осторожностью к общепатогенетическому значению факторов, роль которых в отдельном случае заболевания может показаться убедительной». Такую же точку зрения ранее высказывал и G . Huber (1974).

Поскольку речь идет о психической патологии позднего возраста, следует отметить, что достаточно обоснованным были попытки связать ее возникновение с возрастными физиологическими сдвигами в организме, в частности с перестройкой функции гипоталамуса и эндокринных желез [Юферева Е. П., 1961; Жислин С. Г., 1962; Чхеидзе Н. Г., 1963]. Однако убедительных данных в этом отношении не получено, и поэтому более распространенной является точка зрения о том, что эндокринные и другие соматические инволюционные сдвиги скорее всего являются факторами, предрасполагающими к развитию психозов позднего возраста.

Клинические наблюдения показывают, что с увеличением возраста больных возрастает частота воздействия внешних и внутренних факторов, предшествующих развитию любого заболевания. Поэтому, как указывал И. В. Давыдовский (1966), «индивидуальное и персональное находит себе обилие психических и соматических преломлений» и патогенез психических болезней теряет свой чисто эндогенный характер, отражая общевозрастные закономерности.

www.psychiatry.ru

Этиология патогенез депрессии

По современным представлениям этиология депрессивных расстройств мультифакторная, включающая генетические, биохимические, гормональные, психологические и социальные элементы.

Нередко депрессия возникает как реакция на тяжелую жизненную ситуа- цию – реактивная депрессия.

Биологическим базисом депрессии является дефицит моноаминов, а также понижение чувствительности рецепторов, вызывающее компенсаторное ускорение кругооборота моноаминов и истощение их нейрональных депо (Анохина И.П., 1987). В функциональном отношении моноаминовые нейромедиаторные системы дифференцируются следующим образом:

дофаминовая – участвует в регуляции моторной сферы (ответственна за развитие психостимулирующего эффекта);
норадреналиновая – обеспечивает общее активирующее действие, под- держание уровня бодрствования, формирование когнитивных адаптационных реакций;
серотониновая – тимоаналептический эффект, контроль за уровнем агрессивности, импульсивными влечениями, регуляцией аппетита, цикла «сон–бодрствование», антиноцицептивный эффект.

Аксональные проекции серотонинергических и норадренергических нейронов определяют формирование депрессивных симптомов: фронально–кортикальные проекции связаны с регуляцией настроения и когнитивными процессами; проекции на гипоталамус – влияние на аппетит, насыщение и сексуальную активность; лимбическая область – эмоциональные реакции и тревогу и проекции на базальные ганглии – влияние на психомоторные процессы. Кроме того, серотонин и норадреналин принимают участие в формировании эндогенных анальгетических механизмов путем подавления проведения болевого сигнала по нисходящим путям в головном и спинном мозге. Установлено (Lynch M., 2001), что антидепрессанты оказывающие двойственное влияние на реаптейк одновременно серотонина и норадреналина (трициклические, велаксин, дулоксетин и др.) – обнаруживают наиболее выраженное терапевтическое влияние на болевые симптомы (головная боль, фибромиалгия, функциональные желудочно–кишечные боли, идиопатическая боль). Если же в данный момент Вам нужны горящие туры в Турции, обращайтесь на сайт www.poisk-tour.com.

В последнее время все большее распространение получила концепция формирования некоторых депрессивных состояний вследствие дисбаланса (гипо–, гипер– или дисфункция) между норадренергической, серото- нинергической, а также дофаминергической и пептидергической системами в условиях дистресса. Подверженность пациентов стрессу имеет двоякое происхождение: биологическое – функционирование серотонинергических систем мозга на минимально допустимом уровне; и психологическое – наличие невротических особенностей личности. Эта двойная предраспо- ложенность может рассматриваться как точка отсчета процесса, ведущего к аффективной патологии на фоне психической травмы.

Депрессивные нарушения, Г.Я.Пилягин

* Публикуется по изданию:
Пилягина Г. Я. Депрессивные нарушения // Журнал практичного лікаря. - 2003. - № 1. - С. 40–49.

Депрессии, согласно данным ВОЗ, в настоящий момент являются одним из наиболее распространённых психопатологических нарушений.

Ежегодно депрессивные расстройства диагностируются не менее чем у 200 миллионов человек. Кроме того, в отличие от других видов психопатологических нарушений, депрессивные состояния в 40% случаев не диагностируются вовремя, так как при депрессиях непсихотического уровня аффективная патология часто манифестирует преимущественно в виде неврозоподобной сомато-вегетативной симптоматики, поэтому больные в большинстве случаев наблюдаются врачами-интернистами. Так как в подобной ситуации пациенты не получают адекватн ого лечения, это приводит к утяжелению и хронификации психи ческой патологии. Наиболее опасным является то, что недиагностированные и нелеченные депрессивные расстройства в ряде случаев заканчиваются самоубийством больных.

Цель данной статьи - рассмотреть различные аспекты патогенеза, клиники и лечения депрессивных расстройств, которые помогут врачам общей практики более адекватн о подходить к вопросам аффективных психопатологических расстройств.

Классификация, этиологи я и патогенез

В настоящее время классифицирование депрессивных нарушений (МКБ-10) направлено на выделение характера их течения и синдромологической представленности. По этиологи ческому принципу или по происхождению депрессивные расстройства делятся на три большие группы: психогенные, соматогенные и эндогенные.

Формирование психогенных депрессий является ответом психи ки на различные психотравмирующие воздействия. В частности, в основе депрессивных реакций можно обнаружить длительное или кратковременное воздействие психосоциальных стрессоров, нарушение межличностных взаимоотношений, трудовые конфликты.

Соматогенные депрессии (вторичные, симптоматические) возникают на фоне органического поражения головного мозга (черепно-мозговая травма, воспалительные процессы), постинтоксикационных состояний (алкогольная, нейротоксическая интоксикация), различных видов соматической патологии (артериальная гипертензия, атеросклероз и др.).

Этиологи я эндогенных депрессий сложна и выяснена ещё далеко не полностью. Аффективные психотические расстройства униполярные и биполярные (состояния, в прошлом квалифицируемые как маниакально-депрессивный психоз), хронические расстройства настроения (дистимия, циклотимия, инволюционная меланхолия) относятся к полигенным мультифакториальным аффективным нарушениям, так называемым болезням предрасположения (Крыжановский, 1995). В их возникновении, безусловно, большое значение имеет генетический фактор. Наследственно передаются аномалии подкорковых систем регуляции вегетативно-эндокринных процессов организма, снижающие адаптивн ые возможности человека (Бирюкович и др., 1979). Исследования последних лет свидетельствуют также о наличии генетической предрасположенности функциональных систем мозга к повышенной восприимчивости эмоционального стресса (Судаков, 1987). Не адекватн ое патологическое реагирование организма на изменения внешней среды обусловлено генетическими нарушениями в нейротрансмиттерном функционировании.

В отличие от других видов эндогенных психи ческих заболеваний, в частности шизофрении, манифестированию аффективных расстройств во многом способствуют факторы внешнего воздействия, в первую очередь психотравмирующие ситуации, например, внезапная «ломка» стереотипов жизни больного.

Патогенез депрессий, рассматриваемый с системных позиций, включает в себя как морфофункциональный (нейроанатомический, нейрофизиологический, нейрохимический), так и патопсихологический компоненты.

Генез аффективных расстройств обусловлен патологическим функционированием структур мозга, в частности лимбико-таламической и гипоталамо-гипофизарной. При этом лимбическая система является основным координатором, образующим интегративную цепь, через которую кортикальные центры регуляции эмоций посылают импульсы к гипоталамусу, а гипоталамические импульсы передаются гиппокампу. Дисфункция ретикулярной формации, как активирующей системы мозга, вызывает «энергетический дефект», снижение «биотонуса» мозговых механизмов, регулирующих настроение.

Определённую роль в патогенезе депрессии играют нарушения деятельности эпифиза, которые приводят к т. н. синдрому пониженного мелатонина (Rosental et al., 1985). Дефицит мелатонина, вырабатываемого эпифизом, нарушает циркадный ритм секреции кортизола, что в какой-то мере объясняет циркадную динамику психи ческого состояния при эндогенных депрессивных расстройствах (ухудшение психи ческого состояния по утрам и его улучшение к вечеру), а также наличие диссомнических нарушений.

Особая роль в формировании депрессий принадлежит гипоталамусу - центральному регулятору гомеостаза организма. Конституциональные или приобретённые нарушения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе находят отражение к клинике депрессий и подтверждаются феноменом нейроэндокринного растормаживания. Истощение центральных медиаторных норадренергических структур реципрокно вызывает повышение периферической гормональной адреномедуллярной активности (Нуллер, Михаленко, 1988). Таким образом, формируется соматический симпатико-тонический синдром (тахикардия, сухость во рту, запоры, резкое снижение массы тела).

Одним из ведущих нейрохимических механизмов формирования депрессий является истощение катехоламиновой нейротрансмиттерной системы и связанное с этим повышение секреции кортизола. Кроме того, формирование аффективных расстройств обусловлено дисбалансом (гипо-, гипер- или дисфункция) взаимодействий между норадренергической, серотонинергической, а также пептидергической системами.

Моноаминовая теор ия патогенеза депрессий утверждает, что в их основе лежит дефицит норадреналина и/или серотонина. Однако, если у больных с гипоергическим типом депрессий дисфункция адренергической системы проявляется в замедлении синтеза катехоламинов и ускорении их активации, то при гиперергическом типе депрессий ведущим компонентом является понижение чувствительности адрено рецептор ов, вызывающее компенсаторное ускорение кругооборота катехоламинов и истощение их нейрон альных депо.

Нейрохимические характеристики дисбаланса и дефицитарности катехоламинов (норадреналин) и индоламинов (серотонин) соотносятся с определёнными характеристиками депрессивных расстройств (Бирюкович и др., 1979; Синицкий, 1986; Руководство по психи атрии, 1999). В случае тревожно-депрессивного синдрома активируются адренергические нейрон ы заднего гипоталамуса, мезэнцефальной ретикулярной формации, а также холинергические нейрон ы амигдалы. При тоскливой депрессии с выраженной идеаторно-моторной заторможенностью активируются серотонинергические нейрон ы амигдалы и переднего гипоталамуса, а также серотонинергические и дофаминергические нейрон ы гиппокампа.

В настоящее время установлено, что при депрессивных расстройствах выявляются нарушения в образовании нейропептидов гипоталамуса - рилизинг-факторов (либеринов). Через посредство гипофиза они влияют на различные гормональные функции организма. В частности, это лежит в основе гиперкортицизма, выявленного при депрессиях. Длительное повышение уровня кортизола в крови обусловлено состоянием дистресса мозга. В норме взаимоотношения секреции глюкокортикостероидов и моноаминовой нейротрансмиттерной системы носит характер обратной связи: избыток кортизола в крови тормозит выделение кортикотропин-рилизинг-фактора гипоталамуса и, соответственно, адренокортикотропного гормона гипофиза. В то же время непосредственное регулирующее влияние на секрецию кортикотропин-рилизинг-фактора оказывают норадреналин и серотонин. Дефицит адренергических нейротрансмиттеров и связанный с этим гиперкортицизм способствуют возникновению депрессивных расстройств путём формирования «патологического круга» в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе с положительной обратной связью.

Клиническая картина

В настоящее время выделяют две основные клинические группы депрессий: простые и сложные депрессии. К простым депрессиям относят шесть основных синдромальных типов: меланхолический, тревожный, анестетический, адинамический, апатический и дисфорический. В структуре сложных депрессий встречаются сенесто-ипохондрический синдром, а также депрессивный синдром с включениями бреда, галлюцинаций и кататонических расстройств.

Клиническая картина депрессивного синдрома характеризуется основной триадой симптомов, известной уже много лет: пониженное, подавленное настроение, идеаторная и моторная заторможенность. Отмечаются гнетущая безысходная тоска, переживаемая как душевная боль, общие тягостные ощущения (витальная депрессия), расстройства сна, суточные колебания состояния с ухудшением по утрам. Настоящее и будущее воспринимаются в мрачном свете. Возникают идеи самообвинения, самоуничижения, суицидальные мысли. Это картина типичной тоскливой или меланхолической депрессии , достигающей степени аффективного психоза.

Наиболее характерным соматическим проявлением эндогенных депрессий, обусловленным симпатикотонией, является триада В. П. Протопопова: мидриаз, тахикардия, запоры. Возможны нарушения менструального цикла (аменорея), возникновение диабетоподобного синдрома с характерной сахарной кривой.

Однако классический вариант депрессии встречается к клинической практике всё реже и присущ, как правило, аффективным психозам, которые лечатся, в основном, психи атрами. В том случае, когда глубина депрессии не столь велика и не выходит за рамки пограничного (невротического) регистра, психи атры говорят о редуцированной депрессии. Такие клинические проявления характерны для циклотимии. А пациенты с подобными нарушениями обращаются, прежде всего, к врачам-интернистам. В этом случае пациент отмечает угнетение настроения, безрадостность, снижение сообразительности и трудоспособности, преобладание физической истощаемости и повышенной утомляемости, сужение круга интересов и влечений, снижение либидо. В течение суток тоскливость, физическая слабость и снижение аппетита более всего выражены в утренние часы с облегчением к вечеру. Засыпание, как правило, не нарушено, возможна сонливость в течение дня.

Диагностическая структура депрессивного расстройства зависит от преобладания в его клинической картине тоски, тревоги или апатии. Это определяет вариант депрессивного синдрома. В зависимости от этого выделяют тоскливую (меланхолическую), тревожную и апатическую депрессию.

Тревожная депрессия в любом периоде жизни может встречаться как самостоятельный синдром, но в качестве симптома нередко преобладает в структуре депрессии в пожилом и старческом возрасте, оттесняя в этих случаях тоскливый компонент. Тревога проявляется в клинической картине депрессии чувством внутренней напряжённости, скованности, ожиданием неопределённой, но постоянной угрозы, несчастий в будущем. Настроение больными характеризуется как подавленное, многие склонны называть своё состояние «тоскливым», однако врач должен дифференцировать «тоску» от «тревоги». Тревожная депрессия отличается от тоскливого варианта (меланхолической депрессии) стремлением к нецеленаправленному двигательному беспокойству и навязчивому повторению одних и тех же неприятных мыслей. Выражение лица может быть озабоченным и растерянным, речь ускорена, высказывания отрывочны и кратки, характерно повторение одних и тех же вопросов, восклицаний, потирающих движений. Циркадное распределение тревоги иное, чем тоски. Тревожное настроение усиливается во второй половине дня. Характерно затруднённое засыпание. Сон, как правило, поверхностный с углублением его в утренние часы.

Апатическая депрессия отличается переживаниями безразличия, скуки, отсутствием инициативы, желаний, стремления действовать, часто сопровождаемых тягостным ощущением бесчувствия, эмоциональной опустошённости и безучастности. Как правило, такой больной на протяжении дня вял, безынициативен, нетороплив, предпочитает проводить время в постели и вести «вегетативный» образ жизни. Он может обнаруживать непродуктивность и нецеленаправленность мышлени я.

Описанные выше варианты депрессии относятся преимущественно к клинически завершённым и легко диагностируемым специалистами состояниям. На практике часто приходится сталкиваться с неразвёрнутыми, редуцированными, «маскированными» депрессиями, которые наиболее трудно поддаются диагностике и лечению (Крыжановский, 1995).

Название маскированной депрессии обусловлено тем, что депрессивная симптоматика скрывается под «маской» полиморфной клинической картины выступающих на первый план соматических проявлений - «депрессивных эквивалентов». Однако при любом варианте соматической депрессии первичными являются аффективные расстройства.

Основными «ядерными» симптомами маскированной депрессии являются: множество соматических жалоб сенесто-ипохондрического характера, которые не укладываются в определённую картину конкретного соматического заболевания. Выражены тенденции к изменчивости жалоб при тревожной установке в их описании; стёртая депрессивная симптоматика, сдвиги настроения, чувство безнадёжности в виде ощущения бес смысл енности жизни, пессимизм в отношении будущего; периодичность, сезонность сомато психи ческих расстройств (чаще весной или осенью); суточные колебания настроения с улучшением состояния в вечернее время, нарушения сна; склонность к «умственной жвачке»; нерешительность, ангедония, снижение профессиональных интересов, ухудшение контактирования с людьми, снижение интенсивных влечений (пищевых, половых); немотивировання тревога; отсутствие эффекта от соматотропной терапии при положительной реакции на антидепрессанты.

Полиморфность клинической симптоматики маскированных депрессий сводится к пяти обобщённым вариантам (Десятников, Сорокин, 1981): алгически-сенестопатический (абдоминальный, кардиалгический, цефалгический, паналгический); агрипнический; диэнцефальный (вегето-висцеральный, вазомоторно-аллергический, псевдоастматический); обсессивно-фобический; наркоманический. Маскированные депрессии лежат в основе соматоформных (соматизированных) расстройств. Последние, согласно МКБ-10, отличаются наличием множественных, повторно возникающих и часто видоизменяющихся симптомов, которые имеют место на протяжении ряда лет. Такие пациенты традиционно считаются «трудными», малокурабельными больными. Лечатся они длительно и безрезультатно, часто подвергаются различным обследованиям, иногда переносят повторные, не приносящие облегчения хирургические операции (Пилягина, 2002).

При проведении дифференциальной диагностики депрессий необходимо помнить, что их симптоматика может сочетаться или быть вторичной по отношению к соматической патологии (соматогенные, соматоформные депрессии). В частности, вторичные депрессивные реакции могут возникать при хронических лёгочных, желудочно-кишечных, неврологических и, особенно, онкологических заболеваниях. Характерно, что в таком состоянии значительно усилены алгические ощущения и их ипохондрическая переработка. Сезонные обострения гастрита, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки могут сочетаться с тоскливо-астеническими реакциями психи ки. Артериальная гипертензия чаще наблюдается у тревожно-обязательных, пунктуальных лиц, и на активном этапе течения основного заболевания тревожное реагирование становится обязательным симптомом. После перенесённого инфаркта миокарда могут наблюдаться как периоды тревожно-панического настроения (страх повторения сердечной катастрофы), так и вторичная депрессия. Эти психи ческие «наслоения», как правило, утяжеляют течение основного заболевания, создают сложную обстановку в семье, мешают возврату к профессиональной деятельности.

В табл. 1 приведены основные дифференциально-диагностические признаки различных депрессивных расстройств.

Дифференциально-диагностические признаки депрессивных расстройств

Лечение депрессивных расстройств, прежде всего, включает психофармакотерапию , в частности применение антидепрессантов.

Выбор психофармакологических препаратов основывается на выявлении ведущих клинических симптомов, понимании патогенетических механизмов формирования депрессии и должен также учитывать возраст, пол и соматическое состояние больного.

Адекватн ость терапии зависит от правильности определения «симптома-мишени», генеза и тяжести депрессивного состояния. Возможные ошибки в лечении депрессий обусловлены неправильным выбором препарата, слишком малыми дозами антидепрессантов или их медленным наращиванием, когда привыкание наступает быстрее, чем терапевтический эффект; необоснованно быстрой сменой препаратов при отсутствии терапевтического эффекта («терапевтическая» концентрация большинства антидепрессантов в крови при пероральном приёме достигается на 10–14 день лечения); полипрагмазией - нерациональным сочетанием нескольких антидепрессантов, особенно в недостаточных дозах.

Антпидепрессанты - основная группа психофармакологических препаратов, применяемых в лечении депрессивных расстройств. Относительно легко протекающие неврозоподобные циклотимические, маскированные или реактивные депрессии также являются показанием для их назначения, хотя и в уменьшенных дозах. Для достижения терапевтического эффекта необходимо в кратчайший срок подобрать индивидуальную дозу, которая способна вызывать антидепрессивное действие без выраженных побочных эффектов. Устойчивая тенденция к улучшению состояния в первые две–три недели терапии свидетельствует об адекватн ом выборе препарата и его дозировки (Авруцкий, Недува, 1988; Muller и др., 1987). Выделяют следующие целевые «симптомы-мишени» депрессий: тоскливое угнетение, тревожное возбуждение, страх, апато-адинамическое состояние, психосоматические и вегетативные проявления.

По механизму фармакологического действия современные антидепрессанты подразделяются на средства, потенцирующие действие моноаминов на ЦНС, и ингибиторы МАО (Авруцкий, Недува, 1988; Харкевич, 1993; Машковский, 1994; Губский и др., 1997; Каплан, Сэдок, 1998; Руководство по психи атрии, 1999).

К препаратам, потенцирующим действие моноаминов, относятся наиболее распространённые в настоящее время в психи атрической практике гетероциклические антидепрессанты (преимущественно трёх- или четырёхциклические). В свою очередь, трициклические антидепрессанты подразделяются на препараты, являющиеся третичными (имипрамин, амитриптилин, тримипрамин, доксепин) или вторичными (дезипрамин, нортриптилин, протриптилин) аминами. Потенцирование действия моноаминов в ЦНС гетероцикцических антидепрессантов достигается за счёт тормозящего влияния на систему обратного захвата норадреналина, серотонина и/или дофамина в пресинаптических нервных окончаниях головного мозга, что способствует их накоплению в синаптической щели, активации постсинаптических адренергических рецептор ов и стимуляции нейротрансмиттерной передачи в соответствующих нервных структурах. Кроме того, снижение плотности α-адрено рецептор ов как эффекта психотропного действия антидепрессантов приводит к облегчению серотонинергической передачи в головном мозге. Следствием этого является увеличение концентрации серотонина, стимуляция 5-HT- рецептор ов, что, соответственно, вызывает усиление тормозящего влияния серотонина на лимбическую систему (миндалевидный комплекс) и является одним из существенных моментов в механизме антидепрессивного действия трициклических соединений.

В зависимости от преимущественного влияния на превращения в синаптических структурах того или иного моноамина предложена современная классификация гетероциклических антидепрессантов. Основание данной классификации - характер нейробиохимической активности антидепрессивных средств (Шиньон, 1992):

антидепрессанты со специфическим норадренергическим действием (миансерин, вилоксазин, метапрамин);
антидепрессанты с преобладающим норадренергическим действием (дезипрамин, нортриптилин, мапротилин, амоксапин);
антидепрессанты со специфическим серотонинергическим действием (флувоксамин, флуоксетин, тразодон, ципрамил, пароксетин, сертралин);
антидепрессанты с преобладающим серотонинергическим действием (кломипрамин);
антидепрессанты с преобладающим норадренергическим действием и со специфическим серотонинергическим действием (митразапин);
антидепрессанты с преобладающим дофаминергическим действием (аминептин).

Кроме влияния на обратный синаптический захват норадреналина и серотонина, гетероциклические антидепрессанты обладают центральным M-холинолитическим действием и многие из них являются антагонистами гистаминовых рецептор ов.

К антидепрессантам - ингибиторам МАО - относятся соединения различной химической структуры (с различной степенью селективности и обратимости), тормозящие активность моноаминооксидазы - фермента, катализирующего окислительное дезаминирование моноаминов (преимущественно норадреналина в субклеточных структурах головного мозга), и, соответственно, увеличивающие их действующую концентрацию в области чувствительных синапс ов. Ингибиторы МАО считаются более токсичными препаратами по сравнению с гетероциклическими антидепрессантами, но обладают, тем не менее, выраженным терапевтическим эффектом, особенно при «атипичных» депрессиях, а также не вызывают лекарственной зависимости. К ингибиторам МАО необратимого действия относится ниаламид - ингибитор МАО первого поколения, химически близкий к ипрониазиду. Обратимыми ингибиторами МАО являются пиразидол, тетриндол, инказан, бефол, моклобемид. Большинство этих антидепрессантов являются неселективными ингибиторами моноаминооксидаз A и B, повышая содержание в головном мозге моноаминов различной химической природы (норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина, тирамина, фенилатиламина) и уровень их физиологической активности. Избирательным и обратимым ингибитором моноаминооксидазы A является пиразидол, сочетающий это свойство с угнетением обратного нейрон ального захвата норадреналина.

Нейрохимической основой механизма действия на ЦНС различных подклассов антидепрессантов является повышение уровня моноаминергической передачи в головном мозге, что достигается за счёт возрастания синаптической концентрации норадреналина и/или серотонина. В зависимости от преимущественного влияния на обмен того или иного моноамина и относительно избирательной активации соответствующей рецептор ной зоны ядер головного мозга различные антидепрессанты, кроме собственно тимолептического эффекта, по-разному воздействуют на проявления других психи ческих функций (в частности, на уровень возбудимости головного мозга). Так, антидепрессанты - ингибиторы МАО - характеризуются выраженным психостимулирующим действием, тогда как антидепрессанты - ингибиторы обратного захвата моноаминов различным образом влияют на возбудимость ЦНС: амитриптилин, азафен, фторацизин, мапротилин проявляют, кроме тимолептического, также седативный эффект, а имипрамин, инказан обладают психостимулирующим действием.

Транквилизаторы применяются при лечении депрессий с наличием тревожного компонента (преимущественно при психогенных реактивных депрессиях). Это психофармакологические анксиолитические средства, подавляющие чувство тревоги, беспокойства, страха. Большинство анксиолитиков обладают также седативным, миорелаксирующим, снотворным и противосудорожным действием (Каплан, Сэдок, 1998; Руководство по психи атрии, 1999).

Наиболее обширную группу анксиолитических препаратов составляют производные бензодиазепина. Наиболее широко используются в клинической практике 2-кето- (хлордиазепоксид, диазепам, хлоразепам), 3-гидрокси- (оксазепам, лоразепам, темазепам) и триазолобензодиазепины (альпразолам, триазолам - относятся к тимотранквилизаторам).

Седативное и снотворное действие бензодиазепинов существенно отличается от влияния на ЦНС барбитуратов. Фармакологические эффекты бензодиазепинов реализуются, главным образом, в лимбической системе и гиппокампе, т. е. в структурах головного мозга, ответственных за регуляцию эмоциональных реакций. Кроме того, седативное действие бензодиазепинов частично связано с их тормозящим влиянием на активирующую ретикулярную формацию ствола головного мозга (Авруцкий, Недува, 1988; Харкевич, 1993; Машковский, 1994; Губский и др., 1997).

В основе молекулярных и клеточных механизмов действия бензодиазепинов лежит их взаимодействие со специфическими бензодиазепиновыми рецептор ами головного мозга. Связывание производного бензодиазепина с бензодиазепиновым рецептор ом приводит к повышению сродства ГАМК- рецептор а с этим тормозным медиатором, что приводит к открытию хлорных каналов, гиперполяризации нейрон альной мембраны и торможению активности нейрон а.

К перспективным анксиолитикам относят азаспиродекандионы, первый представитель класса которых - буспирон используется в клинической практике. Механизм антитревожного действия буспирона связан с торможением серотонинергической передачи в головном мозге. Буспирон эквипотентен бензодиазепинам на экспериментальных моделях беспокойства и агрессии. Подобно бензодиазепинам, этот препарат активно тормозит возбуждение нейрон ов дорзального шва головного мозга, связанных с психобиологическими реакциями наказания, агрессии и конфликтного поведения. Несмотря на то, что молекулярные сайты действия азаспиродекандионов и бензодиазепинов различаются - серотониновые и ГАМК- рецептор ы, соответственно - полагают, что оба эти класса препаратов имеют общую конечную эффектор ную систему (серотонинергические нейрон ы дорзального шва), что и определяет сходство их анксиолитических эффектов.

Тактика терапевтического вмешательства при психогенных аффективных расстройствах депрессивного спектра , в частности у больных с реактивными депрессиями (так же как и при лёгких формах эндогенных, в том числе хронических аффективных расстройств) проводится преимущественно тимолептиками как гетероциклическими, так и селективного действия (Шейдер, 1998). Тем не менее, при наличии выраженной тревоги и ажитации у таких пациентов необходимо сочетание антидепрессивных препаратов с транквилизаторами (одновременное назначение анксиолитиков и антидепрессантов). Возможно ведение таких больных на монотерапии тимотранквилизаторами (ксанакс) в среднетерапевтических дозах.

При необходимости (глубина психопатологического регистра, эндореактивный характер симптоматики, коморбидность депрессивного синдрома с выраженными нарушениями когнитивного спектра) используется терапевтическая комбинация транквилизаторов и/или антидепрессантов с нейролептиками, а также с препаратами других психофармакологических групп (тимостабилизаторами) (Руководство по психи атрии, 1999). При затяжных психогенных депрессиях, эндореактивных дистимиях, имеющих тенденцию к витализации, при выраженной тревожной ажитированной депрессии, протекающей с идеями вины, приобретающими навязчивый характер, а также при наличии апатодепрессивной симптоматики показано применение трициклических антидепрессантов в среднетерапевтических дозах как с седативным (амитриптилин, доксепин), так и с активирующим действием (имипрамин, кломипрамин). Предпочтительно использовать таблетированную форму антидепрессантов, но при необходимости достижения быстрого эффекта возможно применение внутривенного капельного или внутримышечного введения препаратов. При тревожных и ажитированных депрессиях с высокой вероятностью осуществления внезапных суицидальных действий, тимолептики применяются в сочетании с транквилизаторами (диазепам, хлордиазепоксид, альпразолам, феназепам) или нейролептиками (клопиксол, хлорпротиксен, тиоридазин) с использованием внутримышечного (парентерального) введения препаратов. В более лёгких случаях - при антивитальных переживаниях на фоне тревожно-депрессивных состояний с обсессивно-фобическими и ипохондрическими включениями, соматоформных расстройств используются селективные антидепрессанты (мапротилин, пиразидол, тианептин, моклобемид, миансерин, митразапин), включая ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, пароксетин, флувоксамин, флуоксетин, сертралин, тразодон).

Основные антидепрессивные препараты, используемые в терапии внутренних форм аутоагрессивного поведения при непсихотическом уровне психи ческих расстройств

Классификация депрессивных расстройств; роль моноаминов (дофамина, норадреналина и серотонина); механизмы действия антидепрессантов; депрессия, стресс и нейропластичность.

Депрессия (от лат. Deprimo - подавить) - психическое заболевание, характеризующееся «депрессивной триадой », включающей в себя следующие нарушения:

В эмоциональной сфере. Подавленное настроение и ангедония - невозможность извлечь удовольствие из естественных вещей: еды, алкоголя, общения, секса и т.д.
В когнитивной сфере . Негативный образ себя, негативный опыт мира, негативное видение будущего - это, так называемая, «когнитивная триада ». Триада внутри триады + человек неспособен к адекватной оценке ситуации, не может применить предшествующий позитивный опыт решения проблемы.
В двигательной сфере. Как правило, двигательная заторможенность, но может наблюдаться и обратная реакция - ажитированное возбуждение: больной в спокойной обстановке может постоянно вскакивать, размахивать руками, постоянно менять позу, или, например, встать и уйти посредине разговора.

Психиатрия: национальное руководство / под ред. Т.Б. Дмитриевой, В.Н. Краснова, Н.Г. Незнанова и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009 . - 1000 с.

*Есть еще дополнительные симптомы: потеря или усиление аппетита (потеря или набор веса ), нарушения сна (сонливость или бессонница), чувство усталости , повышенная утомляемость и т.д.

По данным ВОЗ (Информационный бюллетень №369) от депрессии страдает более 300 миллионов человек, и этот показатель имеет тенденцию к росту. Депрессия отличается от обычных изменений настроения и кратковременных эмоциональных реакций на проблемы в повседневной жизни. Она может привести к серьезным нарушениям здоровья, социальной дезадаптации, снижению работоспособности и обучения. В худших случаях может приводить к самоубийству.

*Ежегодно около 800 000 человек погибают в результате самоубийства - второй по значимости причины смерти среди людей в возрасте 15–29 лет.

рис. 1 Depression: The Treatment and Management of Depression in Adults (Updated Edition). Leicester (UK): British Psychological Society; 2010.

Давайте взглянем на упрощенную классификацию депрессивных расстройств (рис.1), которая не является абсолютной, но включает основные примеры. Депрессии можно классифицировать по причине их вызвавшей (этиологии) и преобладанию тех или иных симптомов, а так же их различных сочетаний.

В первом случае можно выделить три категории:

Психогенные (реактивные) депрессии вызваны психотравмирующим фактором. Этот фактор фигурирует в речи больного. Как правило, такие депрессии могут разрешаться самостоятельно по прошествии времени, прекращении действия фактора - «время лечит».
Эндогенные - депрессии, вызванные, как полагают, внутренними факторами, которые не удается установить.
Соматогенные - вызванные патогенезом (механизмом развития болезни) различных заболеваний. Важно не путать их с психогенными. Например, если у человека депрессия от осознания наличия какой-то болезни - это психогенная (реактивная) депрессия. К соматогенным относятся те депрессии, которые вызваны механизмом другого заболевания. Например, при болезни Паркинсона погибают нервные клетки, вырабатывающие дофамин, который, в свою очередь, играет важную роль в эмоциональной реакции. Дефицит дофамина в областях мозга, ответственных за эмоциональную реакцию, приводит к депрессии. Вторым примером может служить псориаз, который может приводить к уменьшению продукции серотонина (важного регулятора настроения) в ЦНС, и таким образом повышать риск развития депрессивных расстройств.

По преобладающему симптому депрессии могут быть: тревожные, тоскливые, адинамические, анестетические (переживание отсутствия эмоций - «эмоциональная анестезия») - это примеры «простых депрессий ».

«Сложные депрессии » сочетают в себе симптомы депрессии и других психопатологий: депрессии с бредом, галлюцинациями, кататонические, маскированные - симптомы маскируются под заболевания внутренних органов или по-другому «соматизируются» - головные боли, боли в животе, сердце и т.д.

Сложность терапии депрессивных расстройств заключается в отсутствии полного выздоровления в случае тяжелых или осложненных форм депрессивных расстройств. Но так же возможно саморазрешение данного заболевания, если течение не тяжелое, нет осложнений в виде симптомов других психопатологий и т.д.

Характер течения депрессивных расстройств

После успешного курса лекарственной и психотерапии наступает период ремиссии, который сопровождается либо ослаблением (частичная ремиссия), либо полным исчезновением симптомов (полная ремиссия) заболевания. В период активного лечения и частичной или полной ремиссии сохраняется риск возвращения симптоматики заболевания - рецидива.

Кроме того, существуют риски повторных эпизодов депрессии после полного восстановления от первого эпизода. Повторные эпизоды могут характеризоваться набором других симптомов и более тяжелым течением. Заболевание может приобретать хроническое течение. Зачастую, первый эпизод депрессивного расстройства бывает психогенным (реактивным), а повторные (в случае, если проблема неразрешима, психотравмирующий фактор был слишком сильным или затяжным) - эндогенными.

Серотонин, норадреналин и дофамин

На рисунке 2 тезисно представлены основные параметры моноаминовой теории депрессии. Формулы моноаминов приведены для объяснения названия этой группы веществ - они содержат только одну аминогруппу (-NH2).

Роль моноаминов в развитии депрессивной симптоматики

Рис.2 Моноаминовая теория депрессии

*Еще одна NH-группа у серотонина не является аминогруппой, это часть гетероцикла индола.

Считается, что роль моноаминов в формировании отдельных симптомов депрессии неоднородна. Так, за чувство вины и никчемности, суицидальные идеи, а также нарушение аппетита может отвечать дефицит серотонина. Дофамин и норадреналин отвечают за апатию, исполнительную дисфункцию и усталость.

Дефицит всех моноаминов в комплексе говорит о подавленном настроении, психомоторной дисфункции и нарушении сна

Рис.3 Saltiel P.F., Silvershein D.I. (2015) Major depressive disorder: mechanism-based prescribing for personalized medicine. Neuropsychiatr Dis Treat. 11:875–88.

На рисунке 3 показаны отделы головного мозга, где нарушения функции представленных моноаминов приводит к развитию депрессивной симптоматики.

Как мы уже говорили, все современные клинически эффективные антидепрессанты созданы в рамках моноаминовой теории депрессии.

Антидепрессанты

Условно принцип действия антидепрессантов можно разделить на две группы:

Средства, которые повышают концентрацию моноаминов (главным образом серотонина и норадреналина) в головном мозге;
Средства, которые берут на себя функцию моноаминов (главным образом, серотонина), стимулируя специфические рецепторы.

Рассмотрим подробнее основные группы молекулярных механизмов антидепрессантов. На рисунке 5 показан синаптический контакт между двумя нервными клетками: сверху - нервное окончание одного нейрона (синапса ), снизу - другая нервная клетка, которая принимает сигнал.

Основные молекулярные механизмы антидепрессантов в контексте моноаминовой гипотезы депрессии

рис.5 Drug Therapy of Depression and Anxiety Disorders. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition (2011). Stahl S.M. Basic psychopharmacology of antidepressants, part 1: Antidepressants have seven distinct mechanisms of action. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 4:5–14.

В нервных клетках происходит синтез нейромедиаторов (серотонина и норадреналина), с помощью которых клетки передают сигнал друг другу. Исходным веществом для синтеза являются незаменимые аминокислоты - L-триптофан и L-фенилаланин. После синтеза медиаторы упаковываются в особые гранулы - везикулы , в составе которых они продвигаются к нервным окончаниям (синапсам ) и депонируются там.

После получения клеткой определенного стимула медаторы выделяются из нервного окончания (синапса) в синаптическую щель - зазор между двумя нервными клетками. На поверхности «принимающей» сигнал клетки есть особые белковые образования - рецепторы (в данном случае серотониновые и адренорецепторы), которые связываются с медиатором. После связывания медиатор активирует (стимулирует) соответствующий рецептор, что приводит к изменению обменных процессов внутри клетки и соответственно изменяет ее функцию (усиливает или подавляет).

После успешного выполнения своей функции 80% медиатора захватывается обратно в нервную клетку, где часть медиатора разрушается ферментом моноаминоксидазой типа А (МАО-А), а часть снова упаковывается в везикулы для повторного использования. Обратный захват медиатора позволяет значительно сократить энергетические затраты на синтез медиатора из аминокислот.

Рис. 6 Минусы перевешивают и обосновывают поиск новых гипотез и мишеней.

Коротко о том, как действуют антидепрессанты

1. Нарушают обратный захват медиатора в нервное окончание, тем самым повышая его концентрацию в синаптической щели и усиливая его действие на рецепторы. Возможно как раздельное нарушение обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин) и норадреналина (ребоксетин, атомоксетин), так и одновременное нарушение захвата обоих медиаторов (амитриптилин).

2. Усиливают выброс медиаторов из нервных окончаний (миртазапин и запрещенный в настоящее время тианептин).

3. Подавляют активность фермента МАО-А и тем самым сохраняют медиатор от разрушения (моклобемид).

4. Стимулируют серотониновые рецепторы 1 подтипа (вилазодон), активация которых связана с облегчением депрессивной симптоматики («хорошие» рецепторы).

5. Блокируют серотониновые рецепторы 2 типа («плохие» рецепторы), которые отвечают за развитие тревожной и депрессивной симптоматики (тразодон).

Депрессия и стресс

В настоящее время стрессу отводится роль одного из пусковых (триггерных) механизмов аффективных расстройств (расстройства эмоциональной сферы, аффекта), в том числе и депрессивных. Как полагают, опасно не однократное и сильное стрессовое событие, а менее интенсивное и постоянное воздействие стресса, особенно повседневные непредсказуемые стрессовые события. Адаптироваться к такому стрессовому воздействию невозможно, и оно приводит к хронической активации механизмов защиты и адаптации с последующим их истощением.

Одним из важнейших компонентов физиологической реакции организма на стресс является гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (рис.7).

рис.7 Varghese, F. P., & Brown, E. S. (2001). The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis in Major Depressive Disorder: A Brief Primer for Primary Care Physicians. Primary Care Companion to The Journal of Clinical Psychiatry , 3 (4), 151–155.

Последовательная активация стрессом центральных структур (миндалины - гипоталамуса - гипофиза) приводит к выработке гормонов коры надпочечников - глюкокортикоидов (кортизола) - гормоны стресса. Последние способны действовать на структуры мозга (ответственны за эмоционально-стрессовую реакцию (префронтальная кора и гиппокамп)) и нарушать процессы нейропластичности.

Нарушения нейропластичности*

Нарушения нейропластичности приводят к нарушению нормальной связи между структурами головного мозга (ответственными за эмоциональную реакцию).

*Нейропластичность - это способность мозга адаптироваться к изменениям путем реорганизации, при нормальном развитии и в условиях патологии.

рис.8 E. Fuchs, G. Flügge, “Adult Neuroplasticity: More Than 40 Years of Research,” Neural Plasticity, vol. 2014, Article ID 541870, 10 pages, 2014. doi:10.1155/2014/541870 Shaffer, Joyce. “Neuroplasticity and Clinical Practice: Building Brain Power for Health.” Frontiers in Psychology 7 (2016): 1118. PMC. Web. 7 May 2017. K. Zilles, “Neuronal plasticity as an adaptive property of the central nervous system,” Annals of Anatomy, vol. 174, no. 5, pp. 383–391, 1992.

Наиболее важными в контексте депрессивных расстройств представляются префронтальная кора, миндалина и гиппокамп.

Взаимодействие структур головного мозга в норме

рис.9 Gorman J.M., Docherty J.P. A Hypothesized Role for Dendritic Remodeling in the Etiology of Mood and Anxiety Disorders. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 2010 22:3, 256–264

В норме, когда существует полноценная связь между нейронами этих структур, префронтальная кора обрабатывает информацию, полученную от гиппокампа (память, эмоциональная окраска воспоминаний и событий). Миндалина - это структура, ответственная за чувство страха. В норме чрезмерную активность этой структуры подавляет префронтальная кора.

Рис.10

Известно, что на фоне депрессивных расстройств нарушаются процессы нейропластичности, в частности снижается число контактов между нервными клетками, изменяется скорость передачи импульса, уменьшается количество нейронов. Кроме того, на фоне депрессии отмечают уменьшение объема гиппокампа и префронтальной коры. Подобные изменения способствуют нарушению нормальной функциональной связи между представленными структурами.

Депрессивная симптоматика, по-видимому, может быть опосредована этими изменениями: неконтролируемая тревога, которая часто имеет место у больных с депрессией может быть следствием отсутствия торможения миндалины префронтальной корой.

Взаимодействие структур головного мозга при депрессии (теория)

рис.11 Gorman J.M., Docherty J.P. A Hypothesized Role for Dendritic Remodeling in the Etiology of Mood and Anxiety Disorders. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2010, 22(3):256–64.Кудряшов Н.В. дис. … канд. биол. наук: 14.03.06 - М., 2016. - 198 с.

Невозможность адекватно оценить ситуацию и использовать предшествующий положительный опыт - результат нарушения связи между префронтальной корой и гиппокампом. Уменьшение объема гиппокампа может объяснять патологически сниженное настроение.

Механизмы регуляции нейропластичности на фоне депрессивных расстройств

Рис.12

Важным регуляторов процессов нейропластичности является мозговой нейротрофический фактор (BDNF - brain derived neurotrophic factor ), уровни которого снижаются на фоне стресса и депрессии.

Отрицательным регуляторами нейропластичности могут выступать и гормоны стресса, например кортизол - глюкокортикостероид, вырабатываемый корой надпочечников. Хорошо известно, что большинство применяемых антидепрессантов (при хроническом применении) способны повышать уровни BDNF и, по-видимому, это является частью их терапевтического действия.

Свойства мозгового нейротрофического фактора (BDNF*) и перспектива его применения в качестве антидепрессанта

рис.13 Castrén E, Rantamäki T. The role of BDNF and its receptors in depression and antidepressant drug action: Reactivation of developmental plasticity. Dev Neurobiol. 2010; 70(5):289–97.

*BDNF играет важную роль при многих психопатологиях, в т.ч. и депрессиях. Применение самого BDNF невозможно ввиду целого ряда причин (которые перечислены на рисунке) .

Помимо антидепрессантов существуют и другие факторы, способствующие повышению уровней BDNF в ЦНС и они совпадают с положительными стимулами нейропластичности - обучение, физические упражнения, новый опыт, диета и т.д. Более того, зачастую эти факторы могут дополнять лекарственную терапию депрессивных расстройств.

На рисунке 14 представлены данные об исследовании антидепрессивных свойств самого BDNF на животных моделях (крысах). Поскольку сам BDNF не может проникать в мозг (через гематоэнцефалический барьер) при периферическом введении, то в экспериментах BDNF вводили непосредственно в мозг.

Изучение антидепрессивных свойств мозгового нейротрофического фактора (BDNF) на животных моделях

рис.14 Eisch AJ, Bolaños CA, de Wit J et al. (2003). Biol Psychiatry. 54(10):994–1005Shirayama Y, Chen AC, Nakagawa S, Russell DS, Duman RS (2002). J Neurosci. 22(8):3251–61.

Введение в область гиппокампа . Основная идея заключалась в адресном введении BDNF в область мозга, ответственную за нейрогенез (зубчатая извилина гиппокампа - одна из так называемых «нейрогенных ниш »). После введения оценивали депрессивно-подобное поведение животных (Оценивают дисфорический компонент депрессии. Животных (крысы или мыши) помещают в цилиндр с водой, из которого самостоятельно выбраться невозможно. Через некоторое время активные попытки животного выбраться из цилиндра сменяются «состоянием отчаяния» (животное находится в воде практически без движений ).

Сокращение неподвижности (иммобилизации) животного рассматривают как коррелят антидепрессивного эффекта. BDNF оказывал антидепрессивный эффект после введения в зубчатую извилину (нейрогенная ниша) и СА3 зону гиппокампа (нейроны этой зоны обеспечивают взаимодействие зубчатой извилины с другими областями гиппокампа).

2. При введения BDNF в вентральную область покрышки (зону, ответственную продукцию дофамина и страдающую при депрессивных расстройствах) был зарегистрирован обратный эффект - усиление депрессивно-подобного поведения.

Миметики

Поскольку не представляется возможным использование самого BDNF в качестве лекарственного средства, то разрабатывают препарат на основе этого фактора. В частности, были хорошо изучены активные участки молекулы BDNF (пространственная структура которых, обуславливает название - петля. Рис.15).

В настоящее время активно изучаются миметики (вещества имитирующие активность) BDNF.

Разработка препаратов нового поколения на основе мозгового нейротрофического фактора (BDNF)

рис.15 Fletcher JM, Morton CJ, Zwar RA et al. J Biol Chem. 2008;283(48):33375–83.Massa SM, Yang T, Xie Y et al. J Clin Invest. 2010;120(5):1774–85.Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А. и др. Acta Naturae. 2013. 4(19): 116–120.

Антидепрессивные свойства пептидного миметиков 4 петли мозгового нейротрофического фактора (BDNF) - соединения ГСБ-106

рис.16 Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А. и др. Acta Naturae. 2013. 4(19): 116–120.

ГСБ-106 - вещество пептидной структуры, представляет собой миметик 4 петли BDNF (отечественная разработка). Вещество оказывает антидепрессивный эффект на животных моделях при различных режимах введения. В настоящее время проводятся расширенные исследования фармакологических свойств этого соединения с целью создания на его основе антидепрессанта нового поколения.

Нейрогенез* и депрессия

Нейрогенез *- многоступенчатый процесс образования новых нервных клеток в зрелой ЦНС, являющийся адаптивной функцией нервной системы.

E. Fuchs, G. Flügge, “Adult Neuroplasticity: More Than 40 Years of Research,” Neural Plasticity, vol. 2014, Article ID 541870, 10 pages, 2014. doi:10.1155/2014/541870

Рис.17

На рисунке 17 мы показываем нейрогенные зоны (ниши) млекопитающих:

1) Зубчатая извилина гиппокампа

2) Обонятельные луковицы

3) Субвентрикулярная зона

Считается, что у человека основной нейрогенной нишей является гиппокамп (зубчатая извилина).

Стресс, который рассматривается в качестве одного из главных пусковых стимулов депрессивных расстройств, приводит к снижению уровней BDNF и повышению кортизола, который, в свою очередь, усиливает действие глутамата на ЦНС.

Рис.18

Эти изменения, в совокупности, подавляют гиппокампальный нейрогенез и приводят к уменьшению объема гиппокампа. Под действием глутамата так же возможна активация апоптоза (программируемой гибели нервных клеток). При нарушении нейрогенеза мозг не может в полной мере восполнить потери и развивается депрессивная симптоматика.

Глутамат - одна из основных возбуждающих аминокислот ЦНС. Нарушение нейропластичности под влиянием чрезмерного действия глутамата, по-видимому, связано с компенсаторной реакцией. Нейроны «убирают» лишние связи и гибнут (апоптоз), чтобы защитить ЦНС от перевозбуждения и последующих повреждающих последствий этого процесса.

Хорошо известным фактом является способность антидепрессантов стимулировать нейрогенез, однако механизмы, лежащие в основе этого явления, на сегодняшний день до конца не изучены. Известно, что все группы антидепрессантов действуют на моноаминовую систему головного мозга и восполняют функциональный или материальный дефициты серотонина и норадреналина. Кроме того, препараты данной фармакологической группы повышают уровни мозгового нейротрофического фактора.

Антидепрессанты способны стимулировать нейрогенез

Рис.19

Стимуляция нейрогенеза характерна для антидепрессантов независимо от их механизма действия, химического строения или класса. Следовательно, поиск механизмов регуляции нейрогенеза следует осуществлять в общих для всех антидепрессантов свойствах. Таким общими свойствами является активность антидепрессантов в отношении серотонина и норадреналина.

На сегодняшний день формируется представление о роли серотонина в регуляции гиппокампального нейрогенеза.

рис.20 Alenina N, Klempin F. The role of serotonin in adult hippocampal neurogenesis. Behav Brain Res. 2015;277:49–57.

Во-первых, зубчатая извилина гиппокампа получает серотониновую регуляцию от больших ядер шва (скопление нервных клеток, которые вырабатывают серотонин; располагаются в стволе мозга) как напрямую, так и через вставочные нейроны, которые несут на своей поверхности различные подтипы серотониновых рецепторов.

Во-вторых, на самих стволовых клетках обнаружены серотониновые рецепторы 1А подтипа , что говорит о потенциальной возможности серотонина регулировать стволовые клетки мозга.

Механизмы нейрогенной активности антидепрессантов

Рис.21

Как было показано в экспериментальных исследованиях (на животных и культурах клеток), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, классический препарат из этой группы - флуоксетин) способны стимулировать стадию пролиферации нейрогенеза в гиппокампе.

Предполагаемый механизм - повышение концентрации серотонина (5-НТ - серотонин, он же 5-гидрокситриптамин) в ЦНС и последующая (усиленная) стимуляция серотонином нейрогенеза.

Потенциальными мишенями антидепрессантов в процессе нейрогенеза также могут служить серотониновые рецепторы 1А подтипа (5НТ1А-рецепторы). Эти предположения согласуются с данными о положительном (терапетивческом) эффекте активации серотониновых 5-НТ1А-рецепторов антидепрессантами (например, вилазодоном) на фоне депрессивных расстройств.

Еще одним аргументом, который позволяет рассматривать стимуляцию нейрогенеза как основной механизм действия антидепрессантов, является совпадение во времени между средним временем наступления терапевтического эффекта (от 2 до 7 недель) и полным циклом нейрогенеза (3–7 недель).

Помимо перечисленных механизмов, антидепрессанты из группы СИОЗС также демонстрируют способность повышать уровни BDNF, однако механизмы этого эффекта остаются неизвестными.

Влияние флуоксетина (прозака )

рис.22 Perera TD, Dwork AJ, Keegan KA, et al. Necessity of Hippocampal Neurogenesis for the Therapeutic Action of Antidepressants in Adult Nonhuman Primates. Kato T, ed. PLoS ONE

В исследованиях на приматах (наиболее релевантная животная модель) показана способность флуоксетина (торг. название «прозак») стимулировать нейрогенез на фоне стресса (в данном случае была использована модель изоляционного стресса). На рисунке 22 показано, что флуоксетин значительно увеличивал (статистически достоверно) скорость пролиферации (деления) стволовых нервных клеток в гиппокампе приматов.

Влияние флуоксетина на нейрогенез нечеловекоподобных приматов

рис. 23 Perera TD, Dwork AJ, Keegan KA, et al. Necessity of Hippocampal Neurogenesis for the Therapeutic Action of Antidepressants in Adult Nonhuman Primates. Kato T, ed. PLoS ONE . 2011;6(4):e17600. doi:10.1371/journal.pone.0017600.

Воздействие стресса приводило к уменьшению зернистого слоя зубчатой извилины гиппокампа - основной нейрогенной зоны мозга приматов. Введение флуоксетина на фоне стрессовой экспозиции предупреждало это изменение и сохраняло нормальной объем этой структуры (общий объем).

Влияние флуоксетина на нейрогенез нечеловекоподобных приматов

Корреляция между ангедонией (депрессивно-подобным поведением) и нейрогенезом

рис. 24 Perera TD, Dwork AJ, Keegan KA, et al. Necessity of Hippocampal Neurogenesis for the Therapeutic Action of Antidepressants in Adult Nonhuman Primates. Kato T, ed. PLoS ONE . 2011;6(4):e17600. doi:10.1371/journal.pone.0017600.

Было установлено наличие корреляции между стимуляцией нейрогенеза флуоксетином и предупреждением развития депрессивного поведения (ангедонии).

При изучении влияния флуокситина на нейрогенез нечеловекоподобных приматов была установлена достоверная корреляция между снижением нейрогенеза (вызванного стрессом) и усилением депрессивно-подобного поведения приматов (ангедония, которую определяли по совокупности нарушений социального и пищевого поведения), а также корреляция между стимуляцией нейрогенеза флуоксетином и отсутствием депрессивно-подобного поведения.

Норадреналин - другой важный моноамин, который наравне с серотонином способен принимать участие в регуляции гиппокампального нейрогенеза.

Возможные механизмы нейрогенной активности антидепрессантов

рис.25 Jhaveri DJ, Mackay EW, Hamlin AS, et al. Norepinephrine directly activates adult hippocampal precursors via β3 adrenergic receptors. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 2010;30(7):2795–2806. doi:10.1523/JNEUROSCI.3780–09.2010.

В исследованиях на культурах нейронов гиппокампа было показано, что норадреналин, (в отличие от серотонина) повышал количество стволовых клеток. Серотонин же, как было продемонстрировано ранее, влиял не на количество, а на скорость пролиферации.

Помимо количественных изменений норадреналин вызывал и качественные - увеличивал размеры нейросфер, что наглядно показано на снимке электронного микроскопа (см. рис.26).

Возможные механизмы нейрогенной активности антидепрессантов

рис.26 Jhaveri DJ, Mackay EW, Hamlin AS, et al. Norepinephrine directly activates adult hippocampal precursors via β3 adrenergic receptors. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 2010;30(7):2795–2806. doi:10.1523/JNEUROSCI.3780–09.2010.

Роль глиальных клеток в формировании депрессивных расстройств

Ранее нами были рассмотрены изменения в нейронах, но проигнорирована роль глиальных клеток в формировании депрессивных расстройств. Тем не менее, экспериментальные и клинические исследования указывают на возможную роль патологии глиальных клеток в патогенезе депрессии.

Роль глии в формировании депрессивных расстройств

Рис. 27 , 6 (3), 219–233.

Исследователями была представлена схема патогенеза депрессивных расстройств при участии глии (рис.27).

Генетическая предрасположенность может включать: наследственный фактор (наличие депрессивного расстройства у одного из родителей повышает риск этого заболевания у ребенка); полиморфизм генов: BDNF, серотонинового переносчика (который участвуют в обратном захвате серотонина в нервные и глиальные клетки), серотониновых рецепторов, ферментов синтеза серотонина (триптофан гидроксилазы 2 типа).

Генетическая уязвимость в совокупности с экологическими и стрессовыми факторами создает благоприятную среду для формирования депрессивного расстройства.

Учеными было установлено, что роль глиальных клеток неодинакова у молодых и пожилых больных (рис.28).Глиальные клетки могут играть важную роль в патогенезе ранних стадий депрессивных расстройств, которые могут обуславливать выраженное уменьшение количества пирамидных нейронов в более зрелом возрасте.

Роль глиальных клеток в формировании депрессивных расстройств неодинакова у молодых и пожилых больных

рис.28 Rajkowska, G., & Miguel-Hidalgo, J. J. (2007). Gliogenesis and Glial Pathology in Depression. CNS & Neurological Disorders Drug Targets , 6 (3), 219–233.

В частности, потеря функции глиальных клеток в молодом возрасте повышает риск развития повторных эпизодов депрессии в пожилом возрасте, но при этом будет преобладать уже дефицит пирамидных нейронов, а не глиальных клеток.

рис.29 Rajkowska, G., & Miguel-Hidalgo, J. J. (2007). Gliogenesis and Glial Pathology in Depression. CNS & Neurological Disorders Drug Targets , 6 (3), 219–233.

Подобная динамика согласуется с одной из важнейших функций глиальных клеток - поглощением избытка глутамата из синаптической щели (контакта между нервными клетками). Глутамат является одним из основных возбуждающих нейромедиаторов ЦНС и его чрезмерное действие может приводить к нарушению нейропластичности и эксайтотоксичности (нейротоксичность, связанная с избыточным возбуждением; по-видимому, является защитной реакцией нервных клеток от перевозбуждения - количество нейронов и связей между ними уменьшается).

В глиальных клетках находится белок-транспортер, который участвует в переносе глутамата из синаптической щели в глиальную клетку, где глутамат подвергается метаболизму.

рис.30 Rajkowska, G., & Miguel-Hidalgo, J. J. (2007). Gliogenesis and Glial Pathology in Depression. CNS & Neurological Disorders Drug Targets , 6 (3), 219–233.

Воздействие стресса в совокупности с другими факторами приводит к:

Уменьшению количества глиальных клеток в структурах лимбической системы мозга;
Гиперпродукции глутамата.

Таким образом формируется избыток этого возбуждающего нейромедиатора, который является отрицательным модулятором нейропластичности (как полагают, это может быть частью компенсаторной реакции, защищающей нервную систему от перевозбуждения).

Функция глиальных клеток не ограничивается поглощением глутамата, они также участвуют в выработке нейротрофинов, в частности BDNF (рис.31).

рис.31

В совокупности дефицит нейротрофинов и избыток глутамата приводят к нарушению нейропластичности и деперссивно-подобным изменениям (уменьшению объема гиппокампа и префронтальной коры, нарушению нормальной функциональной связи между структурами лимбического круга).

В контексте данной концепции также возможно найти объяснения терапевтической эффективности антидепрессантов (рис.32):

Антидепрессанты способны «смягчать» действие стресса за счет нормализации активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси;
Увеличивать концентрации BDNF в ЦНС;
Стимулировать процессы нейропластичности.

рис.32

На рисунке 33 представлена обобщенная схема депрессивных расстройств, которая построена на концепции стресс-опосредованной нейродегенерации. Видно, что антидепрессанты занимают нишу «корректоров последствий стресса». При всех имеющихся достоинствах и терапевтическом потенциале, антидепрессанты оказываются не всегда эффективны в устранении депрессивной симптоматики.

рис.33

Существуют, так называемые, резистентные к фармакотерапии формы депрессивных расстройств. Этот феномен пытаются объяснить и разнообразностью стрессовых факторов, и различной силой и продолжительностью стрессовой экспозиции, и индивидуальными особенностями (мутация мишеней антидепрессантов). Но общий вывод из данной ситуации один - необходим поиск принципиально новых мишеней для фармакотерапии депрессивных расстройств.

Новые тенденции в создании антидепрессантов

Перспективным направлением представляется воздействие на систему глутамата, если рассматривать этот нейромедиатор как один из ключевых элементов патогенеза депрессивных расстройств. В рамках этого направления получены значительные успехи - создан принципиально новый антидепрессант, который по своему механизму является блокатором глутаматный NMDA-рецепторов и препятствует чрезмерной активности этой аминокислоты. Антидепрессант Rapasintel в настоящее время успешно прошел I и II фазы клинических исследований, где показал высокую эффективность и рассматривается как средство лечения устойчивых форм депрессивных расстройств.

В рамках глутаматергической теории депрессивных расстройств можно рассмотреть и роль основного тормозного медиатора ЦНС - гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК или GABA).

рис.34

ГАМК является функциональной противоположностью глутамата и способна ограничивать его возбуждающее действие, поэтому оценка роли ГАМК в депрессивных расстройствах представляется вполне логичной.

Установлено, что на фоне депрессивных расстройств наблюдается дефицит корковых уровней ГАМК и ее рецепторов. В частности, пирамидные нейроны, вырабатывающие глутамат, могут подвергаться тормозному влиянию интернейронов, вырабатывающих ГАМК. ГАМК реализует свое тормозное действие посредством активации ГАМК-А-рецептора.

рис. 35 Möhler H. The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential. Neuropharmacology. 2012 Jan;62(1):42–53.

Структура ГАМК-А рецептора представлена на рисунке 35. Рецептор состоит из 5 субъединиц (2α, 2β и γ), каждая субъединица имеет подтип, например известно 6 вариантов α-субъединиц. Комбинация различных вариантов субъединиц определяет подтип ГАМК-А рецептора.

В подтверждение роли ГАМК говорит и эффективность положительного модулятора ГАМК-А рецептора - эсзопиклона. Мишенью данного препарата являются ГАМК-А рецепторы, несущие в своем составе α2- и α3-субъединицы. Эсзопиклон иногда применяется в комбинации с антидепрессантами и значительно облегчает депрессивную симптоматику даже после отмены антидепрессантов. Предполагают, что его терапевтическое действие связано с ослаблением функции глутамата. Интересно, что другие положительные модуляторы ГАМК-А рецептора (для которых необходимо наличие других вариантов α субъединиц, например золпидем ) подобной активностью не обладают.

рис.36

И так, в представленной схеме (рис.37) мы резюмируем данные о нарушении процессов нейропластичности и развитии депрессивной симптоматики.

1) Подавление процессов нейропластичности не является строго специфичным для депрессивных расстройств, а наблюдается и при других психопатологиях (шизофрения, биполярное аффективное расстройство) и неврологических заболеваниях (рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера).

2) На животных моделях подавление пролиферации стволовых клеток химическими агентами не блокирует эффекты антидепрессантов (в отличие от рентгеновских лучей, где отмечен обратный эффект).

3) Ресурс нейрогенеза может оказаться ограниченным и чрезмерная стимуляция может привести к истощению.

4) Неизвестны долгосрочные последствия длительной искусственной стимуляции нейрогенеза. Существует ли риск развития опухолевого процесса?

5) Нарушение нейропластичности не является исчерпывающей концепцией депрессивных расстройств. Концепция не может в полной мере объяснить наличие ВСЕХ симптомов заболевания (например, соматизации депрессивной симптоматики, когда симптомы депрессии маскируются под заболевания внутренних органов - головная боль, боль в сердце, в животе и т.д.), характера течения (цикличность) и резистентностью некоторых форм депрессий к лекарственной терапии (не смотря на то, что антидепрессанты активируют нейрогенез и повышают BDNF).

Нарушение процессов нейропластичности и депрессивные расстройства - недостатки концепции

рис.37

Подавление процессов нейропластичности не является специфичным для депрессивных расстройств

На животных моделях подавление пролиферации стволовых клеток не всегда блокирует эффекты антидепрессантов

Ресурс нейрогенеза может оказаться ограниченным и чрезмерная стимуляция может привести к истощению.

Неизвестны долгосрочные последствия длительной «насильственной» стимуляции нейрогенеза. Существует ли риск развития опухолевого процесса?

Нарушение нейропластичности не является исчерпывающей концепцией депрессивных расстройств.

Теории о роли нейромедиаторных аминокислот - глутамата и ГАМК, не являются исчерпывающими. Во-первых, представленные системы (глутаматергическая и ГАМКергическая) не могут быть рассмотрены изолированно от других факторов, т.к. по сути, являются промежуточным звеном патогенеза депрессивных расстройств или отдельных симптомов. Во-вторых, изменения в глутаматергической и ГАМКергической системах мозга наблюдаются не только при депрессивных, но и ряде других расстройств и состояний (шизофрения, тревожные расстройства, панические атаки, эпилепсия, болевая чувствительность, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера).

рис.38

Если рассматривать фармакологическое вмешательство в глутаматергическую систему, то оно, несомненно, перспективно и даже инновационно, т.к. ранее все антидепрессанты действовали исключительно на моноаминегическую систему мозга. Однако, столь широкий функционал глутамата в ЦНС может привести к развитию нежелательных эффектов и ряду противопоказаний. Но рано давать прогнозы, блокатору глутаматных рецепторов еще предстоит пройти III фазу клинических исследований. Препарат рассматривается не как замена современным антидепрессантам, а как средство дополнительной терапии (например, при устойчивых формах депрессий).

Препараты, являющиеся позитивным модуляторами ГАМКа-рецепторов в настоящее время не рассматриваются как самостоятельные антидепрессанты, они полезны в устранении отдельных симптомов депрессивных расстройств.

“Идеальный” препарат

Перспективным направлением для разработки новых эффективных и безопасных антидепрессантов представляется изучение механизмов самого стресса, поскольку именно стрессовый фактор (стрессовые события) рассматривается в качестве основного пускового стимула для формирования депрессивных расстройств.

Как должен выглядеть перспективный препарат?

В основе поиска и создания «идеального» антидепрессанта должно лежать два простых принципа (согласно Franco Borsini):

1.Препарат не должен изменять психику здорового человека

2.Препарат должен действовать только в условиях психопатологии

рис.39 Borsini, F. Models for depression in drug screening and preclinical studies: Future directions. World. J. Pharmacol. 2012, 1(1). 21–29.

Прерывание механизмов стресса на ранних этапах позволило бы предотвратить все те изменения, которые рассматривались в контексте нашей статьи. Именно такой способ коррекции, в теории, представляется наиболее эффективным не только для предупреждения развития депрессии, но и для надежной защиты от рецидивов и повторных, более тяжелых эпизодов.

Лекарственная терапия, сама по себе, не является единственным средством коррекции рассматриваемой психопатологии. Не меньшее значение должно уделяться и общению с пациентами, выявлению причины заболевания. В ряде случаев, эффективность психотерапии также имеет высокий потенциал, т.к. помогает найти пути решения проблемы, а не борется с симптомами заболевания, оставляя проблему не решенной и переводя депрессию в субхроническую и хроническую формы.

Традиционное разделение депрессий на экзогенные, эндогенные и психогенные формы в настоящее время заменено концепцией мультифакторного происхождения.

Генетические и психосоциальные факторы изменяют концентрацию нейротрансмиттеров и, в первую очередь, норадреналина и серотонина в головном мозге. Считают, что регуляция этих нейротрансмиттеров в синаптических простанствах нарушается.

Эта дисрегуляция успешно преодолевается с помощью антидепрессантов. При этом накапливаются данные в пользу того, что две важнейшие функциональные системы (гипоталямус – гипофиз – кора надпочечников и гипоталямус – гипофиз – щитовидная железа) принимают участие в этом процессе.

У некоторых больных возникновение депрессии может быть объяснено наличием некоторых заболеваний, например, болезни Паркинсона. Материал этой статьи принадлежит www.сайт Перепечатка возможна лишь с письменного разрешения владельца ресурса и с обязательной ссылкой на источник заимствования.

Молекулярно-биологические изменения при депрессии в основном происходят в синапсах. Синапсы состоят из пресинаптических нервных окончаний нейронов и постсинаптических мембран.

Нервные импульсы вызывают выработку нейротрансмиттеров в синаптическом пространстве.

При депрессиях концентрации норадреналина и серотонина в синаптических пространствах значительно снижены и, поэтому, не в состоянии вызвать физиологические реакции в постсинаптических мембранах.

Ключевым веществом, активирующим гипоталямо - гипофизарно- надпочечниковую систему, является кортикотропный гормон. Вышестоящим центром этой системы является гиппокамп.

Недостаточная регуляция этой нейропептидной системы является наиболее доказанной находкой у пациентов, страдающих депрессиями.

Результатом дефицита норадреналина в синаптических пространствах является повышение чувствительности рецепторов мембран синапсов с одновременным увеличением количества этих рецепторов.

Эти нарушения могут быть устранены приёмом антидепрессантов. Однако, один недостаток норадреналина не в состоянии вызвать депрессию.

Многочисленные исследования последних 40 лет выявили тесную связь между появлением аффективных расстройств и нарушением функции серотонергической системы. Терапевтические успехи, связанные с использованием медикаментов, способных блокировать обратный захват серотонина, укрепили серотонергическую гипотезу возникновения депрессий.

В настоящее время в мозгу обнаружено 15 разнообразных ареалоспецифических серотониновых рецепторов. Так, суицидальные больные, имеют серотонергические рецепторы второго типа, преимущественно, в области фронтальной коры.

У некоторой части депрессивных пациентов имеется расстройство гипоталямус – гипофизарно – щитовидной системы. Почти у 30% этих больных выделение TSH в ответ на стимуляцию тиреотропным гормоном (TRH) значительно уменьшено.

Возможно, что центральная TRH – активность чрезмерно повышена. Одновременно, в ликворе (спиномозговой жидкости) больных депрессией выявлены значительные концентрации тиреотропного гормона (TRH).

Допамин является третьим после серотонина и норадреналина моноамином, играющим ключевую роль в патогенезе депрессий. Допамин разрушается моноаминоксидазой (МАО). В последние годы исследователи проявляют всё больший интерес к допамину.

Недавно было обнаружено, что посредством активации допаминергической системы может быть достигнут антидепрессивный эффект.

Так как допаминергическая система является довольно сложной, то не все связи в ней в настоящее время выявлены и понятны.

Указания на участие этой системы в возникновении депрессий получены из наблюдений, указывающих на значительную активацию допаминового обмена у депрессивных больных, леченных лишением сна или электросудорожной терапией.

Исследователи работают уже над выпуском нового тройного блокатора обратного захвата серотонина, норадреналина и допамина.

На совсем другие причины возникновения аффективных расстройств указывают результаты, полученные при клиническом изучении зависимостей между важнейшими жизненными событиями (психосоциальный стресс) и началом депрессивных расстройств.

Так, очень часто у пожилых людей через несколько недель после потери близкого человека развивается депрессивное расстройство.

У некоторых пациентов развитие депрессии можно связать с определенными заболеваниями, приёмом медикаментов или выработкой в организме токсического белка (Noxin).

Примером таких депрессий могут служить расстройства, возникающие у больных болезнью Паркинсона, гипо – или гипертиреозом, при лечении кортикостероидами, злоупотреблении алкоголем, которые довольно часто встречаются у пожилых людей.

Согласно современным исследованиям полагают, что аффективные заболевания имеют мультифакторный патогенез.

В настоящее время создана интегративная модель, учитывающая многочисленные патогенетические факторы. Материал этой статьи принадлежит www.сайт Перепечатка возможна лишь с письменного разрешения владельца ресурса и с обязательной ссылкой на источник заимствования.

Согласно этой модели, как генетическая предрасположенность – указания на это дают семейные исследования, изучение близнецов и приёмных детей, так и отягощающие стрессовые факторы вызывают нейробиологические изменения в мозге, а именно, нарушение нейротрансмиссии в синаптических пространствах или изменение нейроэндокринологических параметров и, аффективное расстройство начинает развиваться.

Ежегодно депрессивные расстройства диагностируются не менее чем у 200 миллионов человек. Кроме того, в отличие от других видов психопатологических нарушений, депрессивные состояния в 40% случаев не диагностируются вовремя, так как при депрессиях непсихотического уровня аффективная патология часто манифестирует преимущественно в виде неврозоподобной сомато-вегетативной симптоматики, поэтому больные в большинстве случаев наблюдаются врачами-интернистами. Так как в подобной ситуации пациенты не получают адекватного лечения, это приводит к утяжелению и хронификации психической патологии. Наиболее опасным является то, что недиагностированные и нелеченные депрессивные расстройства в ряде случаев заканчиваются самоубийством больных.

Цель данной статьи - рассмотреть различные аспекты патогенеза, клиники и лечения депрессивных расстройств, которые помогут врачам общей практики более адекватно подходить к вопросам аффективных психопатологических расстройств.

Классификация, этиология и патогенез

В настоящее время классифицирование депрессивных нарушений (МКБ-10) направлено на выделение характера их течения и синдромологической представленности. По этиологическому принципу или по происхождению депрессивные расстройства делятся на три большие группы: психогенные, соматогенные и эндогенные.

Формирование психогенных депрессий является ответом психики на различные психотравмирующие воздействия. В частности, в основе депрессивных реакций можно обнаружить длительное или кратковременное воздействие психосоциальных стрессоров, нарушение межличностных взаимоотношений, трудовые конфликты.

Этиология эндогенных депрессий сложна и выяснена ещё далеко не полностью. Аффективные психотические расстройства униполярные и биполярные (состояния, в прошлом квалифицируемые как маниакально-депрессивный психоз), хронические расстройства настроения (дистимия, циклотимия, инволюционная меланхолия) относятся к полигенным мультифакториальным аффективным нарушениям, так называемым болезням предрасположения (Крыжановский, 1995). В их возникновении, безусловно, большое значение имеет генетический фактор. Наследственно передаются аномалии подкорковых систем регуляции вегетативно-эндокринных процессов организма, снижающие адаптивные возможности человека (Бирюкович и др., 1979). Исследования последних лет свидетельствуют также о наличии генетической предрасположенности функциональных систем мозга к повышенной восприимчивости эмоционального стресса (Судаков, 1987). Неадекватное патологическое реагирование организма на изменения внешней среды обусловлено генетическими нарушениями в нейротрансмиттерном функционировании.

В отличие от других видов эндогенных психических заболеваний, в частности шизофрении, манифестированию аффективных расстройств во многом способствуют факторы внешнего воздействия, в первую очередь психотравмирующие ситуации, например, внезапная «ломка» стереотипов жизни больного.

Определённую роль в патогенезе депрессии играют нарушения деятельности эпифиза, которые приводят к т. н. синдрому пониженного мелатонина (Rosental et al., 1985). Дефицит мелатонина, вырабатываемого эпифизом, нарушает циркадный ритм секреции кортизола, что в какой-то мере объясняет циркадную динамику психического состояния при эндогенных депрессивных расстройствах (ухудшение психического состояния по утрам и его улучшение к вечеру), а также наличие диссомнических нарушений.

Моноаминовая теория патогенеза депрессий утверждает, что в их основе лежит дефицит норадреналина и/или серотонина. Однако, если у больных с гипоергическим типом депрессий дисфункция адренергической системы проявляется в замедлении синтеза катехоламинов и ускорении их активации, то при гиперергическом типе депрессий ведущим компонентом является понижение чувствительности адренорецепторов, вызывающее компенсаторное ускорение кругооборота катехоламинов и истощение их нейрональных депо.

Нейрохимические характеристики дисбаланса и дефицитарности катехоламинов (норадреналин) и индоламинов (серотонин) соотносятся с определёнными характеристиками депрессивных расстройств (Бирюкович и др., 1979; Синицкий, 1986; Руководство по психиатрии, 1999). В случае тревожно-депрессивного синдрома активируются адренергические нейроны заднего гипоталамуса, мезэнцефальной ретикулярной формации, а также холинергические нейроны амигдалы. При тоскливой депрессии с выраженной идеаторно-моторной заторможенностью активируются серотонинергические нейроны амигдалы и переднего гипоталамуса, а также серотонинергические и дофаминергические нейроны гиппокампа.

Клиническая картина

Однако классический вариант депрессии встречается к клинической практике всё реже и присущ, как правило, аффективным психозам, которые лечатся, в основном, психиатрами. В том случае, когда глубина депрессии не столь велика и не выходит за рамки пограничного (невротического) регистра, психиатры говорят о редуцированной депрессии. Такие клинические проявления характерны для циклотимии. А пациенты с подобными нарушениями обращаются, прежде всего, к врачам-интернистам. В этом случае пациент отмечает угнетение настроения, безрадостность, снижение сообразительности и трудоспособности, преобладание физической истощаемости и повышенной утомляемости, сужение круга интересов и влечений, снижение либидо. В течение суток тоскливость, физическая слабость и снижение аппетита более всего выражены в утренние часы с облегчением к вечеру. Засыпание, как правило, не нарушено, возможна сонливость в течение дня.

Основными «ядерными» симптомами маскированной депрессии являются: множество соматических жалоб сенесто-ипохондрического характера, которые не укладываются в определённую картину конкретного соматического заболевания. Выражены тенденции к изменчивости жалоб при тревожной установке в их описании; стёртая депрессивная симптоматика, сдвиги настроения, чувство безнадёжности в виде ощущения бессмысленности жизни, пессимизм в отношении будущего; периодичность, сезонность соматопсихических расстройств (чаще весной или осенью); суточные колебания настроения с улучшением состояния в вечернее время, нарушения сна; склонность к «умственной жвачке»; нерешительность, ангедония, снижение профессиональных интересов, ухудшение контактирования с людьми, снижение интенсивных влечений (пищевых, половых); немотивировання тревога; отсутствие эффекта от соматотропной терапии при положительной реакции на антидепрессанты.

При проведении дифференциальной диагностики депрессий необходимо помнить, что их симптоматика может сочетаться или быть вторичной по отношению к соматической патологии (соматогенные, соматоформные депрессии). В частности, вторичные депрессивные реакции могут возникать при хронических лёгочных, желудочно-кишечных, неврологических и, особенно, онкологических заболеваниях. Характерно, что в таком состоянии значительно усилены алгические ощущения и их ипохондрическая переработка. Сезонные обострения гастрита, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки могут сочетаться с тоскливо-астеническими реакциями психики. Артериальная гипертензия чаще наблюдается у тревожно-обязательных, пунктуальных лиц, и на активном этапе течения основного заболевания тревожное реагирование становится обязательным симптомом. После перенесённого инфаркта миокарда могут наблюдаться как периоды тревожно-панического настроения (страх повторения сердечной катастрофы), так и вторичная депрессия. Эти психические «наслоения», как правило, утяжеляют течение основного заболевания, создают сложную обстановку в семье, мешают возврату к профессиональной деятельности.

В табл. 1 приведены основные дифференциально-диагностические признаки различных депрессивных расстройств.

Таблица 1

Дифференциально-диагностические признаки депрессивных расстройств

Признаки	Невротический регистр					Психотический регистр
Признаки	депрессивная реакция	симптоматическая (соматогенная) депрессия	лёгкий, умеренный депрессивный эпизод (маскированная или психогенная депрессия)	дистимия (депрессивный невроз)	циклотимия	тяжёлый депрессивный эпизод, депрессивная фаза аффективного психотического расстройства
Интенсивность депрессивных нарушений	высокая	колеблется	невысокая, наличие «депрессивных эквивалентов»	колеблется	высокая	высокая
Стойкость депрессивного аффекта	зависит от разрешения психотравмирующей ситуации	зависит от динамики соматического состояния, прекращения экзогенного воздействия	низкая	колеблется, зависит от изменения психотравмирующей ситуации	высокая	высокая
Связь с экзогенным (психотравмирующим) фактором	непосредственная	непосредственная	опосредованная (пусковой механизм)	непосредственная	отсутствует	отсутствует
Наличие психотической симптоматики	отсутствует	отсутствует	отсутствует	отсутствует	возможна	имеется
Сезонные колебания самочувствия	отсутствуют	отсутствуют	отсутствуют	отсутствуют	чаще весной	чаще весной, осенью
Суточные колебания самочувствия	отсутствуют	зависят от динамики соматического состояния (колеблются)		возможны, с улучшением к вечеру	улучшение к вечеру	улучшение к вечеру
Атипия депрессивной триады	редко	часто	постоянно	часто	часто	редко
Интенсивность соматических жалоб	низкая	высокая	возможна высокая	колеблется	низкая	низкая
Тревожный компонент	часто	часто	часто	редко	редко	редко
Астеническая симптоматика	редко	всегда	редко	часто	часто	редко
Опасность суицидальных проявлений	высокая	в зависимости от тяжести соматического состояния	высокая	низкая, повышается при усилении ажитации	высокая	высокая в период становления ремиссии
Отношение к болезни	критическое	критическое	«срастание»	«срастание»	критическое	критическое
Эффективные терапевтические средства		лечение основного заболевания, транквилизаторы, антидепрессанты	транквилизаторы, антидепрессанты	транквилизаторы, антидепрессанты	антидепрессанты	антидепрессанты
Эффективность психотерапии	высокая	высокая в сочетании с терапией основного заболевания	незначительная	высокая	незначительная	незначительная

Лечение

Адекватность терапии зависит от правильности определения «симптома-мишени», генеза и тяжести депрессивного состояния. Возможные ошибки в лечении депрессий обусловлены неправильным выбором препарата, слишком малыми дозами антидепрессантов или их медленным наращиванием, когда привыкание наступает быстрее, чем терапевтический эффект; необоснованно быстрой сменой препаратов при отсутствии терапевтического эффекта («терапевтическая» концентрация большинства антидепрессантов в крови при пероральном приёме достигается на 10–14 день лечения); полипрагмазией - нерациональным сочетанием нескольких антидепрессантов, особенно в недостаточных дозах.

Антпидепрессанты - основная группа психофармакологических препаратов, применяемых в лечении депрессивных расстройств. Относительно легко протекающие неврозоподобные циклотимические, маскированные или реактивные депрессии также являются показанием для их назначения, хотя и в уменьшенных дозах. Для достижения терапевтического эффекта необходимо в кратчайший срок подобрать индивидуальную дозу, которая способна вызывать антидепрессивное действие без выраженных побочных эффектов. Устойчивая тенденция к улучшению состояния в первые две–три недели терапии свидетельствует об адекватном выборе препарата и его дозировки (Авруцкий, Недува, 1988; Muller и др., 1987). Выделяют следующие целевые «симптомы-мишени» депрессий: тоскливое угнетение, тревожное возбуждение, страх, апато-адинамическое состояние, психосоматические и вегетативные проявления.

К препаратам, потенцирующим действие моноаминов, относятся наиболее распространённые в настоящее время в психиатрической практике гетероциклические антидепрессанты (преимущественно трёх- или четырёхциклические). В свою очередь, трициклические антидепрессанты подразделяются на препараты, являющиеся третичными (имипрамин, амитриптилин, тримипрамин, доксепин) или вторичными (дезипрамин, нортриптилин, протриптилин) аминами. Потенцирование действия моноаминов в ЦНС гетероцикцических антидепрессантов достигается за счёт тормозящего влияния на систему обратного захвата норадреналина, серотонина и/или дофамина в пресинаптических нервных окончаниях головного мозга, что способствует их накоплению в синаптической щели, активации постсинаптических адренергических рецепторов и стимуляции нейротрансмиттерной передачи в соответствующих нервных структурах. Кроме того, снижение плотности α-адренорецепторов как эффекта психотропного действия антидепрессантов приводит к облегчению серотонинергической передачи в головном мозге. Следствием этого является увеличение концентрации серотонина, стимуляция 5-HT-рецепторов, что, соответственно, вызывает усиление тормозящего влияния серотонина на лимбическую систему (миндалевидный комплекс) и является одним из существенных моментов в механизме антидепрессивного действия трициклических соединений.

антидепрессанты со специфическим норадренергическим действием (миансерин, вилоксазин, метапрамин);
антидепрессанты с преобладающим норадренергическим действием (дезипрамин, нортриптилин, мапротилин, амоксапин);
антидепрессанты со специфическим серотонинергическим действием (флувоксамин, флуоксетин, тразодон, ципрамил, пароксетин, сертралин);
антидепрессанты с преобладающим серотонинергическим действием (кломипрамин);
антидепрессанты с преобладающим норадренергическим действием и со специфическим серотонинергическим действием (митразапин);
антидепрессанты с преобладающим дофаминергическим действием (аминептин).

К антидепрессантам - ингибиторам МАО - относятся соединения различной химической структуры (с различной степенью селективности и обратимости), тормозящие активность моноаминооксидазы - фермента, катализирующего окислительное дезаминирование моноаминов (преимущественно норадреналина в субклеточных структурах головного мозга), и, соответственно, увеличивающие их действующую концентрацию в области чувствительных синапсов. Ингибиторы МАО считаются более токсичными препаратами по сравнению с гетероциклическими антидепрессантами, но обладают, тем не менее, выраженным терапевтическим эффектом, особенно при «атипичных» депрессиях, а также не вызывают лекарственной зависимости. К ингибиторам МАО необратимого действия относится ниаламид - ингибитор МАО первого поколения, химически близкий к ипрониазиду. Обратимыми ингибиторами МАО являются пиразидол, тетриндол, инказан, бефол, моклобемид. Большинство этих антидепрессантов являются неселективными ингибиторами моноаминооксидаз A и B, повышая содержание в головном мозге моноаминов различной химической природы (норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина, тирамина, фенилатиламина) и уровень их физиологической активности. Избирательным и обратимым ингибитором моноаминооксидазы A является пиразидол, сочетающий это свойство с угнетением обратного нейронального захвата норадреналина.

Нейрохимической основой механизма действия на ЦНС различных подклассов антидепрессантов является повышение уровня моноаминергической передачи в головном мозге, что достигается за счёт возрастания синаптической концентрации норадреналина и/или серотонина. В зависимости от преимущественного влияния на обмен того или иного моноамина и относительно избирательной активации соответствующей рецепторной зоны ядер головного мозга различные антидепрессанты, кроме собственно тимолептического эффекта, по-разному воздействуют на проявления других психических функций (в частности, на уровень возбудимости головного мозга). Так, антидепрессанты - ингибиторы МАО - характеризуются выраженным психостимулирующим действием, тогда как антидепрессанты - ингибиторы обратного захвата моноаминов различным образом влияют на возбудимость ЦНС: амитриптилин, азафен, фторацизин, мапротилин проявляют, кроме тимолептического, также седативный эффект, а имипрамин, инказан обладают психостимулирующим действием.

В основе молекулярных и клеточных механизмов действия бензодиазепинов лежит их взаимодействие со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами головного мозга. Связывание производного бензодиазепина с бензодиазепиновым рецептором приводит к повышению сродства ГАМК-рецептора с этим тормозным медиатором, что приводит к открытию хлорных каналов, гиперполяризации нейрональной мембраны и торможению активности нейрона.

К перспективным анксиолитикам относят азаспиродекандионы, первый представитель класса которых - буспирон используется в клинической практике. Механизм антитревожного действия буспирона связан с торможением серотонинергической передачи в головном мозге. Буспирон эквипотентен бензодиазепинам на экспериментальных моделях беспокойства и агрессии. Подобно бензодиазепинам, этот препарат активно тормозит возбуждение нейронов дорзального шва головного мозга, связанных с психобиологическими реакциями наказания, агрессии и конфликтного поведения. Несмотря на то, что молекулярные сайты действия азаспиродекандионов и бензодиазепинов различаются - серотониновые и ГАМК-рецепторы, соответственно - полагают, что оба эти класса препаратов имеют общую конечную эффекторную систему (серотонинергические нейроны дорзального шва), что и определяет сходство их анксиолитических эффектов.

При необходимости (глубина психопатологического регистра, эндореактивный характер симптоматики, коморбидность депрессивного синдрома с выраженными нарушениями когнитивного спектра) используется терапевтическая комбинация транквилизаторов и/или антидепрессантов с нейролептиками, а также с препаратами других психофармакологических групп (тимостабилизаторами) (Руководство по психиатрии, 1999). При затяжных психогенных депрессиях, эндореактивных дистимиях, имеющих тенденцию к витализации, при выраженной тревожной ажитированной депрессии, протекающей с идеями вины, приобретающими навязчивый характер, а также при наличии апатодепрессивной симптоматики показано применение трициклических антидепрессантов в среднетерапевтических дозах как с седативным (амитриптилин, доксепин), так и с активирующим действием (имипрамин, кломипрамин). Предпочтительно использовать таблетированную форму антидепрессантов, но при необходимости достижения быстрого эффекта возможно применение внутривенного капельного или внутримышечного введения препаратов. При тревожных и ажитированных депрессиях с высокой вероятностью осуществления внезапных суицидальных действий, тимолептики применяются в сочетании с транквилизаторами (диазепам, хлордиазепоксид, альпразолам, феназепам) или нейролептиками (клопиксол, хлорпротиксен, тиоридазин) с использованием внутримышечного (парентерального) введения препаратов. В более лёгких случаях - при антивитальных переживаниях на фоне тревожно-депрессивных состояний с обсессивно-фобическими и ипохондрическими включениями, соматоформных расстройств используются селективные антидепрессанты (мапротилин, пиразидол, тианептин, моклобемид, миансерин, митразапин), включая ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, пароксетин, флувоксамин, флуоксетин, сертралин, тразодон).

Таблица 2

	Суточная доза, мг
Амитриптилин (адеприл, саротен, лароксал, триптил)	50–75
Нортриптилин (авентил, мотивал, нортилин, вивидил)	50–75
Мапротилин (лудиомил, псимион)	50–75
Пипофезин (азафен)	50–75
Кломипрамин (анафранил, маронил)	50–75
Доксепин (дептран, доксал, синкван)	50–75
Миансерин (леривон, миансан, норвал)	20–60
Митразапин (ремирон)	15–30
Циталопрам (ципрамил)	20–40
Пароксетин (паксил)	20–40
Флуоксетин (прозак)	20–40
Сертралин (золофт)	50–100
Флувоксамин (авоксин, думирокс, феварин)	50–100
Тразодон (десирел, прагмазон, тразолан)	100–150
Пирлиндол (пиразидол)	75–150
Моклобемид (аурорикс)	200–300
Тианептин (коаксил, стаблон)	37,5

Таблица 3

Основные тимостабилизирующие средства, используемые в терапии внутренних форм аутоагрессивного поведения при непсихотическом уровне психических расстройств

Таблица 4

Основные анксиолитические препараты (транквилизаторы), используемые в терапии внутренних форм аутоагрессивного поведения при непсихотическом уровне психических расстройств

Препарат (фирменные наименования)	Суточная доза, мг
Диазепам (валиум, реланиум, содуксен, сибазон)	15–45
Феназепам	1,5–3
Альпразолам (кассадан, ксанакс, хелекс)	0,5–1
Лоразепам (ативан, лорафен, мерлит, теместа,трапекс)	1,5–6
Медазепам (мезапам, нобриум, рудотель)	20–40
Гидазепам	40–80
Клоразепат (транксен, анксидин, белсерен, транекс)	10–50
Тофизопам (грандаксин)	100–200
Бромазепам (бромазанил, дептран, лексилиум, лексотан)	4,5–9
Мидазолам (дормикум, флормидал)	7,5–15
Нитразепам (нитросан, радедорм, эуноктин)	5–10
Оксазепам (нозепам, тазепам, сереста)	30–50
Темазепам (сигнопам)	20–40
Триазолам (хальцион)	0,25
Хлордиазепоксид (либриум, элениум)	10–20
Флунитразепам (рогипнол)	2
Флуразепам (долмадорм)	30
Буспирон (буспон, буспар, нарол)	15–30
Триметозин (триоксазин)	0,6–1,2
Гидроксизин (атаракс)	50–100

В структуре эндореактивной депрессии , преимущественно возникающей при комбинации психогенных и соматогенных предикторов, психотравма действует на фоне соматических заболеваний, беременности, послеродовом периоде. Характерно отсутствие корреляции между глубиной клинических проявлений эндореактивной депрессии и остротой, силой воздействия психогении или соматогении. Симптоматика проявляется на фоне излишней драматизации, озабоченности своим плохим самочувствием, постепенной витализации аффективных расстройств с физическим ощущением душевной боли, постоянного предъявления окружающим идей бессмысленности жизни, стойких суицидальных тенденций. В лечении эндореактивных депрессиях при варианте развития депрессивных проявлений по механизмам, близким аутохтонному развитию психопатологических расстройств, преимущество остаётся за среднетерапевтическими дозами антидепрессантов. Наиболее эффективны пиразидол, лудиомил (до 150 мг/сут), ремерон (30 мг/сут), леривон (60 мг/сут), ципрамил (20 мг/сут), сертралин (100 мг/сут). Трициклические антидепрессанты также достаточно эффективны и назначаются в умеренных дозах (амитриптилин - 75 мг/сут), однако частые и значительные побочные действия ограничивают их применение у больных с эндореактивными депрессиями. Однако достаточно часто встречаются больные, у которых развитие депрессивной симптоматики соответствует стадии истощения адаптационного синдрома. В таких случаях аффективные нарушения формируются как гиперкомпенсаторная патологическая стадия гипостенического варианта астении (Нуллер, Михаленко, 1988; Пилягина 2001). У таких пациентов назначение антидепрессантов, особенно с активирующим эффектом, не только не улучшает состояние, но и приводит к обострению тревоги, что может привести к осуществлению аутоагрессивных действий вследствие отсутствия терапевтического эффекта на фоне усиления чувства безысходности и беспомощности. В таком случае целью первого этапа фармакотерапии является восстановление нормальной активности тормозных нейромедиаторных систем. В связи с этим необходимо первоначальное назначение больших доз транквилизаторов или седативных нейролептиков (в среднетерапевтических дозах) с инъекционным введением препаратов с последующим подключением антидепрессантов с седативным или сбалансированным эффектом (лудиомил, ремерон, леривон, ципрамил, паксил).

При эндогенных депрессиях , характеризующихся витальным аффектом тоски с идеаторно-двигательной заторможенностью, затруднением в усвоении новой информации, ощущением «пустоты» в голове, сверхценными идеями самоуничижения и самообвинения, стойкими суицидальными тенденциями в лечении применяются максимальные терапевтические дозы антидепрессантов. Показано использование антидепрессантов с седативным эффектом при депрессиях с тревожно-фобическими и сенесто-ипохондрическими включениями; со сбалансированным действием, в психотропном спектре которых сочетается отчетливо транквилизирующее или стимулирующее действие с тимолептическим - при меланхолическом варианте монополярного депрессивного психоза. Таким действием обладают атипичные (селективные) антидепрессанты второго поколения: пиразидол, лудиомил в высоких суточных дозах (от 150 до 300 мг/сут), ремерон (30 мг/сут), леривон (60–90 мг/сут), ципрамил (20–40 мг/сут), флуоксетин (20 мг/сут), сертралин (100–150 мг/сут). Традиционные трициклические антидепрессанты в высоких дозах (амитриптилин до 300 мг/сут) при аффективных психозах и наличии аутоагрессивных проявлений - в силу их значительных побочных действий - являются препаратами выбора особенно у первичных больных в ситуациях с высокой вероятностью реализации аутоагрессивных действий. На высоте аффективного психоза, когда клиническая картина развивается по типу классической меланхолии или астеноадинамической депрессии, положительный эффект терапии отмечается при применении антидепрессантов балансирующего действия: миансерина (180 мг/сут), пиразидола (150–200 мг/сут), инказана (350–400 мг/сут); селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с выраженным антидепрессивным действием: паксила (20–40 мг/сут), ципрамила (20–40 мг/сут), флувоксамина (150–200 мг/сут). Терапевтический эффект достигается при сочетании антидепрессантов с малыми нейролептиками седативного действия (сонапакс - до 30 мг/сут, хлорпротиксен - до 150 мг/сут, терален - до 30 мг/сут), атипичными нейролептиками (лепонекс - до 50 мг/сут, клопиксол - до 20 мг/сут) или с транквилизаторами (феназепам - до 6 мг/сут, элениум - до 30 мг/сут, седуксен - до 30 мг/сут).

На этапе обратного развития депрессии антидепрессивную терапию, согласно рекомендациям медицинских центров ВОЗ (1989), целесообразно продолжать в течение 6 месяцев (после достижения терапевтического эффекта). Назначение на стадии становления ремиссии, в частности у больных с астено-адинамическим вариантом депрессии, трициклических антидепрессантов стимулирующего действия: мелипрамина (до 150 мг/сут), гидифена (до 150 мг/сут), требует большой осторожности в силу возможного усиления тревоги вплоть до меланхолического раптуса, что может привести к аутоагрессивным действиям.

Следует отметить особенности применения антидепрессантов у пожилых больных. Частота осложнений у них значительно выше, чем в возрасте до 55 лет. Поэтому в позднем возрасте суточная доза антидепрессантов должна быть вдвое и более ниже среднетерапевтической. Больные должны находиться под постоянным тщательным контролем психопатологического и соматического состояния. К основным осложнениям лечения антидепрессантами, особенно в пожилом возрасте, относятся артериальная гипертензия, тахикардия, эпизоды спутанности сознания, холестаз, дизурия, гиповитаминозы, аллергический стоматит, гипергликемия.

Существует значительное число нелекарственных методов лечения депрессий. Укажем лишь на те методы, которые отражены в тех или иных официальных документах Министерства здравоохранения Украины.

Латеральная светотерапия (Чуприков и др., 1994) амбулаторных депрессий осуществляется с помощью очков-ФИЛАТ (очков для латеральной физиотерапии), в которых каждый окуляр вертикально разделён на две противоположно окрашенных половины. Для лечения тоскливых, тоскливо-астенических и фобических состояний необходимо, чтобы красная половина каждого окуляра располагалась справа, а зелёная - слева. Для купирования тревоги и ассоциированных с ней состояний необходимо, чтобы зелёный светофильтр располагался в окулярах справа, а красный - слева. Источник света (лампа 100–150 Вт) может располагаться на расстоянии 1–1,5 м. Длительность «засветки» составляет от 5 до 20 мин в зависимости от глубины депрессии. Курс лечения состоит из 5–7 процедур, повторяемых через день.

Светотерапия «сезонных» и других амбулаторных депрессий, возникающих обычно в зимнее время, когда солнечное освещение существенно уменьшается, заключается в том, что с помощью специальной осветительной аппаратуры проводят сеансы «засветки» в течение 1 ч утром и вечером в течение 2–3 недель. В том случае, если применяются розовые или красные светофильтры, длительность процедуры должна быть уменьшена.

Иглорефлексотерапия применяется как самостоятельный метод лечения неглубоких, реактивно-спровоцированных депрессий и как метод преодоления резистентности к проводимой психофармакотерапии при эндогенных хронифицированных депрессиях.

Разгрузочно-диетическая терапия по Ю. С. Николаеву применяется в основном при «неглубоких» депрессиях и принадлежит к числу действенных методов управления преобладающим настроением. Длительность полного отказа от пищи при выполнении необходимых гигиенических процедур и активном образе жизни - 2–3 недели. Лечение проводится под наблюдением медицинского персонала. Как правило, после ацидотического криза (первая неделя) наблюдается подъём настроения, сохраняющийся обычно в течение нескольких месяцев. Поддерживающая терапия заключается в ежемесячных кратковременных отказах от пищи и разгрузочной диете.

Депривация сна, как метод лечения неглубоких депрессий, заключается в сеансах полного отказа от сна на протяжении не менее чем 36–38 часов, т. е. одну ночь в двух сутках больному необходимо бодрствовать. Такие сеансы повторяются 2–3 раза в неделю, всего их может быть от 6 до 12.

Дозированная гипоксия как метод лечения депрессий заключается в подъёме на высоту от 1000 до 3000 метров над уровнем моря (в горах), где желательно находиться от 3 до 6 недель, или нахождении в приближённых к упомянутым условиям в барокамере (2–3 недели), или проведение курса гипоксических процедур по В. А. Березовскому.

Важнейшим компонентом лечения депрессивных расстройств является психотерапия. Применяются самые разнообразные виды психотерапии: рациональная, когнитивная, медитативная, гипнотерапия, семейная и др. Безусловно, независимо от формы психотерапевического вмешательства (как и лечения биологическими методами), оно должно проводиться специалистом. Однако, два основных компонента психотерапии относятся преимущественно к человеческим качествам и доступны любому врачу: это эмпатия и выслушивание. Под эмпатией понимается установление эмоционально доброжелательного, дружественного, уважительного, партнёрского контакта с пациентом, когда больной ощущает, что он и его проблемы (в частности, депрессия) - в центре внимания врача. Это тем более важно, поскольку наибольшую психическую тяжесть для больного представляет чувство беспомощности, «одиночества» в сложившейся ситуации болезни. Выслушать больного, дать ему выговориться, снять таким образом тяжесть депрессивного одиночества - есть основное проявление внимания врача к человеку и его страданию. Иногда, особенно в случае реактивных депрессивных расстройств, этого бывает достаточно для существенного улучшения психического состояния пациента. Необходимо помнить, что психотерапия является действенным методом лечения депрессий только в комплексе с психофармакотерапией и социально-реабилитационными мероприятиями.

В заключение следует отметить, что в связи с постоянным ростом депрессивных расстройств их диагностика и адекватное лечение из сугубо психиатрической проблемы становится проблемой общемедицинской. Большинство больных с реактивными, невротическими депрессиями и лёгкими формами эндогенных депрессий прежде всего попадают к врачам-интернистам. Поэтому совершенно очевидной является необходимость распространения знаний о депрессиях, их этиологии, патогенезе, клинике, диагностике и лечении. Однако, прежде всего врачам общей практики нужно помнить, что депрессивные состояния - это хронические психические расстройства, нуждающиеся в адекватном квалифицированном лечении. Поэтому в случаях установления депрессии или подозрения на её наличие больные должны быть в обязательном порядке проконсультированы психиатром и переведены под его непосредственное постоянное наблюдение, или (при сочетанной патологии) лечение должно проводиться с его участием.

Литература

Крыжановский А. В. Циклотимические депрессии. - Киев, 1995. - 272 с.
Кутько И. И., Стефановский В. А., Букреев В. И., Шестопалова Л. Ф. Депрессивные расстройства. - Киев: Здоров’я, 1992. - 160 с.
Синицкий В. Н. Депрессивные состояния (нейрофизиологическая характерисгика, клиника, лечение и профилактика). - Киев: Наукова думка, 1986. - 272 с.
Дмитриева Т. Б., Дроздов А. З., Коган Б. М. Клиническая нейрохимия в психиатрии. - М., 1998. - 300 с.
Нейронауки в психиатрии // Руководство по психиатрии / Под ред. А. С. Тиганова. - М.: Медицина, 1999. - Т. 1. - С. 107–222.
Нуллер Ю. Л., Михаленко И. Н. Аффективные психозы. - Л.: Медицина, 1988. - 264 с.
Губский Ю. И., Шаповалова В. А., Кутько И. И., Шаповалов В. В. Лекарственные средства в психофармакологии. - Киев: Здоров’я; Харьков: Торсинг, 1997. - 288 с.
Каплан Г. И., Сэдок Б. Дж. Биологическая терапия // Клиническая психиатрия. - М.: Медицина, 1998. - Т. 2. - С. 110–194.
Терапия психических болезней // Руководство по психиатрии / Под ред. А. С. Тиганова. - М.: Медицина, 1999. - Т. 1. - С. 250–312.
Авруцкий Г. Я., Недува А. А. Лечение психически больных. - М.: Медицина, 1988. - 528 с.
Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2 т. - М.: Медицина, 1994.
Мосолов С. Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. - СПб, 1995. - 568 с.
Смулевич А. Б. Пограничные психические нарушения // Руководство по психиатрии / Под ред. А. С. Тиганова. - М.: Медицина, 1999. - Т. 2. - С. 527–607.
Психиатрия / Под ред. Р. Шейдера. - М.: Практика, 1998.
Аффективные заболевания // Руководство по психиатрии / Под ред. А. С. Тиганова. - М.: Медицина, 1999. - Т. 1. - С. 555–635.