Морфин и морфий различия. Применение онкологическим больным. Способ применения морфина и дозы

Морфий - это наркотическое вещество, относящееся к опиумному ряду. Как и другие подобные алкалоиды, он содержится в соке незрелых маковых коробочек. Морфий - наркотик, представляющий собой производную морфина, главного «представителя» опиоидов. Вещество имеет природное происхождение, содержится в маке, луносемяннике, стефании, в меньшей степени - в кротоне, окотее и некоторых других растениях. Зависимость от препарата в десятки раз сильнее, чем от опиума.

Это сильное обезболивающее средство на определенном этапе развития медицины использовалось как лекарственный препарат. Однако сегодня международная Единая конвенция о наркотических средствах и законодательные нормы всех стран мира определяют, что морфий - наркотик, относящийся к первому списку опасности. Он неотвратимо разрушает организм, вызывает зависимость и в большой доле случаев приводит к летальному исходу.

Привыкание, которое вызывает морфин, действие на человека его производных (в частности, морфия), многократно описано ведущими специалистами и знаменитыми литераторами. Михаил Булгаков на собственном опыте узнал, что такое морфий, описав стадии зависимости в известном рассказе (избавиться от нее писателю помогла первая жена, Т. Лаппе). Лев Толстой в романе «Анна Каренина» продемонстрировал, как развивается привыкание к морфину, на примере главной героини. Опиат ей прописывали для облегчения родовых болей.

История морфия

Морфий много веков использовался человечеством как анальгетик и снотворное. Свое название он получил в честь древнегреческого бога сновидений Морфея, младшего брата бога смерти. Как получить морфин, что это такое, знали уже в древнем мире, но в лаборатории его впервые выделили лишь в начале 19 века. Немецкий фармаколог Ф. Сертюнер дал веществу наименование и описал его свойства. Первый очищенный алкалоид получил распространение после изобретения иглы для инъекций и стал широко использоваться при операциях.

Многочисленные войны (американская гражданская, франко-прусская и прочие) распространили опасное вещество и стали причиной появления зависимости у солдат и офицеров. Из-за активного применения препарата для уменьшения болевых ощущений у раненых о морфии стали говорить как о причине «армейской болезни». Изучив ее, в конце 19 века врачи на международной конференции заявили, что появилось новое заболевание - наркомания. Мировое сообщество узнало, что морфин - наркотик, но в контролируемых дозах он еще долго применялся как препарат от бессонницы, болей, невралгий и как средство для лечения алкоголизма. Сегодня в медицине к веществу относятся с гораздо большей осторожностью.

Морфий в медицине

Морфий - что это с точки зрения фармацевтов и врачей? В очищенном виде это бесцветные горькие кристаллы - хлористоводородная соль изохинолинового алкалоида морфина. Он представляет собой производную фенантрена, которая в большом количестве содержится в опии. Формула морфина - С 15 Н 21 NO 4 (система Хилла). Печально известный героин - диацетилморфинная синтетическая форма морфия, появившаяся в конце 19 века.

Вещество всасывается в организм при любом введении - внутримышечно, подкожно, перорально. Используемый в медицине морфий - препарат в виде таблеток или раствора в ампулах. Он применяется в качестве сильнейшего анальгетика, под действием которого минимизируются сильнейшие боли при:

• инфарктах;
• последних стадиях онкологических заболеваний;
• ранениях, переломах и так далее.

Морфин в таблетках отличается пониженной биодоступностью (до 25-26%). Поэтому в основном препарат используют для инъекций. Форма, в которой чаще всего представлен морфин, - ампулы для внутривенного или внутримышечного введения.

Сегодня во врачебной практике морфий и морфин в «первоначальном» виде дополняется и часто заменяется другими формами вещества, не менее опасными - кодеином, папаверином, дионином и прочими. Дозировка действующего препарата в них меньше, но зависимость развивается такая же.

Морфин как наркотик

Морфин - наркотик, опасный и беспощадный. Министерство здравоохранения РФ включило его в список А - наркотические вещества и яды. Его оборот и хранение строго регулируется. Зависимость от препарата развивается стремительно. Человек под воздействием алкалоида пребывает в приподнятом настроении, у него исчезает боль, мир видится в «розовом цвете», что побуждает продолжать прием и увеличивать дозировку.

Как наркотик, морфин вызывает синдром отмены. Ломка характеризуется плаксивостью, бессонницей, ухудшением настроения, истеричностью, отказом от еды. У морфиниста дрожат руки и ноги, его знобит, у него повышается давление, расширяются зрачки. При отмене наблюдается потливость, слабость, ломота в суставах, тошнота, а на последней стадии - судороги и конвульсии.

Воздействие на организм и появление зависимости

Морфин - это алкалоидный анальгетик, угнетающий болевые импульсы, передающиеся по центральной нервной системе, вызывающий эйфорию и формирующий наркотическую зависимость. На пике концентрации, через 15-20 минут после введения, он:

• снижает температуру тела, давление и уровень сознания;
• вызывает сонливость, ощущение теплоты в теле и благодушное, эйфорическое состояние;
• замедляет частоту сердцебиения и дыхания;
• тормозит секреторную активность ЖКТ;
• угнетает половую функцию и обмен веществ.

При значительном болеутоляющем эффекте, который дает морфин, цена его использования чрезмерна. Лучшее средство-анальгетик, имеющееся в распоряжении человечества - «бомба с часовым механизмом». Морфин и морфий практически парализуют центры коры головного мозга. Их употребление вызывает нарушение всех функций организма, кому и даже смерть. Морфий - наркотик, который, снижая чувствительность к боли, одновременно угнетает дыхательные центры - вплоть до остановки дыхания.

Признаки и последствия употребления

При длительном употреблении алкалоид вызывает нарушение сна и расстройство памяти, депрессию. Он разрушает головной мозг и ЦНС, изменяет личность и ведет к ее деградации. При зависимости люди идут на все, чтобы достать морфий - купить или добыть преступным путем. Как опиатный наркотик, морфин может быть выявлен в организме с помощью веществ-антагонистов. Налоксон или схожий препарат вводят в виде инъекции, после чего наблюдается выраженный абстинентный приступ.

Зависимость можно выявить по внешнему виду больного, чей организм разрушен наркотиком. Морфинист - это человек с сухой кожей землистого оттенка, суженными зрачками, разрушенными зубами, плохими состоянием волос и ногтей. Он часто испытывает жар, сменяющийся ознобом, психомоторное возбуждение, падает в обмороки. У наркозависимых понижается либидо, нарушается пищеварение, сердце бьется часто.

Как избавиться от зависимости

Морфий - это вещество, которое опасно рецидивами. Если пациент полностью отказывается от него, срыв и прием значительной дозы провоцирует масштабную интоксикацию, приступы рвоты и в ряде случаев - летальный исход. Поэтому традиционные программы терапии, не учитывающие проявления рецидивов, в этом случае могут быть даже вредны.

Необходимо комплексное воздействие на пациента, при котором его организм очищается, а сам он получает инструменты для самоконтроля и возвращается к осознанной здоровой жизни. Такой эффект дает программа «Нарконон». Медикаментозная детоксикация в ней не проводится, а абстинентные проявления в ходе отлучения от наркотика компенсируются при помощи особых методик-ассист. Интоксикация организма устраняется специальным питанием, приемом масел, ниацина, витаминно-минеральных комплексов, бегом и сауной. Пациент также проходит программы, направленные на психологическое избавление от зависимости:

• «Объективные процессы» и «Преодоление подъемов и спадов в жизни»- восстановление навыков общения, избегание социальных связей, провоцирующих рецидивы;
• «Личные ценности» - осознание себя и своих обязательств, ответственности за действия;
• «Изменение состояний в жизни» и «Жизненные навыки» - формирование навыков созидательного решения проблем и получение инструментов, помогающих не принимать наркотики в дальнейшем.

С помощью программы морфинисты избавляются от зависимости за 8-10 недель. Эффект сохраняется навсегда, и пациент начинает новую, осознанную и здоровую жизнь.

ЗАПИСАТЬСЯ НА БЕСПЛАТНУЮ КОНСУЛЬТАЦИЮ

Поможем мотивировать человека, чтобы у него появилось желание избавиться от зависимости.
Дадим рекомендации, как общаться с наркозависимым.

Необходимость в анальгетических средствах возникает во всех областях медицины. Но особенно остро проблема обезболивания стоит в онкологии. Когда исчерпаны возможности традиционных анальгетиков, приходится прибегать к наркотическим средствам. Самый сильный из них - морфин и его производные.

Что такое морфин и где он применяется? В какие лекарственные формы он входит? Какое действие оказывает на человека? Имеются ли ограничения в его применении? Что нужно делать при отравлении и передозировке? Имеется ли антидот к морфину? Ниже мы ответим на все эти вопросы.

Описание морфина

О том, что такое морфин, людям стало известно с 1804 года, когда его впервые выделил из опия немецкий фармаколог Фридрих Сертюрнер. Учёный назвал это вещество в честь греческого бога сновидений Морфея, потому что в больших дозах оно вызывало снотворное действие. Но широко применяться наркотик, начал только спустя 50 лет, когда была изобретена инъекционная игла. С самого открытия и по настоящее время морфин используется для облегчения болей.

Морфин (Morphinum) - это опиоидный анальгетик (основной алкалоид опия) - лекарственный препарат, применяющийся в медицине как сильное обезболивающее средство.

Из чего получают морфин? - алкалоид этого вещества добывается исключительно из застывшего млечного сока (опия), который выделяется во время надрезки незрелых головок опиумного мака. Содержание морфина с опии колеблется от 10 до 20%. Природным источником алкалоида является также растения из семейства маковых - луносемянник, окотея. Но в них алкалоид содержится в меньших количествах. В промышленности используется также обмолоченная солома и головки масличного мака.

Внимание! По отношению к морфину применяется законодательное ограничение для применения. Он относится к списку II перечня наркотических препаратов, психотропных средств и их прекурсоров, оборот которых подлежит контролю в России.

Фармакологические свойства

Морфин относится к фармакологической группе «Анальгетические наркотические средства». Он обладает избирательной способностью подавлять чувство боли через влияние на центральную нервную систему.

Как действует морфин?

1. Нарушает передачу чувствительных и болевых импульсов по нейронам путём активации эндогенной антиноцицептивной системы.
2. Меняет восприятие болевого ощущения, воздействуя на центры головного мозга.

Морфин воздействует как стимулятор опиоидных рецепторов, которые находятся в миокарде, блуждающем нерве, в нервном сплетении желудка. Но самая высокая плотность рецепторов находится в сером веществе головного мозга и спинальных ганглиях. Активация алкалоидом рецепторов приводит к изменению метаболизма этих органов на биохимическом уровне.

Действие морфина

Действие морфина на организм человека, следующее.

После всасывания в кровь 90% морфина расщепляется в печени. Только 10% выводится почками в неизменённом виде. После подкожного введения препарата его действие начинается через 15, а внутреннего приёма - 20–30 минут и продолжается 4–5 часов.

Показания

Показания к применению морфина в медицине обусловлены его обезболивающим эффектом.

Для чего применяют морфин?

1. Для снятия болевого синдрома при травме, этим самым препятствуя развитию шока.
2. Применение при инфаркте миокарда избавляет от боли и предупреждает кардиогенный шок, угрожающий жизни больного.
3. Самое часто применение морфин находит у онкологических больных при невыносимых болях, которые не поддаются другим лекарственным средствам.
4. При сильном приступе стенокардии.
5. Применяется в период подготовки к операции, а также снятия болей после хирургического вмешательства.

А также его применяют как дополнительное средство при эпидуральном и спинальном наркозе.

Побочные действия

Морфин оказывает токсическое влияние на все органы. Основные побочные действия, следующие.

Выраженность побочных эффектов зависит от дозы и продолжительности употребления.

Противопоказания

Абсолютным противопоказанием является повышенная чувствительность к опиатам.

Противопоказанием назначения морфина является:

• почечная недостаточность;
• боли в животе неясной этиологии;
• черепно-мозговая травма;
• приступ эпилепсии;
• повышенное внутричерепное давление;
• коматозное состояние;
• детский возраст до 2 лет.

Морфин противопоказан для обезболивания при родах, потому что может вызвать угнетение дыхательного центра.

Учитывая негативное воздействие алкалоида на многие системы и органы, его применение ограничено у людей с хроническими заболеваниями.

С осторожностью применяют морфин у следующих пациентов.

1. ХОБЛ (обструктивная хроническая болезнь лёгких), в том числе бронхиальная астма.
2. Хирургические вмешательства на органах пищеварительной системы, в том числе при желчнокаменной болезни.
3. Операции на мочевыводящих органах.
4. Заболевания кишечника воспалительного характера.
5. Стриктуры мочевыводящего канала.
6. Алкоголизм.
7. Гиперплазия предстательной железы.
8. Суицидальные наклонности.
9. Эмоциональная лабильность.

При астеническом состоянии, а также у пожилых пациентов и в детском возрасте соразмеряется потенциальный вред с ожидаемой пользой. Морфин не применяют вместе с другими наркотическими анальгетиками. В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении транспорта или работ, требующих концентрации внимания.

Применение онкологическим больным

Минздрав России издал приказ № 128 от 31.07.91 о кабинетах противоболевой терапии, хосписах и отделениях симптоматической помощи онкологическим больным. На ранней ступени развития рака применяются лёгкие наркотические средства.

Морфин при онкологии применяется у больных на третьей ступени заболевания при нестерпимых болях.

Лекарственные вещества, которые применяются в онкологии:

• «Морфина гидрохлорид»;
• «Морфина сульфат»;
• «Морфин».

Дозировку и лекарственную форму этих веществ онкологическим больным определяет врач. Больной же должен соблюдать правила приёма по часам, а не по требованию. При расчёте первоначальную минимальную дозу увеличивают до противоболевого эффекта. При парентеральном применении препарат вводят подкожно. Не рекомендуется внутримышечное применение, потому что он неравномерно всасывается. Лекарство вводят также трансдермально (в пластыре), перорально в таблетках и капсулах.

Препараты

В медицине используются производные алкалоида - морфина гидрохлорид и сульфат. Наиболее часто используется для подкожного введения. Каждому пациенту врач подбирает индивидуальную дозу в зависимости от клинической симптоматики. Взрослым применяют 1% мл (10 мг) подкожно с частотой приёма 2 раза через 12 часов. Максимальное действие достигает через 2 часа и сохраняется 10–12 часов. Максимальная разовая доза составляет 2 мл (20 мг), а суточная - 5 мл (50 мг). Для детей после 2 лет одноразовая доза 1–5 мг. Сульфат и гидрохлорид морфина выпускается в ампулах 1% раствора для подкожного применения.

Препараты, содержащие этот алкалоид, выпускаются в различной лекарственной форме - гранулы для приготовления раствора, капсулы и таблетки пролонгированного действия, раствор для инъекций и ректальные свечи.

«Омнопон» (медицинский опиум) представляет собой комбинированный наркотический анальгетик. Он производится только в виде раствора для подкожного введения. В его составе находится: наркотин, папаверин, кодеин, тебаин и морфин. «Омнопон» оказывает не только сильное обезболивающее, но и спазмолитическое действие.

Существуют также синтетические средства, заменяющие морфин, отличающиеся от него химической структурой, но сходные с ним по фармакологическому действию.

Все препараты выдаются строго по рецепту, так как морфином и его производными злоупотребляют наркоманы.

Отравление морфином

В быту или медицинском учреждении отравление морфином может произойти случайно или преднамеренно с целью суицида. У взрослых людей оно наступает после поступления в организм больше 0,1 грамма и не зависит от лекарственной формы и способа введения. Алкалоид вызывает отравление после введения этой дозы в свече через прямую кишку, приёме в рот или введении в вену и под кожу. После привыкания токсическая доза увеличивается. Клиническая картина отравления напоминает алкогольную кому.

сужение зрачков

Признаки отравления, следующие.

1. В начале интоксикации появляется эйфория, беспокойство, сухость во рту.
2. При нарастании симптомов усиливается головная боль, возникает тошнота, рвота с позывами на частое мочеиспускание.
3. Далее, нарастает сонливость. Больной впадает в ступор, который переходит в коматозное состояние.
4. Значимым симптомом является резкое сужение зрачков.
5. Ведущий признак отравления морфином - нарушение дыхания, которое резко замедляется до 1–5 раз в минуту.
6. Если вовремя не вводят антидот морфина, летальный исход наступает из-за паралича дыхательного центра.

Передозировка морфином сопровождается потерей сознания. В тяжёлом случае наблюдается угнетённое дыхание, снижается артериальное давление, падает температура тела. Отличительный признак передозировки препарата - суженые зрачки. Однако при сильной гипоксии из-за угнетения дыхания зрачки могут быть, наоборот, сильно расширены.

Смертельная доза морфина при пероральном приёме составляет 0,5–1 грамма, а при внутривенном введении - 0,2. Но при морфинизме она увеличивается до 3–4 грамм из-за привыкания.

Первая помощь при отравлении наркотиком, принятым внутрь, заключается в промывании желудка раствором перманганата калия. После принять любой сорбент. Кроме того, больной нуждается в согревании. Если после этих мер, симптомы не уменьшаются, больной подлежит госпитализации.

При отравлении морфином антидотом является «Налоксон» и «Налорфин». Их вводят внутривенно 1–2 мл раствора. Помощь больному заключается в искусственной вентиляции лёгких и внутривенном введении любого антагониста морфина - «Налоксон» или «Налорфин». Они устраняют эйфорию, головокружение, восстанавливают дыхание. Введение препаратов повторяют до исчезновения симптомом передозировки. В стационаре также делают катетеризацию мочевого пузыря из-за спазма выводящих мочевых путей.

Морфинизм

В результате частого использования наркотического препарата как обезболивающего средства при соматических заболеваниях, развивается морфинизм - пристрастие. При употреблении наркотик повышает настроение, вызывает эйфорию. С этим и связана потребность его повторного применения.

Известно, что во время Гражданской войны в США пагубная зависимость от этого обезболивающего средства превратилась в армейскую болезнь, поразившей около 400 тысяч солдат. А в конце XIX века половина немецких воинов, вернувшихся с франко-прусской войны были наркоманами.

Привыкание развивается быстро, что требует повышения дозы. Люди, пристрастившиеся к морфину, не могут без него обходиться - в случае прекращения приёма развивается абстинентный синдром. Это состояние выражается учащением дыхания и сердцебиения, снижением давления, поносом, сухим кашлем. Чтобы добыть дозу, наркоманы прибегают ко всем доступным и недоступным способам, часто совершают преступления.

Анализируя вышесказанное, напомним, что алкалоид морфин добывают из природного сырья - опийного и других сортов маков. В медицине применяются производные морфина различной интенсивности и продолжительности обезболивающего действия. Есть опасность возникновения побочных эффектов и передозировки. Длительное употребление приводит к зависимости, поэтому оборот вещества регулируется законом - морфин относится к списку II перечня наркотических средств, подлежащих контролю в России.

Морфий - это что такое? Ответ на заданный вопрос вы узнаете чуть ниже. Помимо этого, мы расскажем о том, для чего применяется этот препарат, как его используют и пр.

Морфий - это что такое?

В чистом виде препарат «Морфин» представляет собой кристаллический белый порошок. Кстати, «Морфий» - его устаревшее название. Следует особо отметить, что наименование данного вещества произошло от имени греческого бога Морфея, который повелевал снами. Морфий - лекарство, которое является алкалоидом опиума. Его изготовляют из высушенного сока опийного мака. Кроме этого, такое вещество можно найти в составе таких трав, как стефания, луносемянник, синомениум и пр.

Историческая справка

Морфий - это что такое? Это препарат с обезболивающим, успокаивающим и снотворным эффектом. Лекарственное средство, сделанное на основе такого вещества, активно использовалось в медицинской практике еще в 1805 году. Без него не обходился ни один госпиталь в период гражданской войны в Америке. В качестве сильного обезболивающего препарата его вводили раненым солдатам внутривенно и внутримышечно после хирургических вмешательств. Это значительно облегчало их страдания. Однако следует заметить, что такое средство довольно быстро вызывало привыкание. В скором времени состояние, которому подвергался больной после длительного использования медикамента, получило такое название, как «солдатская болезнь».

Как известно, в начале прошлого века морфий применялся не только военными, но и врачами, которые с помощью него хотели избавиться от чувства усталости.

Форма выпуска лекарственного средства

Препарат «Морфий» выпускается в виде таблеток по 0,01 г, 1%-ого раствора в ампулах и в шприце-тюбике по 1 мл.

Свойства препарата

Описывая морфий (лекарство), можно отметить его следующие особенности:

• Производится данный препарат в виде белых игольчатых кристаллов или белого кристаллического порошка, который слегка желтеет или сереет при хранении.
• Такое средство медленно растворимо в воде и трудно растворимо в спирте. Оно несовместимо со щелочами. Приготовленный раствор необходимо стерилизовать при 100°C в течение получаса. Для стабилизации в него добавляют
• Температура плавления этого препарата составляет 254°C.
• Удельное вращение раствора − 2%.
• Воспламеняется при температуре 261°C.
• Самовоспламенение происходит при 349°C.

Фармакодинамика

Морфий - наркотик, который является представителем группы опиоидных анальгетиков. Он вызывает эйфорию, уменьшает болевые симптомы, вызывает ощущение душевного спокойствия, повышает настроение, дарит радужные перспективы вне зависимости от реального положения дел. Именно эти свойства данного лекарства способствуют формированию физической и психической зависимости.

В высоких дозах такое средство оказывает довольно сильный снотворный эффект. Кроме этого, морфий тормозит все условные рефлексы, вызывает миоз и понижает возбудимость кашлевого центра. Повышая тонус мышц внутренних органов, он способствует спазмам сфинктера Одди и желчевыводящих путей. Помимо этого, такой препарат значительно ослабляет перистальтику кишечника, но при этом ускоряет опорожнение и увеличивает перистальтику желудка.

Фармакокинетика

Чаще всего морфий (обезболивающее средство) назначают внутривенно, подкожно и внутримышечно. Однако возможно и ректальное, пероральное, эпидуральное или интратекальное использование. Такой препарат всасывается довольно быстро. Около 20-40% лекарства связывается с белками плазмы. Препарат «Морфин» проникает через плаценту и может вызвать ухудшение дыхания у плода. Следует также отметить, что данное средство определяется в грудном молоке.

При внутримышечном введении эффект от морфия развивается примерно через 15-26 минут. Максимальное распределение по кровотоку достигается через 35-45 минут и продолжается около 3-5 часов.

Препарат «Морфий»: применение

Медикамент «Морфин» используют как болеутоляющее средство при различных заболеваниях и травмах, которые сопровождаются довольно сильными болевыми ощущениями. Кроме того, его применяют во время подготовки к операции, а также в послеоперационном периоде. Нередко его назначают при бессоннице, сильном кашле и одышке, которая обусловлена острой

Иногда средство «Морфин» применяют в рентгенологической практике во время исследования желудка, желчного пузыря и 12-типерстной кишки. Это связано с тем, что введение данного препарата способствует повышению тонуса мышц желудка, усилению его перистальтики и ускорению опорожнения. Благодаря такому воздействию, специалистам становится гораздо легче выявить язву и опухоль внутренних органов.

Показания к применению

Как известно, морфий при раке способствует быстрому устранению болевых ощущений, что значительно облегчает состояние больного. В связи с этим следует отметить, что данное средство:

• подавляет выраженный болевой синдром при травмах, злокачественных новообразованиях, инфаркте миокарда и ;
• используется в качестве дополнительного лекарственного препарата к местной или во время операции;
• иногда применяется при родах, кашле (если другие средства малоэффективны) и отеке легких;
• назначается перед рентгенологическим исследованием желудка, 12-типерстной кишки и желчного пузыря.

Противопоказания к применению

Такой лекарственный препарат не рекомендуется принимать при гиперчувствительности к компонентам, угнетении дыхательного центра (например, на фоне наркотического или алкогольного отравления) и ЦНС, а также при паралитической кишечной непроходимости. Помимо этого, морфий нельзя использовать при спинальной и эпидуральной анестезии.

Применение с особой осторожностью

Использовать данное средство с особой осторожностью следует при болях в животе по неясной причине, приступах бронхиальной астмы, аритмии, судорогах, лекарственной зависимости, алкоголизме, суицидальных наклонностях, желчнокаменной болезни, а также во время хирургического вмешательства на мочевыводящей системе и органов ЖКТ. Помимо этого, такой препарат следует аккуратно применять при травмах головного мозга, гиперплазии предстательной железы, печеночной или почечной недостаточности, стриктуре мочеиспускательного канала, гипотиреозе, тяжелых воспалительных заболеваниях кишечника, эпилептическом синдроме, беременности, в период лактации и после операции на желчевыводящих путях. Использовать морфий с особой осторожностью также следует при тяжелом состоянии больных, в пожилом и детском возрасте.

Дозировка

Ответив на вопрос о том, морфий - это что такое, следует рассказать и о его дозировках.

Для приема вовнутрь пациенту следует обязательно проконсультироваться с врачом. Ведь лечение должно подбираться в зависимости от индивидуальной чувствительности и тяжести болевого синдрома. Разовая доза этого препарата - 10-20 мг для взрослых и 0,2-0,8 мг/кгдля детей.

Для приема капсул пролонгированного действия разовая дозировка должна составлять 10-100 мг дважды в день. Для подкожной инъекции - 1 мг, а для внутримышечной и внутривенной - по 10 мг. Максимальная суточная доза составляет 50 мг. Если больному необходимо ректальное введение, то следует предварительно очистить кишечник. Взрослым суппозитории назначаются в количестве 30 мг через каждые 13 часов.

Передозировка

При неправильном использовании данного средства у больного могут проявиться следующие побочные явления:

• холодный и липкий пот;
• спутанность сознания;
• усталость;
• миоз;
• сонливость;
• внутричерепная гипертензия;
• брадикардия;
• нервозность;
• резкая слабость;
• гипотермия;
• медленное ;
• сухость во рту;
• тревожность;
• делириозный психоз;
• головокружение;
• снижение артериального давления;
• галлюцинации;
• судороги;
• мышечная ригидность и пр.

Р N001645/02-170909

Торговое название: Морфин

МНН или группировочное название: Морфин&

Химическое рациональное название: (7,8-дегидро-4,5альфа-эпокси-17-метилмор-финан-3,6-альфа-диол) гидрохлорид

Лекарственная форма:

раствор для подкожного введения

Состав:

1 мл раствора содержит:
активное вещество - морфина гидрохлорид в пересчете на безводное вещество - 8,56 мг
вспомогательные вещества - динатрия эдетат (динатриевая соль этилендиаминтетраук-сусной кислоты), глицерол (глицерин дистиллированный), раствор кислоты хлористоводородной 0,1 М, вода для инъекций.

Описание: прозрачная бесцветная или желтоватая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:

анальгезирующее наркотическое средство

Код ATX:
Относится к Списку II Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подчежащих контролю в Российской Федерации

Фармакологические свойства
Является агонистом опиоидных рецепторов (мю-, каппа-, дельта-). Активирует эндогенную антиноцицептивную систему и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях центральной нервной системы, а также изменяет эмоциональную окраску боли, воздействуя на высшие отделы головного мозга.

Фармакодииамика
Морфин повышает порог болевой чувствительности при стимулах различной модальности, тормозит условные рефлексы, обладает эйфоризирующим и умеренным снотворным действием, повышает тонус центра блуждающего нерва, угнетает центр рвоты, может стимулировать хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра, угнетает дыхательный центр, вызывает сужение зрачка за счет активации центра глазодвигательного нерва, повышает тонус бронхов и гладкомышечных сфинктеров внутренних органов (кишечника, желчевыводящих путей, мочевого пузыря), усиливает сократительную активность мио-метрия, ослабляет перистальтику кишечника, тормозит секреторную активность желез желудочно-кишечного тракта. Несколько снижает основной обмен и температуру тела, стимулирует выделение антидиуретического гормона. Вызывает расширение периферических кровеносных сосудов и высвобождение гистамина, что может привести к снижению артериального давления, покраснению кожи, усилению потоотделения, покраснению белковой оболочки глаз. При подкожном введении эффект развивается через 10-20 минут и продолжается в течение 3-5 часов.
Вызывает привыкание и лекарственную (опиоидную) зависимость (морфинизм).

Фармакокинетика
Объем распределения составляет 4 л/кг. С белками плазмы крови связывается 30-35 % препарата. Стах 50-90 мин. Период полувыведения 2-4 часа.
Около 10 % парентерально введенного препарата выводится с мочой в течение 24 часов в неизмененном виде, 80 % - в виде глюкуронидных метаболитов, оставшаяся часть экскре-тируется с желчью и выводится кишечником. Проникает через гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке.

Показания к применению
Морфин применяется как обезболивающее средство при выраженном болевом синдроме травматического происхождения, в предоперационном, операционном и послеоперационном периодах, при инфаркте миокарда, тяжелых приступах стенокардии, болях при злокачественных образованиях и других состояниях, сопровождающихся сильными болями.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к опиатам.
Состояния, сопровождающиеся угнетением дыхания или выраженным угнетением центральной нервной системы. Судорожные состояния. Повышенное внутричерепное давление. Травмы головы. Острые алкогольные состояния и алкогольный психоз. Бронхиальная астма. Паралитическая кишечная непроходимость. Сердечная недостаточность вследствие хронических заболеваний легких. Сердечные аритмии. Острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза. Состояния после хирургических вмешательств на желчевыводящих путях. Не следует применять морфин на фоне лечения ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и еще в течение 14 дней после их отмены.

Применение с осторожностью
Хроническая обструктивная болезнь легких, лекарственная зависимость (в т.ч. в анамнезе), алкоголизм, суицидальная наклонность, эмоциональная лабильность, желчнокаменная болезнь, хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте, мочевыводящей системе, печеночная или почечная недостаточность, гипотиреоз, тяжелые воспалительные заболевания кишечника, гиперплазия предстательной железы, стриктуры мочеиспускательного канала, эпилептический синдром.
Общее тяжелое состояние больного, пожилой возраст, детский возраст.

Применение при беременности и лактации
При беременности, родах и периоде грудного вскармливания применение морфина допустимо только по жизненным показаниям (возможно развитие лекарственной зависимости у плода и новорожденного).

Способ применения и дозы
Морфин вводят подкожно. Дозы подбирают индивидуально в зависимости от возраста и состояния больного.
Взрослые: обычные дозы для взрослых под кожу - по 1 мл раствора 10 мг/мл. Обезболивающее действие развивается через 10-15 минут, достигает максимума через 1-2 часа и сохраняется в течение 8 - 12 и более часов
Высшие дозы для взрослых под кожу: разовая 0,02 г, суточная -0,05 г.
Детям с момента рождения до 2-х лет
Подкожно 100 - 200 мкг/кг массы (0,1 - 0,2 мг/кг) при необходимости каждые 4-6 часов, так, чтобы суммарная доза не превышала 15 мг.
Дети старше 2-х лет
Подкожно 100 - 200 мкг/кг массы (0,1 - 0,2 мг/кг) при необходимости каждые 4-6 часов, так, чтобы суммарная доза не превышала 1,5 мг/кг массы тела

Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: более часто - тошнота и рвота (чаще в начале терапии), запор; менее часто - сухость во рту, анорексия, спазм желчевыводящих путей, холестаз (в главном желчном протоке), гастралгия, спазмы в желудке; редко - гепатоток-сичность (темная моча, бледный стул, истеричность склер и кожных покровов), при тяжелых воспалительных заболеваниях кишечника - атония кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, токсический мегаколон (запор, метеоризм, тошнота, спазмы в желудке, рвота).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: более часто - снижение артериального давления, тахикардия, менее часто - брадикардия, частота неизвестна - повышение артериального давления.
Со стороны дыхательной системы: более часто - угнетение дыхательного центра, менее часто - бронхоспазм, ателектаз.
Со стороны нервной системы: более часто - головокружение, обморок, сонливость, необычайная усталость, общая слабость; менее часто - головная боль, тремор, непроизвольные мышечные подергивания, дискоординация мышечных движений, парестезии, нервозность, депрессия, спутанность сознания (галлюцинации, деперсонализация), повышение внутричерепного давления с вероятностью последующего нарушения мозгового кровообращения, бессонница; редко - беспокойный сон, угнетение центральной нервной системы, на фоне больших доз - ригидность мышц (особенно дыхательных), у детей - парадоксальное возбуждение, беспокойство; частота неизвестна - судорога, кошмарные сновидения, седативное или возбуждающее действие (особенно у пожилых пациентов), делирий, снижение способности к концентрации внимания.
Со стороны мочеполовой системы: менее часто - снижение диуреза, спазм мочеточников (затруднение и боль при мочеиспускании, частые позывы к мочеиспусканию), снижение либидо, снижение потенции; частота неизвестна - спазм сфинктера мочевого пузыря, нарушение оттока мочи или усугубление этого состояния при гиперплазии предстательной железы и стенозе мочеиспускательного канала.
Аллергические реакции: более часто - свистящее дыхание, гиперемия лица, сыпь кожи лица; менее часто - кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, отек лица, отек трахеи, ларингоспазм, озноб.
Местные реакции: гиперемия, отек, жжение в месте инъекции.
Прочие: более часто - повышенное потоотделение, дисфония; менее часто - нарушение четкости зрительного восприятия (в том числе диплопия), миоз, нистагм, мнимое ощущение хорошего самочувствия, чувство дискомфорта; частота неизвестна - звон в ушах, лекарственная зависимость, толерантность, синдром «отмены» (мышечные боли, диарея, тахикардия, мидриаз, гипертермия, ринит, чихание, потливость, зевота, аиорексия, тошнота, рвота, нервозность, усталость, раздражительность, тремор, спазмы в желудке, общая слабость, гипоксия, мышечные сокращения, головная боль, повышение артериального давления и другие вегетативные симптомы).
При повторном применении морфина в течецие 1-2 недель (иногда в течение 2-3 дней возможно развитие привыкания (ослабления обезболивающего действия) и опиоидной лекарственной зависимости.

Передозировка
При отравлении или передозировке развивается ступорозное или коматозное состояние, гипотермия, снижение артериального давления, наблюдается угнетение дыхания. Характерным признаком является выраженное сужение зрачков (при значительной гипоксии зрачки могут быть расширены).
Первая помощь при отравлении - поддержание адекватной легочной вентиляции Внутривенное введение специфического опиоидного антагониста налоксона в дозе от 0,4 до 2 мг быстро восстанавливает дыхание. При отсутствии эффекта через 2-3 минуты введение налоксона повторяют. Начальная доза налоксона для детей - 0,01 мг/кг. Возможно использование налорфина: 5-10 мг внутримышечно или внутривенно каждые 15 минут до суммарной дозы 40 мг. Следует учитывать возможность развития синдрома отмены при введении налоксона и налорфина больным с зависимостью к морфину - в таких случаях дозы антагонистов следует увеличивать постепенно.

Взаимодействие
Усиливает действие снотворных, седативных, местноанестезирующих лекарственных средств, препаратов для общей анестезии и анксиолитиков.
Этанол, миорелаксанты и лекарственные средства, угнетающие центральную систему, усиливают депримирующий эффект и угнетение дыхания.
Бупренорфин (в том числе предшествующая терапия) снижает эффект других опиоидных анальгетиков; на фоне применения высоких доз агонистов мю-опиоидных рецепторов снижает угнетение дыхания, а на фоне применения низких доз агонистов мю- или каппа-опиоидных рецепторов - усиливает; ускоряет появление симптомов «синдрома отмены» при прекращении приема агонистов мю-опиоидных рецепторов на фоне лекарственной зависимости, при внезапной их отмене частично снижает выраженность этих симптомов. При систематическом приеме барбитуратов, особенно фенобарбитала, есть вероятность уменьшения выраженности анальгезирующего действия наркотических анальгетиков, стимулирует развитие перекрестной толерантности.
При одновременном приеме с бета-адреноблокаторами возможно усиление угнетающего действия на центральную нервную систему, с допамином - уменьшение анальгезирующего действия морфина, с циметидином - усиление угнетения дыхания, с другими опиоидными анальгетиками - угнетение центральной нервной системы, дыхания, снижение артериального давления.
Хлорпромазин усиливает миотический, седативный и анальгезирующий эффекты морфина.
Производные фенотиазина и барбитуратов усиливают гипотензивный эффект и увеличивают риск возникновения угнетения дыхания.
Налоксон снижает эффект опиоидных анальгетиков, а также вызванные ими угнетение дыхания и центральной нервной системы; могут потребоваться большие дозы для нивелирования эффектов буторфанола, налбуфина и пентазоцина, которые были назначены для устранения нежелательных эффектов других опиоидов; может ускорять появление симптомов «синдрома отмены» на фоне наркотической зависимости.
Налтрексон ускоряет появление симптомов «синдрома отмены» на фоне наркотической зависимости (симптомы могут появиться уже через 5 мин после введения препарата, продолжаются в течение 48 ч, характеризуются стойкостью и трудностью их устранения); снижает эффект опиоидных анальгетиков (анальгетический, противодиарейный, противо-кашлевой); не влияет на симптомы, обусловленные гистаминовой реакцией. Налорфин устраняет угнетение дыхания, вызванное морфином.
Усиливает гипотензивный эффект лекарственных средств, снижающих артериальное давление (в том числе ганглиоблокаторов, диуретиков).
Конкурентно ингибирует печеночный метаболизм зидовудина и снижает его клиренс (повышается риск их обоюдной интоксикации).
Лекарственные средства с аптихолинергической активностью, противодиарейные лекарственные средства (в том числе лоперачид) повышают риск возникновения запора вплоть до кишечной непроходимости, задержки мочи и угнетения центральной нервной системы. Снижает эффект метоклопрамида.

Особые указания
С осторожностью применяют морфин у больных пожилого возраста, при общем истощении, при заболеваниях печени и почек, недостаточности коркового слоя надпочечников. Под тщательным наблюдением и в уменьшенных дозах следует применять морфин на фоне действия препаратов, действующих на центральную нервную систему (средств для наркоза, снотворных препаратов, анксиолитиков, антидепрессантов, нейролептиков, анти-гистаминных, других ненаркотических обезболивающих препаратов) во избежание чрезмерного угнетения центральной нервной системы и подавления активности дыхательного центра.
Препарат не следует комбинировать с наркотическими анальгетиками из группы парциальных агонистов (бупренорфин) и агонистов - антагонистов (налбуфин, буторфанол, трамадол) опиоидных рецепторов из-за опасности ослабления анальгезии и возможности провоцирования синдрома отмены у больных с зависимостью к опиоидам. Обезболивающее действие и нежелательные эффекты опиоидных агонистов (тримеперидина, фентанила) в терапевтическом диапазоне доз суммируются с эффектами морфина. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакции, не допускать употребление этанола.
Не использовать в ситуациях, где возможно возникновение паралитического илеуса. При угрозе возникновения паралитического илеуса использование морфина должно быть немедленно прекращено.
У пациентов с предполагаемой операцией на сердце или другой операцией с интенсивным болевым синдромом, использование морфина следует прекратить за 24 ч до операции. Если впоследствии терапия будет показана, то режим дозирования выбирают с учетом тяжести операции.
Иногда могут возникнуть толерантность и зависимость от препарата. При возникновении тошноты и рвоты можно применять комбинацию с фенотиазином. Для уменьшения побочного действия препаратов морфина на кишечник следует использовать слабительные средства.
Следует иметь ввиду, что дети до 2 лет более чувствительны к эффектам опиоидных анальгетиков и у них могут возникать парадоксальные реакции.

Форма выпуска
Раствор для подкожного введения 10 мг/мл в шприц-тюбиках по 1 мл (1 см3) По 20, 50 или 100 шприц-тюбиков с инструкциями по применению в коробку из картона.

Условии хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 15 °С. Список II «Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации». Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек
Отпускается из аптек по рецептам с такими же ограничениями, как и другие наркотические анальгетики.

Срок годности
2 года. Использовать препарат позже указанной на упакрвкс даты запрещается.

Производитель
Федеральное государственное унитарное предприятие «Московский эндокринный завод», 109052, г. Москва, Новохохловская ул., 25.
Претензии потребителей направлять в адрес производителя.

Систематическое (ИЮПАК) наименование : (5α,6α)-7,8-дидегидро-4,5-эпокси-17-метилморфинан-3,6-диол

Торговые наименования : MScontin, Oramorph, Sevredol, и др.

Применение при беременности

Легальность

Австралия: контролируемое вещество (S8)

Канада: список I

Новая Зеландия: класс B

Великобритания: класс A

США: список II

ООН: списки контролируемых наркотических веществ I и III

℞ (отпускается только по рецепту)

Риск развития зависимости:

Физическая: высокий

Психологический: средне-высокий

Риск привыкания: Высокий

Применение Вдыхание (ингаляции, курение), вдыхание (через нос), перорально, ректально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, эпидурально и интратекально

Биодоступность 20–40% (перорально), 36–71% (ректально), 100% (внутривенно/внутримышечно)

Связывание с белками 30–40%

Метаболизм печёночный, 90%

Период полураспада 2–3 ч

Экскреция почечная 90%, желчная 10%

Морфин (международное непатентованное наименование) – это опиоидный анальгетик, продающийся под сотнями торговых наименований. Он является основным психоактивным веществом, содержащимся в опиуме. Обезболивающее действие морфина и других опиоидов (таких как оксикодон, гидроморфон и героин) основано на непосредственном их воздействии на центральную нервную систему. Использование морфина связано с быстрым развитием привыкания, толерантности и психологической зависимости, однако для развития физической зависимости требуется несколько месяцев постоянного применения. Толерантность к таким эффектам, как угнетение дыхания и эйфория, развивается быстрее, чем к обезболивающему эффекту. Многие пациенты, страдающие хроническими болями, могут годами поддерживать лечение на установленной дозе. Однако, эффекты могут достаточно быстро дать «задний ход», в результате чего может увеличиться болевой порог. Морфин – это опиат, в изобилии содержащийся в опиуме, высушенном молоке незрелых стручков растения Papaver somniferum (опийный мак). Морфин был первым активным ингредиентом, выделенным из растительного источника. Он представляет собой один из (по меньшей мере) 50 алкалоидов из нескольких групп, представленных в опиуме, концентрате маковой соломки, а также в других его дериватах. Первичным источником морфина является химическая экстракция из опиума. В США морфин входит в список II, в Великобритании – в класс A, а в Канаде – в список I. Впервые морфин был изолирован в 1804 году Фридрихом Сертюрнером. Считается, морфин был первым в истории человечества изолированным из растения алкалоидом. В 1027 году компания Merck начала коммерческие продажи морфина. В те времена компания Merck представляла собой всего одну небольшую аптеку. Морфин получил более широкое распространение после изобретения шприца в 1857 году. Сертюрнер назвал вещество «morphium» в честь греческого бога сна, Морфея, поскольку вещество имело свойство вызывать сон. Морфин входит в Примерный перечень ВОЗ Основных лекарственных средств (список наиболее важных лекарственных препаратов).

Использование в медицине

Морфин используется в основном для купирования сильных болей кратковременного или затяжного характера, а также болей, связанных с инфарктом миокарда и родовых болей. Однако, существует повышенный риск смертности при использовании морфина в случае инфаркта миокарда без повышения ST-сегмента. Традиционно морфин также применяется для лечения острого отёка лёгких. Однако, в отчёте от 2006 года было продемонстрировано мало данных в поддержку такой практики. Морфин немедленного высвобождения применяется для снижения симптомов кратковременной нехватки дыхания (наблюдаемой в результате раковых заболеваний или по ряду других причин). При дыхательной недостаточности в состоянии покоя или при минимальных усилиях в случае поздней стадии рака или на последних стадиях кардиореспираторных заболеваний, морфин замедленного высвобождения значительно снижает дыхательную недостаточность при постоянном применении в низких дозах, при этом его положительные эффекты продолжают наблюдаться в течение длительного времени. Продолжительность обезболивающего действия морфина составляет около 3–4 (при внутривенном, подкожном или внутримышечном введении) и 3–6 часов при пероральном применении. В Австрии, Болгарии и Словении морфин замедленного высвобождения также применяется в опиатной заместительной терапии (для наркоманов, не переносящих побочные эффекты метадона или бупренорфина или для тех, кому эти препараты не подходят).

Противопоказания

Морфин не следует применять при следующих состояниях:

Острое угнетение дыхания

Почечная недостаточность (из-за скопления метаболитов морфин-3-глюкуронида и морфин-6-глюкуронида)

Химическое отравление (может быть летальным для лиц с низкой толерантностью)

Повышенное внутричерепное давление, в том числе при травме головы (риск ухудшения респираторной депрессии)

Печеночная колика.

Хотя ранее считалось, что морфин нельзя применять при остром панкреатите, обзор литературы не показал данных в поддержку этого заявления.

Побочные эффекты

Запор

Морфин, как и другие опиоиды, такие как лоперамид, воздействует на миэнтерическое сплетение (сплетение нервных клеток, регулирующее моторику кишечника) в желудочно-кишечном тракте, снижая моторику кишечника и вызывая запор. Желудочно-кишечные эффекты морфина опосредованы в основном его воздействием на мю-опиоидные рецепторы в кишечнике. Ингибируя опорожнение желудка и снижая перистальтику стенок кишечника, морфин снижает кишечный транзит. Этому также способствует снижение кишечной секреции и усиление кишечной абсорбции жидкостей. Опиоиды могут также косвенно воздействовать на кишечник, вызывая тонические спазмы кишечника в результате ингибирования производства окиси азота. Этот эффект был продемонстрирован в опытах на животных, где прекурсор окиси азота, обращал побочные эффекты морфина, связанные с моторикой кишечника.

Гормональный дисбаланс

Клинические исследования показывают, что морфин, как и другие опиоиды, часто провоцирует гипогонадизм (синдром, обусловленный пониженной гормональной активностью половых желёз; функциональная недостаточность яичек, сопровождающаяся снижением уровня тестостерона крови и характерными клиническими проявлениями) и гормональный дисбаланс у постоянных пользователей обоих полов. Этот побочный эффект зависит от дозы и наблюдается как у тех, кто использует морфин в терапевтических целях, так и у наркоманов, применяющих его рекреационно. Морфин может влиять на менструацию у женщин, поскольку он подавляет уровни лютеинизирующего гормона. Множество исследований показывает, что у большинства (около 90%) постоянных пользователей опиоидов наблюдается вызванный ими гипогонадизм. Это может спровоцировать увеличение риска остеопороза и перелома костей у постоянных пользователей морфина. Исследования показывают, что этот эффект является временным. По состоянию на 2013 год, неясно, какое воздействие оказывает морфин на эндокринную систему в низких дозах или при краткосрочном приеме.

Влияние на показатели тестов

Большинство данных показывает, что опиоиды оказывают минимальное воздействие на показатели тестов, оценивающих сенсорную, моторную способности и внимание. Однако, недавние данные показали, что морфин все-таки воздействует на производительность, что неудивительно, ведь он является депрессантом центральной нервной системы. Морфин нарушает критическую частоту мельканий (критическая частота мельканий – минимальная частота вспышек света, при которой возникает ощущение непрерывного свечения), что является показателем общего возбуждения ЦНС, а также ухудшает показатели теста Меддокса (метод определения характера и степени гетерофории, при котором перед одним глазом исследуемого помещают палочку Меддокса и оценивают отклонение видимой этим глазом полоски света от нулевого значения на шкале Меддокса), что является показателем отклонения оптической оси глаз. Было проведено несколько исследований воздействия морфина на двигательные способности; высокие дозы морфина могут вызвать ухудшения в показателях пальцевого теппинг-теста (пальцевой теппинг-тест – это тестирование моторного контроля. Пациента просят некоторое время нажимать 4 кнопки на клавиатуре (чаще это цифры) в определенной последовательности, например, 4-3-1-2-4, после чего подсчитывают количество сделанных ошибок), а также способности поддерживать постоянный низкий уровень изометрической силы (т.е. нарушается тонкая моторика), однако не было проведено исследований воздействия морфина на крупную моторику. Что касается воздействия морфина на когнитивные способности, одно исследование показало, что морфин может способствовать развитию антероградной и ретроградной амнезии, однако эти эффекты минимальны и являются временными. Кроме того, кратковременный прием опиоидов у лиц, не имеющих толерантности к ним, был связан с небольшим ухудшением некоторых сенсорных и моторных способностей, и, возможно, также с ухудшением показателей внимания и познавательных способностей. Весьма вероятно, что такие эффекты могут наблюдаться только у пользователей, не развивших толерантности к морфину (т.н. «наивных» пользователей). У постоянных пользователей морфина (например, у лиц, находящихся на хронической анальгетической опиоидной терапии), результаты поведенческого тестирования в большинстве случаев продемонстрировали нормальное функционирование относительно таких показателей, как восприятие, познавательные способности, координация и поведение. В одном из последних исследований таких пациентов учёные попытались установить, могут ли постоянные пользователи морфина безопасно управлять транспортным средством. Данные этого исследования показали, что у постоянных пользователей морфина не наблюдается значительного ухудшения способностей, требуемых при вождении автомобиля (включающих физический, когнитивный аспект и восприятие). Пациенты довольно быстро справлялись с заданиями, требующими скорости или реакции (например, тест сложной фигуры Рея, в котором испытуемого просят перерисовать сложную фигуру, а затем нарисовать ее по памяти), однако количество совершенных ими ошибок было выше, чем у контрольной группы. Пациенты на хронической анальгетической опиоидной терапии не демонстрируют дефицита визуально-пространственного восприятия и организации (что было показано в тесте Векслера), однако у них ухудшаются показатели непосредственной и кратковременной визуальной памяти (что было показано в тесте Рея, где нужно было нарисовать по памяти сложную фигуру). Эти пациенты не имели нарушений в когнитивных способностях высшего порядка (например, способности к планированию). Пациенты испытывали трудности в ситуациях, когда нужно было следовать инструкциям и демонстрировали склонность к импульсивному поведению, хотя этот показатель не достигал статистической значимости. Важно отметить, что это исследование демонстрирует, что у пациентов на опиоидной терапии не наблюдается дефицита в какой-то определенной области, благодаря чему можно сказать, что опиоидная терапия оказывает лишь незначительное воздействие на психомоторную, когнитивную или нейропсихологическую функции. Сложно изучать воздействие морфина на производительность, не зная, по какой причине человек его употребляет. «Наивные» к воздействию опиоидов испытуемые – это добровольцы, не испытывающие боли, в отличие от большинства постоянных пользователей морфина. Боль является стрессором, поэтому она может влиять на результаты тестов производительности, в особенности тестов, требующих высокой степени концентрации. Боль также может быть разной, меняясь с течением времени и отличаясь у разных людей. Неясно, в какой степени стресс, вызванный болью, может спровоцировать нарушения, а также, какое воздействие на эти нарушения оказывает морфин.

Привыкание

Морфин потенциально является веществом с высоким риском развития привыкания. Возможно развитие как психологической, так и физической зависимости, а также толерантности. Если человек использует морфин для избавления от сильных болей, для предотвращения развития толерантности может применяться комбинация психологических и физических факторов, однако при длительной терапии физическая зависимость и толерантность появятся неизбежно. В контролируемых исследованиях по сравнению физиологических и субъективных эффектов героина и морфина у лиц, имеющих зависимость от опиатов, пациенты не выказывали предпочтения одному из препаратов. Равноэффективные инъекционные дозы этих препаратов имеют схожие механизмы действия, без различия в субъективно воспринимаемых эффектах, таких как эйфория, амбициозность, нервозность, расслабление, вялость и сонливость. Кратковременные исследования, концентрирующиеся на привыкании, показали, что толерантность к героину и морфину развивается примерно одинаковая. Если сравнивать с такими опиоидами, как гидроморфон, фентанил, оксикодон и петидин/меперидин, бывшие наркоманы продемонстрировали явное предпочтение героину и морфину. Предположительно, героин и морфин связаны с особенно высоким риском злоупотребления и развития зависимости. Эти вещества также более связаны с такими эффектами, как эйфория и другими положительными субъективными эффектами, по сравнению с другими опиоидами. Выбор именно этих двух препаратов бывшими наркоманами может быть обусловлен тем, что героин (также известный как морфин диацетат, диаморфин или диацетил морфин) представляет собой сложный эфир морфина и является неактивной формой морфина (которая в организме превращается в активную). Следовательно, эти вещества являются идентичными in vivo. Героин превращается в морфин до связывания с опиоидными рецепторами в головном и спинном мозге, после чего морфин проявляет свои субъективно воспринимаемые эффекты, которые так притягивают наркоманов. Другие исследования, такие как эксперимент под названием Rat Park («Крысиный парк». Суть эксперимента заключалась в том, что мыши, имеющие все условия для полноценной жизни, а именно, клетку больших размеров, изобилие еды и игр, не демонстрировали склонности к самостоятельному употреблению морфина, в отличие от мышей, которых содержали в более жестких условиях), показывают, что морфин имеет более низкий потенциал развития физической зависимости, чем это обычно считается. Большинство исследований зависимости от морфина показывают, что «животные, испытывающие сильный стресс, как и люди, будут искать утешение в наркотике». То есть, мыши, помещённые в благоприятные условия с большим количеством жизненного пространства, достаточным количеством еды и развлечений, компании, участков для упражнений и личного пространства, имеют меньше шансов заработать зависимость от морфина. Более недавние исследования также показали, что улучшение условий жизни связано с уменьшением тяги к морфину у мышей.

Толерантность

Толерантность к анальгетическим эффектам морфина развивается достаточно быстро. Относительно механизмов развития толерантности существует несколько гипотез, в их числе: фосфорилирование (включение в молекулу остатка ортофосфорной кислоты (Н2РО3-) опиоидного рецептора (что изменит структуру рецептора) функциональное отсоединение рецепторов от G-белков (что приводит к потере чувствительности рецептора) интернализация мю-опиоидных рецепторов (после связывания лиганда многие рецепторы путем эндоцитоза убираются внутрь клетки) и/или уменьшение количества рецепторов (снижение количества доступных рецепторов, на которые может воздействовать морфин). усиление пути цАМФ (циклического аденозинмонофосфата), который представляет собой механизм, антагонистичный эффектам опиоидов. Для подробного рассмотрения этих процессов ознакомьтесь со статьёй Коха и Хольта. Холецистокинин (нейропептидный гормон, вырабатываемый I-клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и проксимальным отделом тощей кишки) может опосредовать некоторые антагонистичные пути, воздействуя на толерантность к опиоидам. Антагонисты холецистокинина (а именно, Проглумид) могут замедлять развитие толерантности к морфину.

Развитие зависимости и абстинентный синдром

Прекращение употребления морфина связано с развитием классического абстинентного синдрома при отмене опиоидов, который, в отличие от абстинентного синдрома при отмене барбитуратов, бензодиазепинов, алкоголя или снотворных средств, не является смертельно опасным сам по себе (если речь идёт о пациентах со здоровой нервной системой, не имеющих проблем с сердцем или лёгкими). Абстинентный синдром после отмены морфина, а также других опиоидов, проходит в несколько стадий. Абстинентный синдром после отмены других опиоидов отличается по интенсивности и длительности. Слабые опиоиды и смешанные агонисты-антагонисты могут вызывать кратковременный и не сильный абстинентный синдром. Итак, стадии абстинентного синдрома:

Стадия I, 6-14 часов после последней дозы: желание снова испытать кайф, беспокойство, раздражительность, потливость, дисфория

Стадия II, 14-18 часов после последней дозы: зевота, сильная потливость, небольшая депрессия, слёзотечение, плач, стенания, ринорея (обильное выделение водянистой слизи из носа), дисфория, также интенсификация вышеперечисленных симптомов, трансоподобное бодрствование

Стадия III, 16-24 часа после дозы: ринорея, усиление вышеперечисленных симптотов, расширенные зрачки, пилоэрекция («гусиная кожа»), мышечные судороги, приливы, приступообразное ощущение холода, боли в костях и мышцах, потеря аппетита, начало болевых ощущений со стороны желудочно-кишечного тракта

Стадия IV, 24-36 часов после дозы: усиление всех вышеперечисленных симптомов, включая сильные судороги и непроизвольные движения ног, синдром беспокойных ног), жидкий стул, бессонница, увеличение кровяного давления, небольшое увеличение температуры тела, увеличение частоты дыхания и объёма вдоха, тахикардия (увеличение пульса), беспокойство, тошнота

Стадия V, 36-72 часа после дозы: усиление вышеперечисленных симптомов, лежание в позе эмбриона, рвота, частый жидкий стул, потеря веса (2-5 кг за 24 часа), увеличение количества белых клеток крови и другие изменения в крови

Стадия VI, после вышеперечисленных симптомов: восстановление аппетита и нормализация функционирования кишечника, начало перехода к начальным и хроническим симптомам, которые в основном являются психологическими, но также могут включать в себя увеличение чувствительности к боли, повышение кровяного давления, колит или другие проблемы желудочно-кишечного тракта, связанные с его подвижностью, а также проблемы с контролем веса

На поздних стадиях абстинентного синдрома, у некоторых пациентов был обнаружен панкреатит, что, предположительно, связано со спазмом в сфинктере Одди. Абстинентный синдром, наблюдаемый у наркоманов, испытывающих зависимость от морфина, обычно длится в период времени между дозами (6–12 часов). Ранние симптомы – увлажнение глаз, бессонница, диарея, ринорея, зевота, дисфория, потливость, и в некоторых случаях – неудержимое желание повторить дозу. По мере развития синдрома наблюдаются сильные головные боли, беспокойство, раздражительность, потеря аппетита, боли в теле, сильная боль в области живота, тошнота и рвота, тремор, а также ещё более сильная тяга к наркотику. Часто наблюдается тяжелая депрессия и рвота. В ходе острого абстинентного синдрома повышается систолическое и диастолическое кровяное давление и пульс, что потенциально может быть связано с риском сердечного приступа, сгущения крови или инсульта. Характерными симптомами также являются озноб с появлением «гусиной кожи», а также жар, неконтролируемые движения ног и сильная потливость. Также могут наблюдаться сильные боли в костях и мышцах спины и конечностей и мышечные спазмы. В ходе абстинентного синдрома для снятия симптомов может быть рационально принять какой-либо подходящий препарат. Наиболее жёстко симптомы отмены проявляются в промежутке между 48 и 96 часами после последней дозы, и постепенно утихают в течение 8-12 дней. Резкое прекращение приёма морфина пользователями, развившими мощную зависимость, в очень редких случаях может быть смертельным. Абстинентный синдром после отмены морфина считается менее опасным, чем после отмены алкоголя, барбитуратов или бензодиазепинов. Психологическая зависимость от морфина развивается комплексно и постепенно. Долгое время после прекращения физической потребности в морфине, наркоман будет продолжать думать и говорить о своём опыте использования этого и других веществ и чувствовать себя странно, находясь в трезвом состоянии. Психологический абстинентный синдром после отмены морфина – это обычно очень долгий и болезненный процесс. Часто в ходе него жертвы испытывают депрессию, беспокойство, бессонницу, перемены настроения, амнезию, спутанность сознания, паранойю и другие симптомы. Без вмешательства, большинство выраженных физических симптомов, включая психологическую зависимость, исчезнут в течение 7-10 дней. Однако, без изменения физического окружения или поведенческих факторов, связанных со злоупотреблением, существует высокий риск рецидива. Показателем мощной аддитивной природы морфина является уровень рецидивов. Наркоманы, сидящие на морфине (героине), имеют самые высокие среди всех потребителей наркотиков показатели рецидивов (около 98%).

Передозировка

Сильная передозировка, при отсутствии незамедлительной медицинской помощи, может вызвать асфиксию и смерть в результате респираторной депрессии. Лечение передозировки включает в себя применение налоксона. Этот препарат полностью блокирует действие морфина, но провоцирует незамедлительное развитие абстинентного синдрома у лиц с опиатной зависимостью. Может потребоваться приём нескольких доз. Минимальная летальная доза морфина составляет 200 мг, однако известны случаи гиперчувствительности, при которых прием 60 мг вещества был связан с внезапной смертью. При сильной зависимости (и толерантности), человек может хорошо переносить даже такую высокую дозу, как 2000–3000 мг в день.

Фармакодинамика

Эндогенные опиоиды включают эндорфины, энкефалины, динорфины и сам морфин. Морфин имитирует действие эндорфинов. Эндорфины (полное название – эндогенные морфины) отвечают за такие эффекты, как анальгезия (уменьшение болевых ощущений), засыпание и чувство удовольствия. Они высвобождаются в ответ на такие стимулы, как боль, напряженные тренировки, оргазм или возбуждение. Морфин представляет собой прототипный наркотик и является стандартным веществом, с которым сравнивают все прочие опиоиды. Он взаимодействует в основном с μ–δ-гетеромером опиоидного рецептора. μ-связывающие участки разрозненно расположены в мозгу человека, с наибольшей плотностью – в задней мозжечковой миндалине, гипоталамусе, таламусе, хвостатом ядре, путамене и в некоторых корковых полях. Они также находятся на терминальных аксонах первичных афферентов в пластинах I и II (желатинозная субстанция) спинного мозга и в позвоночном ядре пятого черепного нерва. Морфин – это фенантреновый агонист опиоидного рецептора. Его основное действие заключается в связывании и активации μ-опиоидного рецептора в центральной нервной системе. В клинических исследованиях, морфин проявляет свое основное фармакологическое действие в центральной нервной системе и желудочно-кишечном тракте. Его основное полезное терапевтическое действие связано с анальгезией и седацией. Активация мю-опиоидного рецептора связана с анальгезией, седацией, эйфорией, физической зависимостью и респираторной депрессией. Морфин является быстродействующим наркотиком, который очень сильно связывается с мю-опиоидными рецепторами и по этой причине он вызывает эйфорию/дисфорию, респираторную депрессию, седацию, кожный зуд, толерантность и физическую и психологическую зависимость при сравнении с другими опиоидами в эквивалентных дозах. Морфин также является агонистом κ-опиоидных и δ-опиоидных рецепторов. Воздействие на κ-опиоидные рецепторы связано со спинальной аналгезией, сужением зрачка и психотомиметическими эффектами. δ-опиоидные эффекты играют роль в аналгезии. Хотя морфин не связывается с σ-рецептором, было показано, что σ-агонисты, такие как (+)-пентазоцин, ингибируют аналгезию, вызванную морфином, и что σ-антагонисты усиливают аналгезию, что предполагает вовлечение σ-опиоидного рецептора в действие морфина. Эффекты морфина могут быть ингибированы опиоидными антагонистами, такими как налоксон и налтрексон; развитие толерантности к морфину может быть подавлено антагонистами NMDA, такими как кетамин или декстрометорфан. Попеременное использование морфина и химически отличающихся от него опиоидов в течение длительного времени позволяет на долгое время уменьшить развитие толерантности. Особенно это касается веществ, которые имеют неполную кросс-толерантность с морфином, такими как леворфанол, кетобемидон, пиритрамид и метадон и их производные; все эти вещества также является антагонистами NMDA. Считается, что наиболее сильнодействующими опиоидами с наиболее неполной кросс-толерантностью с морфином являются метадон или декстроморамид.

Экспрессия генов

Исследования показали, что морфин может изменять экспрессию ряда генов. Одна инъекция морфина изменяет экспрессию двух основных групп генов, белков, вовлеченных в процесс митохондриального дыхания и белков, относящихся к цитоскелету.

Воздействие на иммунную систему

Давно известно, что морфин воздействует на рецепторы, экспрессируемые на клетках в ЦНС, что приводит к снижению боли и аналгезии. В 1970-х и 80-х годах были получены доказательства того, что лица с опиоидной зависимостью имеют повышенный риск развития инфекций (таких как пневмония, туберкулез и ВИЧ/СПИД), что привело к развитию теории о том, что морфин влияет на иммунную систему. Это привело к увеличению количества исследований касательно последствий длительного воздействия морфина на иммунную систему. Первым шагом в этом направлении стало установление того, что опиоидные рецепторы, экспрессируемые на клетках ЦНС, также экспрессируются в клетках иммунной системы. Одно исследование показало, что дендритные клетки, являющиеся частью врождённой иммунной системы, имеют опиоидные рецепторы. Дендритные клетки отвечают за производство цитокинов, которые, в свою очередь, отвечают за сообщение в иммунной системе. То же исследование показало, что дендритные клетки, которые длительное время обрабатывали морфином в ходе их дифференциации, производили больше интерлейкина-12 (IL-12), цитокина, отвечающего за пролиферацию, рост и дифференциацию T-клеток (другая клетка адаптивной иммунной системы) и меньше интерлейкина-10 (IL-10), цитокина, ответственного за осуществление иммунного ответа B-клеток (B клетки производят антитела для борьбы с инфекциями). Эта регуляция цитокинов осуществляется через p38 MAPKs (митоген-активируемая протеинкиназа)-зависимый путь. Обычно p38 внутри дендритных клеток экспрессирует TLR 4 (toll-подобный рецептор 4), который активируется через LPS (липополисахарид) лиганда. Это вызывает фосфорилляцию p38 MAPK. Эта фосфорилляция активирует p38 MAPK, способствуя производству IL-10 и IL-12. При длительном воздействии морфина на дендритные клетки в ходе их дифференциации и последующей обработке LPS, производство цитокинов изменяется. После воздействия морфина, p38 MAPK не производит IL-10, отдавая вместо этого предпочтение IL-12. Точный механизм, путем которого один цитокин оказывается более предпочтителен, неизвестен. Более вероятно, что морфин увеличивает фосфориллирование p38 MAPK. Взаимодействия на транскрипционном уровне между IL-10 и IL-12 могут вызвать дальнейшее увеличение производства IL-12, в то время как IL-10 не производится. Увеличенное производство IL-12 вызывает увеличение иммунного ответа T-клеток. Дальнейшие исследования воздействия морфина на иммунную систему показали, что морфин вызывает производство нейтрофилов и цитокинов. Поскольку цитокины производятся частично в качестве немедленного иммунологического ответа (воспаление), предполагалось, что они могут также вызывать боль. Таким образом, цитокины могут быть логической целью анальгетического развития. В недавнем исследовании оценивалось влияние морфина на кратковременный иммунологический ответ у животных. Были измерены такие показатели, как болевой порог и производство цитокинов после рассечения задней лапки. Обычно при ранении производство цитокинов в и вокруг пораженной области увеличивается, чтобы подавить инфицирование и контролировать выздоровление (и, возможно, боль), однако прием морфина до рассечения задней лапки в дозе 0.1-10.0 мг/кг вызвал снижение количества цитокинов вокруг ранки в дозозависимой манере. Авторы предположили, что применение морфина в период после травмы может снизить резистентность к инфекциям и может негативно сказаться на заживлении раны.

Фармакокинетика

Абсорбция и метаболизм

Морфин может использоваться перорально, сублингвально (под язык), трансбуккально (за щёку), ректально, подкожно, внутривенно, назально, интратекально (в субарахноидальное пространство спинного мозга) или эпидурально (в эпидуральное пространство позвоночника через катетер), а также вдыхаться через ингалятор. На улицах наркотик в последнее время чаще всего вдыхают, однако в медицинских учреждениях морфин вводят внутривенно. Морфин подвергается экстенсивному метаболизму первого прохода (основная часть распадается в печени), поэтому при пероральном приеме только 40–50% дозы достигает ЦНС. Плазменные уровни, наблюдаемые после подкожного, внутримышечного и внутривенного применения, приблизительно равны. После внутримышечного или подкожного введения, уровни морфина в плазме достигают пиковых значений приблизительно через 20 минут, а после перорального применения – через полчаса. Морфин метаболизируется в основном в печени и приблизительно 87% дозы морфина экскретируется моче в течение 72 часов после применения. Морфин метаболизируется в морфин-3-глюкуронид (M3G) и морфин-6-глюкуронид (M6G) через глюкуронидацию при помощи фермента второй фазы метаболизма UDP-глюкуронозил трансферазы -2B7 (UGT2B7). Около 60% морфина превращается в M3G, а 6–10% - в M6G. Метаболизм имеет место не только в печени, но также может наблюдаться в мозге и в почках. M3G не связывается с опиоидным рецептором и не проявляет анальгетического действия. M6G связывается с мю-рецепторами и является наполовину столь же мощным анальгетиком, как морфин (в организме человека). Морфин может также метаболизироваться в небольшие количества норморфина, кодеина и гидроморфона. Скорость метаболизма зависит от возраста, диеты, генетического строения, наличия заболеваний и использования других медикаментов. Период полувыведения морфина составляет приблизительно 120 минут, хотя между мужчинами и женщинами могут наблюдаться небольшие различия. Морфин может храниться в жировой ткани, таким образом, может быть обнаружим в организме после смерти. Морфин может пересекать гематоэнцефалический барьер, однако из-за низкой жирорастворимости, связывания с белками, быстрой конъюгации с глюкуроновой кислотой и ионизацией, ему не так-то просто пересечь этот барьер. Диацетилморфин, дериват морфина, способен более легко пересекать гематоэнцефалический барьер, что делает его более сильнодействующим веществом. Существуют также формулы морфина замедленного высвобождения для перорального применения, эффект которых длится существенно дольше, чем действие морфина, что позволяет использовать их всего один раз в день.

Обнаружение в биологических жидкостях

Морфин и его основные метаболиты, морфин-2-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид, могут быть обнаружены в крови, плазме, волосах и моче при иммуноанализе. Для тестирования каждой субстанции в отдельности может быть использована хроматография. В некоторых процедурах тестирования, продукты метаболизма гидролизуются в морфин до иммуноанализа, что стоит учитывать при сравнении уровней морфина в отдельно опубликованных результатах. Морфин может быть изолирован из цельной крови при помощи твердофазной экстракции и обнаружен при помощи методов жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии. Употребление кодеина или пищи, содержащей семена мака, может дать ложноположительные результаты. Анализ 1999 года показал, что относительно небольшие дозы героина (которые немедленно метаболизируются в морфин) обнаруживаются в стандартных тестах мочи в течение 1-1,5 дней после использования. Анализ 2009 года показал, что, когда анализируемым веществом является морфин и предел обнаружения составляет 1 нг/мл, внутривенная доза морфина, равная 20 мг, обнаруживается в течение 12–24 часов. Предел обнаружения, равный 0.6 нг/мл, имеет похожие показатели.

Натуральные источники

Морфин – наиболее широко представленный опиат, содержащийся в опиуме, высушенном млечном соке, выделяемом при небольшом надрезании незрелых стручков опийного мака (Papaver somniferum). Морфин был первым активным наркотическим компонентом, обнаруженным в растениях и представляет собой один из по меньшей мере 50 алкалоидов различных типов, представленных в опиуме, концентрате маковой соломки и в других производных мака. Морфин составляет 8-14% сухого веса опиума, хотя некоторые специально выращенные сорта содержат до 26% морфина или, наоборот, минимальные его количества (менее 1%, или около 0.04%). Сорта с малым количеством морфина ("Przemko" и "Norman") используются для производства других алкалоидов, таких как тебаин и орипавин, которые, в свою очередь, используются при производстве полусинтетических и синтетических опиоидов, таких как оксикодон и эторфин и другие вещества. P. bracteatum не содержит морфин или кодеин или другие наркотические алкалоиды фенантренового типа. Этот вид является хорошим источником тебаина. Не было подтверждено содержания морфина в других видах (Лютикоцветные и Маковые), а также в некоторых видах хмеля и шелковицы. Морфин производится в основном в начале жизненного цикла растения. Различные процессы, происходящие в растении, способствуют производству кодеина, тебаина и в некоторых случаях – небольших количеств гидроморфона, дигидроморфина, дигидрокодеина, тетрагидро-тебаина и гидрокодона (эти соединения часто синтезируются из тебаина и орипавина). В теле человека производятся эндорфины, которые являются эндогенными опиоидными пептидами, которые действуют в качестве нейротрансмиттеров и проявляют подобные морфину эффекты.

Химия

Морфин является бензилизоквинолиновым алкалоидом с двумя дополнительными замыканиями колец. Он имеет:

Большая часть незаконного морфина используется для производства кодеина путем метилирования. Он также является прекурсором для производства многих препаратов, включая героин (3,6-диацетилморфин), гидроморфон (дигидроморфинон) и оксиморфон (14-гидроксидигидроморфинон); многие производные морфина могут производиться с использованием тебаина и/или кодеина в качестве исходного материала. Замена N-метильной группы морфина N-фенилэтиловой группой приводит к производству вещества, в 18 раз более мощному, чем морфин (по отношению к опиатному агонизму). Комбинирование этой модификации с заменой 6-гидроксильной группы 6-метиленовой группой создает соединение, в 1,443 раз более мощное, чем морфин и, по некоторым показателям, более сильное, чем опиоиды, синтезированные Бентли, такие как эторфин (M99, транквилизатор Immobilon®). Были хорошо изучены отношения структура-активность морфина. В результате исследований и использования этой молекулы, с конца 19 века было открыто более 250 производных морфина (включая кодеин). Эти препараты демонстрируют от примерно 25% анальгетического потенциала кодеина (или немного больше 2% от потенциала морфина), до уровня, в несколько тысяч раз превышающего потенциал морфина. Мощнейшие опиоидные антагонисты - налоксон (Narcan®), налтрексон (Trexan®), дипренорфин (M5050, препарат, обращающий эффекты препарата Immobilon®) и налорфин (Nalline®). Из морфина также были произведены некоторые опиоидные агонисты-антагонисты, частичные агонисты и обратные агонисты. Профиль рецепторной активации этих полусинтетических производных морфина значительно варьирует. Некоторые из производных, такие как апоморфин, вообще не проявляют наркотических эффектов. Морфин и большинство его производных не демонстрируют оптический изомеризм, в отличие от некоторых более далёких производных, таких, как морфинановые вещества (леворфанол, дексторфан и рацемическое «родительское» соединение дроморан). Также из морфина были синтезированы вещества агонисты-антагонисты. Элементы структуры морфина использовались для создания полностью синтетических препаратов, таких как препараты морфинановой семьи (леворфанол, декстрометорфан и другие). Другие группы препаратов включают в себя множество веществ с морфиноподобными качествами. Модификация морфина и упомянутые выше синтетические вещества позволили синтезировать ненаркотические препараты с другим механизмом действия, такие как эметики, стимуляторы, противокашлевые препараты, средства, успокаивающие кашель, мышечные релаксанты, местные анестетики, анестетики общего действия и другие препараты. Большая часть полусинтетических опиоидов, как морфиновой, так и кодеиновой группы, создаются путем модификации одного или нескольких из вышеперечисленных элементов:

Галоидирование или другие модификации на позициях 1 и/или 2 на углеродном скелете морфина.

Удаление или возвращение метильной группы, которая превращает морфин в кодеин, или замена метильной группы другой функциональной группой (этиловой или другой) для производства аналогов кодеина из препаратов, производных из морфина и наоборот. Аналоги кодеина на основе морфиновых препаратов часто используются в качестве пролекарственной формы более сильного препарата, как, например, кодеин и морфин, гидрокодон и гидроморфон, оксикодон и оксиморфон, никокодеин и никоморфин, дигидрокодеин и дигидроморфин и т.д.

Насыщение, открытие или другие изменения связи между позициями 7 и 8, а также добавление, удаление или модификация функциональных групп на этих позициях; насыщение, восстановление, удаление или другие модификации связи 7-8 и добавление функциональной группы на гидроморфиноле; окисление гидроксильной группы в карбонильную и изменение двойной связи 7-8 на одинарную превращает кодеин в оксикодон.

Добавление, удаление или модификация функциональных групп на позициях 3 и/или 6 (дигидрокодеин и близкие к нему вещества, а также гидрокодон и никоморфин); в случае перемещения метильной функциональной группы с позиции 3 на позицию 6, кодеин становится гетерокодеином, который является в 72 раза более сильным веществом, и, таким образом, в 6 раз более сильным, чем морфин

Добавление функциональных групп или другие модификации на позиции 14 (оксиморфон, оксикодон, налоксон)

Модификации на позициях 2, 4, 5 или 17, обычно наряду с другими изменениями в молекуле морфина. Обычно это делается с препаратами, производимыми путем каталитического восстановления, гидрирования, окисления и подобными реакциями с производством мощных производных морфина и кодеина

И морфин, и его гидратная форма, C17H19NO3H2O, умеренно растворимы в воде. В пяти литрах воды растворяется только 1 грамм гидрата. По этой причине, фармацевтические компании производят из этого препарата сульфатные и гидрохлоридные соли, которые в 300 лучше растворяются в воде, чем родительская молекула. Показатель pH насыщенного морфина равен 8.5, в то время как соли являются кислыми. Поскольку они являются производными сильной кислоты, но слабого основания, оба они имеют pH = 5; и, как следствие, для инъекционного использования соли морфина смешивают с небольшим количеством NaOH. Используется большое количество солей морфина, чаще всего в клинических условиях применяется гидрохлорид, сульфат, тартрат и цитрат; реже используется метобромид, гидробромид, гидроиодид, лактат, хлорид и битартрат и другие вещества, перечисленные ниже. Морфин диацетат, или по-другому героин, является контролируемой субстанцией и входит в список I в США, и по этой причине не используется в медицине. В Великобритании, Канаде и некоторых странах Европы это вещество является санкционированным. В Великобритании героин имеет достаточно широкое применение (сравнимое с использованием гидрохлоридной соли). Морфин меконат – основная форма алкалоида, содержащаяся в маке, помимо которой там содержатся такие вещества, как морфин пектинат, нитрат, сульфат и другие. Как и кодеин, дигидрокодеин и другие опиаты, особенно старшего поколения, некоторые производители используют морфин в качестве сложного эфира салициловой кислоты, который легко смешивается с другими веществами, что позволяет использовать терапевтическую пользу опиоидов и НПВП; в прошлом также использовались различные барбируратные соли морфина, например, морфин валерат (соль этой кислоты является активным веществом валерианы). Кальций морфенат является промежуточным веществом при производстве морфина, реже используется натрий морфенат. Морфин аскорбат и другие соли, такие как таннат, цитрат и ацетат, фосфат, валерат и другие, могут быть представлены в маке, в зависимости от метода подготовки. Промышленно произведенный морфин валерат использовался в качестве ингредиента Тривалина, лекарственного препарата, доступного для перорального и парентерального применения, популярного много лет назад в Европе и других странах (не путать с травяным лекарственным средством с таким же названием), который также включал в себя валераты кофеина и кокаина, причём версия, содержащая кодеин валерат в качестве четвертого ингредиента, продавалась под тортовым наименованием Тетравалин. С морфином близко связаны опиоиды морфин-N-оксид (геноморфин), фармацевтическое вещество, которое не используется в настоящее время, и псевдоморфин, алкалоид опиума, который формируется в качестве продукта распада морфина.

Синтез морфина

Биосинтез

Морфин биосинтезируется из тетрагидроизоквинолин ретикулина. Он преобразуется в салютаридин, тебаин и опиварин. Ферменты, участвующие в этом процессе, включают салютаридин синтазу, салютаридин:НАДФ 7-оксидоредуктазу и кодеинон редуктазу.

Химически синтез

Первый полный синтез морфина, разработанный Маршаллом Д. Гейтсом мл. в 1952 году, широко используется в настоящее время. Несколько других методов синтеза были разработаны исследовательскими группами Райса, Эванса, Фука, Паркера, Овермана, Мюльзер-Траунера, Уайта, Табера, Троста, Фукияма, Гиллоу и Сторка.

Производство

Алкалоиды опийного мака связаны с мекониевой кислотой. Методом производства является экстракция из измельченных растений с использованием разбавленной серной кислоты, более сильной кислоты, чем мекониевая кислота, но не такой сильной, чтобы взаимодействовать с молекулами алкалоидов. Экстракция выполняется в несколько этапов (одна часть измельченного растения экстрагируется 6-10 раз, таким образом, в растворе присутствуют почти все алкалоиды). Из раствора, полученного на последнем этапе экстракции, алкалоиды осаждаются при помощи гидроксида аммония или карбоната натрия. Последним этапом является очищение и отделение морфина от других алкалоидов опиума. В Великобритании во время Второй Мировой был разработан схожий метод синтеза под названием процесс Грегори, который начинается с тушения целого растения, в большинстве случаев с сохранением корней и листьев, в слегка подкисленной воде, после чего идут этапы концентрации, экстракции и очищения алкалоидов. В других методах обработки маковой соломки (т.е. сырых стручков и стеблей) используется выпаривание с использованием одного или нескольких типов спиртов или других органических растворителей. Маковую соломку используют в основной в континентальной Европе и государствах Британского Содружества, а млечный сок мака чаще всего используется в Индии. При использовании методов с млечным соком, на незрелых стручках делают вертикальные или горизонтальные надрезы ножом с 2-5 лезвиями с ограничителем, специально разработанным для этой цели, позволяющим резать на глубину до 1 мм. Надрезы могут производиться до 5 раз. В прошлом в Китае применялись альтернативные методы с использованием млечного сока. Эти методы включали в себя срезание маковых головок, продевание сквозь них больших иголок, и собирание высушенного сока по истечении 24-48 часов. В Индии опиум выращивается на фермах лицензированными фермерами. В специальных правительственных центрах его высушивают до определенного уровня, а затем продают фармацевтическим компаниям, которые занимаются экстракцией морфина из опиума. В Турции и Тасмании морфин получают путем выращивания и обработки цельных высушенных зрелых стручков со стеблями, которые называются «опиумная соломка». В Турции используется процесс водной экстракции, в то время как в Тасмании применяется процесс экстракции растворителем. Опиумный мак содержит, по меньшей мере, 50 различных алкалоидов, однако большая их часть присутствует в очень низких концентрациях. Морфин является основным алкалоидом, содержащимся в сыром опиуме и составляет ~ 8-19% сухого веса опиума (в зависимости от условий выращивания). В некоторых специально выращенных видах мака содержится до 26% опиума по весу. Очень приблизительно определить содержание морфина в измельченной маковой соломке можно, разделив процент, ожидаемый при производстве методом с использованием млечного сока, на 8 или на эмпирическим образом определяемый фактор, который равен числу от 5 до 15. Нормандский сорт P. Somniferum, также разработанный в Тасмании, производит менее 0.04% морфина, но более высокое количество тебаина и орипавина, которые также могут использоваться для синтеза полусинтетических опиоидов и других препаратов, таких как стимуляторы, эметики, опиоидные антагонисты, антихолинергики и вещества, воздействующие на гладкие мышцы. В 1950-х и 1960-х годах Венгрия обеспечивала поставки почти 60% всей продукции морфина, применяемой в медицине. На сегодняшний день в Венгрии выращивание мака является легальным, однако размер маковых полей ограничен законом двумя акрами (8100 м2). Легальной является продажа высушенного мака в цветочных магазинах для использования в декоративных целях. В 1973 году было объявлено, что команда из Национальных Институтов Здравоохранения в Соединенных Штатах разработала метод полного синтеза морфина, кодеина и тебаина с использованием каменноугольной смолы в качестве исходного материала. Начальной задачей исследования было изобретение средств от кашля кодеин-гидрокодонового класса (которые могут быть произведены в несколько этапов из морфина, а также из кодеина или тебаина). Большая часть морфина, производимая для фармацевтического использования во всем мире, может быть преобразована в кодеин, поскольку концентрация последнего в сыром опиуме и в маковой соломке намного ниже, чем концентрация морфина; в большинстве стран мира использование кодеина (как в качестве конечного продукта, так и в качестве прекурсора) столь же широко, как и использование морфина.

Прекурсор для производства других опиоидов

Фармацевтика

Морфин является прекурсором при производстве большого количества опиоидов, таких как дигидроморфин, гидроморфон, гидрокодон и оксикодон, а также кодеин, который сам по себе имеет большое количество полусинтетических производных. Морфин часто обрабатывают ацетил ангидридом и поджигают с целью получения героина. Врачи в Европе все больше признают необходимость перорального использования морфина медленного высвобождения в качестве заместительной терапии вместо метадона и бупренорфина для пацинетов, не способных переносить побочные эффекты последних. Морфин медленного высвобождения для перорального применения широко и в течение многих лет используется в качестве опиатной поддерживающей терапии в Австрии, Болгарии и Словакии. В других странах, в том числе в Великобритании, он также применяется, но в меньших масштабах. Морфин длительного высвобождения действует достаточно долго, имитируя эффект бупренорфина, поддерживая постоянные уровни в крови, без пиков и ощутимого «кайфа», но и без развития абстинентного синдрома. Кроме того, перорально применяемый морфин медленного высвобождения является перспективным средством для пациентов, страдающих зависимостью от опиатов и чувствительных к побочным эффектам бупренорфина и метадона, связанным с их неестественным фармакологическим действием. Героин и морфин имеют почти идентичную фармакологию, за исключением того, что у молекулы героина имеется две ацетильные группы, что увеличивает её жирорастворимость, благодаря чему последний быстрее пересекает гематоэнцефалический барьер и достигает мозга при инъекционном введении. Достигнув мозга, эти ацетильные группы удаляются, а вещество превращается в морфин. Таким образом, героин можно рассматривать в качестве более быстродействующей формы морфина.

Незаконное производство и использование

Нелегально морфин производят несколькими способами. Достаточно редко в этом процессе используется кодеин, содержащийся в препаратах от кашля и обезболивающих средствах, отпускаемых по рецепту. Эта реакция диметилирования часто протекает с использованием пиридина и хлористоводородной кислоты. Другим источником морфина при незаконном производстве является морфин замедленного высвобождения, например, формула MS-Contin. Морфин может быть выделен из этих продуктов методом простой экстракции, в результате чего можно получить раствор морфина, пригодный для инъекционного использования. В качестве альтернативы такому способу применения, таблетки морфина можно раздавить в порошок и вдохнуть носом, либо смешать с водой и сделать инъекцию, или же просто проглотить. Однако, при таком использовании пользователь не ощутит эйфории в полной степени, однако эффект будет длиться дольше. Благодаря замедленному высвобождению, формула MS-Contin используется в некоторых странах наряду с метадоном, дигидрокодеином, бупренорфином, дигидроэторфином, пиритрамидом, лево-альфа-ацетилметадолом (LAAM) и специальными формулами гидроморфона, действующими в течение 24 часов в качестве поддерживающей терапии и для детоксикации пациентов, имеющих физическую зависимость от опиоидов. Кроме того, при помощи различных химических реакций морфин может быть преобразован в героин или другой, более сильный, опиоид. С использованием особой технологии (когда изначальным прекурсором является кодеин), морфин может быть преобразован в смесь морфина, героина, 3-моноацетилморфина, 6-моноацетилморфина и производных кодеина, таких как ацетилкодеин. Поскольку героин является одним веществом из серии 3,6 двухзамещённых эфиров морфина, морфин может быть преобразован в никоморфин (Вилан) с использованием никотинового ангидрида, дипропаноилморфина с пропионовым ангидридом, дибутаноилморфином и дисалицилоилморфоном с соответствующими кислотными ангидридами. Для получения вещества, содержащего большое количество 6-моноацетилморфина, ниацина (витамина B3), может использоваться кристаллическая уксусная кислота.

История

Создание эликсира на основе опиума приписывается ещё алхимикам византийских времён, однако в ходе Османского завоевания Константинополя (Стамбула) точная формула была потеряна. Приблизительно в 1522 году Парацельс написал об эликсире на основе опиума, который он назвал laudanum (от латинского laudare, что значит «восхваление»). Он описал это средство как потенциальное обезболивающее, но рекомендовал использовать его умеренно. В конце 18 века, когда Ост-Индская компания начала торговлю опиумом по всей Индии, популярность среди врачей и их пациентов приобрел другой опиат под названием laudanum. Фридрих Сертюрнер впервые открыл морфин в качестве первого активного алкалоида, выделенного из опиума, в декабре 1804 года в городе Падерборн, Германия. В 1817 году Сертюрнер и Компания выпустили препарат на рынок в качестве анальгетика, а также в качестве средства для лечения алкогольной и опиумной зависимости. В 1827 году в одной аптеке немецкого города Дармштадт начались коммерческие продажи морфина. Эта аптека в дальнейшем превратится в фармацевтического гиганта, компанию Merck, во многом благодаря именно продажам морфина. Позднее было обнаружено, что морфин вызывает куда большее привыкание, чем алкоголь или опиум. Экстенсивное использование морфина в ходе гражданской войны в Америке привело к более 400,000 случаям так называемой «болезни солдат», или, по-другому, зависимости от морфина. Эта идея стала предметом споров, поскольку имелось предположение, что сам факт существования такого заболевания был сфабрикован; первое документальное упоминание фразы «болезни солдат» встречается в 1915 году. Диацетилморфин (также известный как героин) был синтезирован из морфина в 1874 году. В 1898 году он был выведен на рынок компанией Bayer. Героин приблизительно в 1.5-2 раза сильнее морфина в пересчете на вес. Благодаря жирорастворимой природе героина, он может пересекать гематоэнцефалический барьер быстрее морфина, что значительно увеличивает возможный потенциал развития зависимости. В одном исследовании с использованием различных субъективных и объективных методов было показано, что относительный потенциал героина по отношению к морфину (при внутривенном введении бывшим наркоманам) составил 1.80–2.66 мг сульфата морфина на 1 мг гидрохлорида диаморфина (героина). В 1914 году в США был принят закон Харрисона о налогах на наркотические средства, в результате чего морфин стал контролируемым веществом, и обладание им без рецепта стало уголовно наказуемым преступлением. Пока не был впервые синтезирован героин, морфин был наиболее популярным наркотическим анальгетиком в мире. В общих словах, до момента синтеза дигидроморфина (около 1900 г.), дигидроморфинонового класса опиоидов (1920е гг.), а также оксикодона (1916 г.) и подобных препаратов, в мире не было препаратов, которые могли бы сравниться по эффективности с опиумом, морфином и героином (первые синтетические опиоиды, такие как петидин, синтезированный в Германии в 1937 году, будут изобретены лишь несколько лет спустя). Аналоги и производные кодеина, такие как дигидрокодеин (Паракодин), этилморфин (Дионин) и бензилморфин (Перонин), были полусинтетическими опиоидными агонистами. Даже сегодня героиновые наркоманы предпочитают морфин всем другим опиоидам (если не могут достать героин). При определенных условиях (отсутствие доступного морфина) пальму первенства делят гидроморфон, оксиморфон, высокие дозы оксикодона или метадон (как в 1970х годах в Австралии). В качестве «временных мер», используемых героиновыми наркоманами для облегчения абстиненции, чаще всего используется кодеин, а также дигидрокодеин и производные маковой соломки, такие как маковые коробочки и чай из маковых семян, пропоксифен и трамадол. Структурная формула морфина была определена в 1925 году Робертом Робинсоном. Было запатентовано по меньшей мере 3 метода полного синтеза морфина из таких материалов, как каменноугольная смола и нефтяные дистилляты, причем первый метод был описан в 1952 году доктором Маршаллом Д. Гейтсом мл. в Университете Рочестера. Несмотря на это, большую часть морфина по-прежнему получают из опийного мака либо при помощи традиционных методов (сбор млечного сока из незрелых плодов мака), либо при помощи процессов с использованием маковой соломки, высушенных коробочек и стеблей растения (наиболее популярный метод был изобретен в 1925 году и описан в 1930 году венгерским химиком Яносом Кабаи). В 2003 году был обнаружен эндогенный морфин, производимый в организме человека. Для этого ученым потребовалось 30 лет споров и догадок. Было известно, что в теле человека имеется рецептор, который реагирует только на морфин –μ3-опиоидный рецептор. В клетках человека, которые формируются в качестве реакции на раковые клетки нейробластомы, были обнаружены следовые количества эндогенного морфина.

Общество и культура

Легальный статус

Незаконное использование

Эйфория, полное подавление стресса и всех аспектов болевых ощущений («страданий»), увеличение эмпатии и разговорчивости, приятные ощущения в теле и облегчение тревожной симптоматики (анксиолизис) – эффекты, которые наиболее часто вызывают психологическую зависимость и, следовательно, являются основной причиной передозировки опиатами, а при отсутствии дозы – тяжелого абстинентного синдрома. Являясь прототипом целого класса наркотиков, морфин обладает всеми их характеристиками и имеет высокий потенциал для злоупотребления. Отношение общества к наркотикам во многом определяется его отношением к морфиновой зависимости. Исследования на животных и человеке и клинические данные поддерживают утверждение о том, что морфин является одним из наиболее эйфоричных веществ на планете, и что морфин и героин нельзя отличить при любом способе применения (кроме внутривенного), поскольку героин является пролекарственной формой для доставки морфина в организм. Химическая модификация структуры молекулы морфина позволяет производить другие эйфоричные вещества, такие как дигидроморфин, гидроморфон (Dilaudid, Hydal) и оксиморфон (Numorphan, Opana), а также три метилированных эквивалента последнего (дигидрокодеин, гидрокодон, оксикодон). Помимо героина, в категорию 3,6 морфиновых сложных эфиров входят дипропаноилморфин, диацетилдигидроморфин и другие вещества, такие как никоморфин и прочие полусинтетические опиоиды, такие как дезоморфин, гидроморфинол и т.д. В общих словах, злоупотребление морфином включает прием дозы больше, чем было предписано врачом, или применение морфина без рецепта и медицинского наблюдения, изготовление и применение инъекций из таблеток морфина, смешивание морфина с такими веществами, как алкоголь, кокаин и подобными, для усиления его действия, и/или применение способов, нарушающих механизм действия морфина длительного высвобождения, таких как пережевывание таблеток или измельчение их в порошок с последующим вдыханием или изготовление инъекций. Последний метод занимает очень много времени и используется наряду с традиционными методами курения опиума. Морфин редко встречается в качестве уличного наркотика, хотя его используют в тех местах, где это доступно, в виде ампул для инъекций, чистого фармацевтического порошка и растворимых таблеток. Морфин также доступен в виде пасты, которая используется при производстве героина, которая может использоваться путем курения или преобразована в растворимую соль и использована инъекционно. Маковая соломка, как и опиум, могут содержать морфин, чистота которого варьируется от чистоты макового чая до почти фармацевтических уровней (при этом конечное вещество может содержать не только морфин, но и другие 50 алкалоидов, представленных в опиуме).

Сленговые обозначения

На улицах морфин называют «М», «сестра морфин», «витамин М», «морфо» и т.д. Таблетки MS Contin называют «misties», а 100-мг таблетки замедленного высвобождения – «серые» или «блокбастеры». «Спидбол» - это смесь веществ, в которых одни элементы компенсируют другие, например, морфин может быть смешан с кокаином, амфетаминами, метилфенидатом или подобными препаратами. Комбинированный наркотик для инъекций «Blue Velvet» представляет собой смесь морфина с антигистаминным препаратом Трипеленнамид (Пирабензамин, PBZ, Пеламин), и реже используется в виде клизмы; таким же термином обозначается смесь трипеленнамина и дигидрокодеина или кодеиновых таблеток или сиропов, принимаемых перорально. «Морфиа» – это устаревшее официальное название морфина, которое также используется в качестве сленгового термина. «Driving Miss Emma» – это морфин, принимаемый перорально. Таблетки для универсального использования (быстрорастворимые гиподермические таблетки, которые также могут применяться перорально или подъязычно или защёчно), а также некоторые торговые названия гидроморфона, называют также «Shake & Bake» или «Shake & Shoot». Морфин (особенно диацетилморфин, то есть героин) можно курить, этот метод также называется «Chasing The Dragon»(«преследование дракона»). Процесс относительно грубого ацетилирования для превращения морфина в героин и близкие вещества непосредственно перед использованием называется «AAing» (Acetic Anhydride) или «home-bake» («домашнее производство»), и конечный продукт также носит название «home-bake» или «голубой героин» (не путать с «волшебным голубым героином» (Blue Magic – 100% чистый героин), а также с микстурой от кашля под названием Blue Morphine или Blue Morphone, или с «Blue Velvet»).

Доступность морфина в развивающихся странах

Несмотря на дешевизну морфина, часто люди из бедных стран не могут позволить себе его покупку. В соответствии с данными за 2005 год, предоставленными Международным комитетом по контролю над наркотиками (создан в 1964 году в соответствии с Конвенцией 1961 года, состоит из 13 членов, избираемых ЭКОСОС на 5 лет и действующих в личном качестве), 79% морфина потребляется в 6 странах мира – Австралии, Канаде, Франции, Германии, Соединенном Королевстве и США. Менее богатые страны, в которых живёт 80% всей мировой популяции, потребляют лишь около 6% морфина. В некоторых странах фактически закрыт импорт морфина, в то время как в других это вещество практически недоступно даже для облегчения сильной боли, если человек умирает. Эксперты считают, что недоступность морфина связана с его потенциалом вызывать зависимость. Однако, несмотря на такие характеристики морфина, многие западные доктора верят в состоятельность его использования при последующем постепенном снижении дозы при окончании лечения.

:Tags

Список использованной литературы:

«Morphine sulfate». The American Society of Health-System Pharmacists. Retrieved $1 $2. Check date values in: |accessdate= (help)