Наследственные болезни человека

1. Роль наследственности и среды в формировании фенотипа человека.
2. Хромосомные болезни.
3. Генные болезни.
4. Болезни с наследственным предрасположением.

Фенотип человека, формирующийся на различных стадиях его онтогенеза, так же как фенотип любого живого организма, является в первую очередь продуктом реализации наследственной програм­мы. Степень зависимости результатов этого процесса от условий, в которых он протекает, у человека определяется его социальной природой. Определяя формирование фенотипа организма в процессе его онтогенеза, наследственность и среда могут быть причиной или играть определенную роль в развитии порока или заболевания. Вместе с тем доля участия генетических и средовых факторов варьирует при разных состояниях. С этой точки зрения формы отклонений от нормального развития принято делить на три основ­ные группы.

Наследственные болезни. Развитие этих заболеваний целиком обусловлено дефектностью наследственной программы, а роль сре­ды заключается лишь в модифицировании фенотипических прояв­лений болезни. К этой группе патологических состояний относят хромосомные болезни, в основе которых лежат хромосомные и геном­ные мутации, и моногенно наследуемые заболевания, обусловленные генными мутациями.

Наследственные болезни всегда связаны с мутацией, однако фенотипическое проявление последней, степень выраженности па­тологических симптомов у разных индивидумов могут различаться. В одних случаях эти различия обусловлены дозой мутантного аллеля в генотипе. В других - степень выраженности симптомов зависит от факторов среды, в том числе от наличия специфических условий для проявления соответствующей мутации.Мультифакториальные заболевания, или болезни с наследствен­ной предрасположенностью . К ним относится большая группа рас­пространенных заболеваний, особенно болезни зрелого и преклон­ного возраста, такие, как гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и т. д. Причинными факторами их развития выступают неблагоприятные воздействия среды, однако реализация этих воз­действий зависит от генетической конституции, определяющей предрасположенность организма. Соотносительная роль наследст­венности и среды в развитии разных болезней с наследственным предрасположением неодинакова.

Лишь немногие формы патологии обусловлены исключительно воздействием факторов среды. Как правило, это исключительные воздействия - травма, ожог, обморожение, особо опасные инфек­ции. Но и при этих формах патологии течение и исход заболевания в значительной степени определяются генетическими факторами.

По уровню повреждения наследственного материала, вызываю­щего развитие заболеваний, различают хромосомные и генные болез­ни.

Хромосомные болезни . Это группа заболеваний обусловлена изменением структуры отдельных хромосом или их количества в кариотипе. Как правило, при таких мутациях наблюдается дис­баланс наследственного материала, который и ведет к нарушению развития организма. У человека описаны геномные мутации по типу полиплоидии , которые редко наблюдаются у живорожденных, а в основном обнаруживаются у абортированных эмбрионов и плодов и у мертворожденных. Основную часть хромосомных болезней составляют анэуплоидии , причем моносомии по аутосомам у жи­ворожденных встречаются крайне редко. Большинство из них ка­саются 21-й и 22-й хромосом и чаще обнаруживаются у мозаиков, имеющих одновременно клетки с нормальным и мутантным кариотипом. Достаточно редко обнаруживается моносомия и по Х-хромосоме (синдром Шерешевского -Тернера).

В отличие от моносомий трисомии описаны по большому числу аутосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22-й и Х-хромосоме, которая может присутствовать в кариотипе в 4-5 экземплярах, что вполне совме­стимо с жизнью.

Структурные перестройки хромосом также сопро­вождаются дисбалансом генетического материала (делеции, дупли­кации). Степень снижения жизнеспособности при хромосомных аберрациях зависит от количества недостающего или избыточного наследственного материала и от вида измененной хромосомы.

Хромосомные изменения, приводящие к порокам развития, чаще всего привносятся в зиготу с гаметой одного из родителей при оплодотворении. При этом все клетки нового организма будут содержать аномальный хромосомный набор и для диагностики такого заболевания достаточно проанализировать кариотип клеток какой-нибудь ткани.

Наиболее частым хромосомным заболеванием у человека явля­ется синдром Дауна, обусловленный трисомией по 21-й хромосоме, встречающийся с частотой 1-2 на 1000. Нередко трисомия 21 является причиной гибели плода, однако иногда люди с синдро­мом Дауна доживают до значительного возраста, хотя в целом продолжительность их жизни сокращена. Трисомия 21 может быть результатом случайного нерасхождения гомологичных хромо­сом в мейозе. Наряду с этим известны случаи регулярной трисомии. связанной с транслокацией 21-й хромосомы на другую -21, 22, 13. 14 или 15-ю хромосому.

Среди других аутосомных трисомии известны трисомии по 13-й хромосоме - Синдром Патау , а также по 18-й хромосоме - синдром Эдвардса ), при которых жизнеспособность новорожденных резко снижена. Они гибнут в первые месяцы жизни из-за множественных пороков развития. Среди анэуплоидных синдромов по половым хромосомам часто встречается трисомия Х и синдром Клайнфельтера (ХХУ,ХХХУ, ХУУ).

Из синдромов, связанных со структурными аномалиями хромо­сом, описан транслокационный синдром Дауна , при котором число хромосом в кариотипе формально не изменено и равно 46, так как дополнительная 21-я хромосома транспонирована на одну из акроцентрических хромосом. При транслокации длин­ного плеча 22-й хромосомы на 9-ю развивается хронический миелолейкоз. При делеции короткого плеча 5-й хромосомы развивается синдром кошачьего крика, при котором наблюдаются общее отстава­ние в развитии, низкая масса при рождении, лунообразное лицо с широко расставленными глазами и характерный плач ребенка, напоминающий кошачье мяукание, причиной которого является недоразвитие гортани.

У носителей некоторых перицентрических инверсий нередко на­блюдаются аномалии в виде умственной отсталости той или иной степени и пороков развития. Довольно часто такие перестройки наблюдаются в 9-й хромосоме человека, однако они существенно не влияют на развитие организма.

Специфичность проявления хромосомного заболевания опреде­ляется изменением содержания определенных структурных генов, кодирующих синтез специфических белков. Так, при болезни Дауна обнаружено повышение в 1,5 раза активности фермента суперок-сиддисмутазы I, ген которого располагается в 21-й хромосоме и представлен у больных в трехкратной дозе. Эффект «дозы гена» обнаружен более чем для 30 генов, локализованных в разных хромосомах человека.

Полуспецифические симптомы проявления хромосомных бо­лезней связаны в значительной мере с дисбалансом генов, представ­ленных многими копиями, которые контролируют ключевые про­цессы в жизнедеятельности клеток и кодируют, к примеру, структуру рРНК, тРНК, гистонов, рибосомальных белков, актина, тубулина.

Неспецифические проявления при хромосомных болезнях свя­зывают с изменением содержания гетерохроматина в клетках, ко­торый оказывает влияние на нормальное течение клеточного деле­ния и роста, формирование в онтогенезе количественных призна­ков, определяемых полигенами.

Генные болезни . Среди генных болезней различают как моногенно обусловленные патологические состояния, наследуемые в соответствии с законами Менделя, так и полигенные болезни. К последним относят прежде всего болезни с наследственным предрасположением, наследующи­еся сложно и называемые многофакторными.

В зависимости от функциональной значимости первичных про­дуктов соответствующих генов генные болезни подразделяют на:

· наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии),

· дефекты белков крови (гемоглобинопатии),

· дефекты структурных белков (коллагеновые болезни)

· генные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом.

Энзимопатии. В основе энзимопатий лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза. У гетерозигот-носителей мутантного гена присутствие нормального аллеля обеспечивает сохранение около 50% активности фермента по сравнению с нормальным состоянием. Поэтому наследственные дефекты ферментов клинически проявляются у гомозигот, а у гетерозигот недостаточная активность фермента выявляется специ­альными исследованиями.

В зависимости от характера нарушения обмена веществ в клетках среди энзимопатий различают следующие формы:

1. Наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия -
нарушение метаболизма молочного сахара-лактозы; мукополиса-
харидозы - нарушение расщепления полисахаридов).

2. Наследственные дефекты обмена липидов и липопротеинов
(сфинголипидозы - нарушение расщепления структурных липи­
дов; нарушения обмена липидов плазмы крови, сопровождающиеся
увеличением или снижением в крови холестерина, лецитина).

3. Наследственные дефекты обмена аминокислот (фенилкето-
нурия - нарушение обмена фенилаланина; тирозиноз - наруше­
ние обмена тирозина; альбинизм-нарушение синтеза пигмента
меланина из тирозина и др.).

4. Наследственные дефекты обмена витаминов (гомоцистинурия -
развивается как результат генетического дефекта кофермента вита-­
минов В6 и В12, наследуется по аутосомно-рецессивному типу).

5. Наследственные дефекты обмена пуриновых и пиримидино-
вых азотистых оснований (синдром Леша - Найяна, связанный с
недостаточностью фермента, который катализирует превращение
свободных пуриновых оснований в нуклеотиды, наследуется по
Х-сцепленному рецессивному типу).

6. Наследственные дефекты биосинтеза гормонов (адреногени-
тальный синдром, связанный с мутациями генов, которые контро­-
лируют синтез андрогенов; тестикулярная феминизация, при кото­-
рой не образуются рецепторы андрогенов).

7. Наследственные дефекты ферментов эритроцитов (некоторые
гемолитические несфероцитарные анемии, характеризующиеся
нормальной структурой гемоглобина, но нарушением ферментной
системы, участвующей в анаэробном (бескислородном) расщепле-­
нии глюкозы. Наследуются как по аутосомно-рецессивному, так и
по Х-сцепленному рецессивному типу).

Гемоглобинопатии. Это группа наследственных заболеваний, вызываемых первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанным с этим нарушением его свойств и функций. К ним относят метгемоглобинемии, эритроцитозы, серповидно-клеточ­ную анемию, талассемии.

Коллагеновые болезни. Воснове возникновения этих заболева­ний лежат генетические дефекты биосинтеза и распада коллагена - важнейшего структурного компонента соединительной ткани. К этой группе относят болезнь Эллерса -Данлоса, характеризующу­юся большим генетическим полиморфизмом и наследующуюся как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, болезнь Марфана, наследующуюся по аутосомно-доминант­ному типу, и ряд других заболеваний.

Наследственные болезни с невыясненным первичным биохимиче­ским дефектом. Кэтой группе принадлежит подавляющее большин­ство моногенных наследственных болезней. Наиболее распростра­ненными являются следующие:

1. Муковисцидозы - встречаются с частотой 1:2500 новорожденных; наследуются по аутосомно-доминантному типу. В основе патогенеза заболевания - наследственное поражение экзокринных желез и железистых клеток организма, выделение ими густого, измененного по составу секрета и связанные с этим последствия.

2. Ахондроплазия - заболевание, в 80-95% случаев обусловленное вновь возникшей мутацией; наследуется по аутосомно-доминантному типу; встречается с частотой приблизительно 1:100 000. Это заболевание костной системы, при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа.

3. Мышечные дистрофии (миопатии) - заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц. Различные формы характеризуются разным типом наследования. Например, прогрессирующая псевдогипертрофическая миопатия Дюшена на­следуется по Х-сцепленному рецессивному типу и проявляется преимущественно у мальчиков в начале первого десятилетия жизни.

Болезни с наследственным предрасположением. Эта группа болезней отличается от генных болезней тем, что для своего проявления нуждается в действии факторов внешней среды. Среди них также различают моногенные, при которых наследствен­ная предрасположенность обусловлена одним патологически изме­ненным геном, и полигенные. Последние определяются многими генами, которые в нормальном состоянии, но при определенном взаимодействии между собой и с факторами среды создают пред­расположение к появлению заболевания. Такие заболевания назы­ваются мультифакториальными болезнями.

Заболевания моногенные с наследственным предрасположени­ем относительно немногочисленны. Учитывая важную роль среды в их проявлении, они рассматриваются как наследственно обуслов­ленные патологические реакции на действие различных внешних факторов (лекарственных препаратов, пищевых добавок, физиче­ских и биологических агентов), в основе которых лежит наследст­венная недостаточность некоторых ферментов.

К таким реакциям могут быть отнесены наследственно обуслов­ленная непереносимость сульфаниламидных препаратов, проявля­ющаяся в гемолизе эритроцитов, повышение температуры при применении общих анестезирующих средств.

Наряду с химическими агентами у людей отмечается наследуе­мая патологическая реакция на физические факторы (тепло, холод, солнечный свет) и факторы биологической природы (вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, вакцины). Иногда отмечается наследственная устойчивость к действию биологических агентов. Например, гетерозиготы НЬА, НЬS устойчивы к заражению возбуди­телем тропической малярии.

К болезням с наследственной предрасположенностью, обуслов­ленной многими генетическими и средовыми факторами, относятся сахарный диабет, псориаз, шизофрения. Этим заболеваниям присущ семейный характер, и участие наследственных факторов в возникновении не вызывает сомнений.

Методы изучения генетики человека

1. Особенности человека как объекта генетических исследований
2. Методы генетики человека.

Основные закономерности наследственности и изменчивости живых организмов были открыты благодаря разработке и примене­нию гибридологического метода генетического анализа, основопо­ложником которого является Г. Мендель. Наиболее удобными объектами, широко используемыми генетиками для гибридизации и последующего анализа потомства, стали горох, дрозофила, дрож­жи, некоторые бактерии и другие виды, легко скрещивающиеся в искусственных условиях. Отличительной особенностью этих видов является достаточно высокая плодовитость, позволяющая приме­нять статистический подход при анализе потомства. Короткий жизненный цикл и быстрая смена поколений позволяют исследо­вателям в относительно небольшие промежутки времени наблюдать передачу признаков в последовательном ряду многих поколений. Немаловажной характеристикой видов, используемых в генетиче­ских экспериментах, является также небольшое число групп сцеп­ления в их геномах и умеренное модифицирование признаков под влиянием окружающей среды.

С точки зрения приведенных выше характеристик видов, удоб­ных для применения гибридологического метода генетического анализа, человек как вид обладает целым рядом особенностей, не позволяющих применять этот метод для изучения его наследствен­ности и изменчивости. Во-первых , у человека не может быть произведено искусственного направленного скрещивания в инте­ресах исследователя. Во-вторых , низкая плодовитость делает невоз­можным применение статистического подхода при оценке немно­гочисленного потомства одной пары родителей. В-третьих , редкая смена поколений, происходящая в среднем через 25 лет, при значительной продолжительности жизни дает возможность одному исследователю наблюдать не более 3-4 последовательных поколе­ний. Наконец, изучение генетики человека затрудняется наличием в его геноме большого числа групп сцепления генов (23 у женщин и 24 у мужчин), а также высокой степенью фенотипического полиморфизма, связанного с влиянием среды.

Все перечисленные особенности человека делают невозможным применение для изучения его наследственности и изменчивости классического гибридологического метода генетического анализа, с помощью которого были открыты все основные закономерности наследования признаков и установлены законы наследственности. Однако генетиками разработаны приемы, позволяющие изучать наследование и изменчивость признаков у человека, несмотря на перечисленные выше ограничения.

Методы изучения генетики человека. К методам, широко используемым при изучении генетики че­ловека, относятся генеалогический, популяционно-статистический, близнецовый, метод дерматоглифики, цитогенетический, биохими­ческий, методы генетики соматических клеток.

Генеалогический метод. В основе этого метода лежит составление и анализ родословных. С помощью генеалогического метода может быть установлена наследственная обусловленность изучаемого признака, а также тип его наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный доминантный или рецессивный, У-сцепленный). При анализе родословных по нескольким признакам может быть выявлен сцепленный характер их наследования, что исполь­зуют при составлении хромосомных карт. Этот метод позволяет изучать интенсивность мутационного процесса, оценить экспрес­сивность и пенетрантность аллеля. Он широко используется в медико-генетическом консультировании для прогнозирования по­томства. Однако необходимо отметить, что генеалогический анализ существенно осложняется при малодетности семей.

Близнецовый метод. Этот метод заключается в изучении закономерностей наследо­вания признаков в парах одно- и двуяйцовых близнецов. Он пред­ложен в 1875 г. Гальтоном первоначально для оценки роли наслед­ственности и среды в развитии психических свойств человека. В настоящее время этот метод широко применяют в изучении наслед­ственности и изменчивости у человека для определения соотноси­тельной роли наследственности и среды в формировании различных признаков, как нормальных, так и патологических. Он позволяет выявить наследственный характер признака, определить пенетрантность аллеля, оценить эффективность действия на организм неко­торых внешних факторов (лекарственных препаратов, обучения, воспитания). Суть метода заключается в сравнении проявления признака в разных группах близнецов при учете сходства или различия их генотипов. Монозиготные близнецы, развивающиеся из одной опло­дотворенной яйцеклетки, генетически идентичны, так как имеют 100% общих генов.

Популяционно-статистический метод. С помощью популяционно-статистического метода изучают на­следственные признаки в больших группах населения, в одном или нескольких поколениях. Существенным моментом при использова­нии этого метода является статистическая обработка получаемых данных. Этим методом можно рассчитать частоту встречаемости в популяции различных аллелей гена и разных генотипов по этим аллелям, выяснить распространение в ней различных наследствен­ных признаков, в том числе заболеваний. Он позволяет изучать мутационный процесс, роль наследственности и среды в формиро­вании фенотипического полиморфизма человека по нормальным признакам, а также в возникновении болезней, особенно с наслед­ственной предрасположенностью. Этот метод используют и для выяснения значения генетических факторов в антропогенезе, в частности в расообразовании.

Методы дерматоглифики и пальмоскопии В 1892 г. Ф. Гальтоном в качестве одного из методов исследо­вания человека был предложен метод изучения кожных гребешковых узоров пальцев и ладоней, а также сгибательных ладонных борозд. Он установил, что указанные узоры являются индивидуаль­ной характеристикой человека и не изменяются в течение его жизни. Ф. Гальтон уточнил и дополнил классификацию рельефа кожных узоров, основы которой были разработаны Я. Пуркинье еще в 1823 г. Позднее классификацию Гальтона усовершенствовали ряд ученых; она и сейчас широко используется в криминалистике и генетических исследованиях.

В настоящее время установлена наследственная обусловлен­ность кожных узоров, хотя характер наследования окончательно не выяснен. Вероятно, этот признак наследуется по полигенному типу. На характер папьцевого и ладонного узоров организма большое влияние оказывает мать через механизм цитоплазматической на­следственности.

Дерматоглифические исследования важны при идентификации зиготности близнецов. Считают, что если из 10 пар гомологичных пальцев не менее 7 имеют сходные узоры, это указывает на однояйцовость. Сходство узоров лишь 4-5 пальцев свидетельствует в пользу разнояйцивости близнецов.

Методы генетики соматических клеток. С помощью этих методов изучают наследственность и изменчи­вость соматических клеток, что в значительной мере компенсирует невозможность применения к человеку метода гибридологического анализа.

Методы генетики соматических клеток, основанные на размно­жении этих клеток в искусственных условиях, позволяют не только анализировать генетические процессы в отдельных клетках организ­ма, но благодаря полноценности наследственного материала, за­ключенного в них, использовать их для изучения генетических закономерностей целостного организма.

Культивирование позволяет получить достаточное количество клеточного материала для цитогенетических, биохимических, им­мунологических и других исследований.

Клонирование - получение потомков одной клетки; дает воз­можность проводить в генетически идентичных клетках биохими­ческий анализ наследственно обусловленных процессов.

Селекция соматических клеток с помощью искусственных сред используется для отбора мутантных клеток с определенными свой­ствами и других клеток с интересующими исследователя характе­ристиками.

Гибридизация соматических клеток основана на слиянии совме­стно культивируемых клеток разных типов, образующих гибридные клетки со свойствами обоих родительских видов.

Цитогенетический метод. Цитогенетический метод основан на микроскопическом изуче­нии хромосом в клетках человека. Его стали широко применять в исследованиях генетики человека с 1956 г., когда шведские ученые Дж. Тийо и А. Леван, предложив новую методику изучения хромо­сом, установили, что в кариотипе человека 46, а не 48 хромосом, как считали ранее.

Современный этап в применении цитогенетического метода связан с разработанным в 1969 г. Т. Касперсоном методом диффе­ренциального окрашивания хромосом, который расширил возможно­сти цитогенетического анализа, позволив точно идентифицировать хромосомы по характеру распределения в них окрашиваемых сег­ментов.

Биохимический метод . Впервые эти методы стали применять для диагностики генных болезней еше в начале XX в. В последние 30 лет их широко используют в поиске новых форм мутантных аллелей. С их помощью описано более 1000 врожденных болезней обмена веществ. Для многих из них выявлен дефект первичного генного продукта. Наи­более распространенными среди таких заболеваний являются бо­лезни, связанные с дефектностью ферментов, структурных, транс­портных или иных белков.

Гены и генотип (см. главу 2);

Механизмы взаимодействия между материнским и отцовским геномами (см. главу 4);

Факторы окружающей среды (см. главы 4 и 5).

Для упрощенного рассмотрения действия этих факторов при формировании признаков и фенотипа в середине XX в. предложено основное уравнение: Р = G + E, в котором Р - это признак (фенотип), G - ген (генотип), Е - фактор(ы) среды.

Следовательно, признак (фенотип) охарактеризован как результат действия гена (генотипа), фактора среды или их совместного влияния (общий эффект).

Иными словами, Р - это регистрируемый результат (внутренний и/или внешний) действия (функции) генов и факторов среды, их фенотипическое проявление.

Таким образом, за любым признаком (фенотипом) стоит функция конкретного гена (генотипа) и/или эффект фактора(ов) среды.

С позиций протеомики, признак (фенотип) - это результат экспрессии гена, проявляющийся в виде структурного или регуляторного белка (белка-фермента) или их комплексов.

Теперь сформулируем основные понятия протеомики.

Признак, нормальный признак, патологический признак

Признак - это фенотипическое проявление или результат действия гена(ов), фактора(ов) среды или их совместного действия.

Другое определение признака: это дискретная единица, характеризующая конкретный уровень организма (молекулярный, биохимический, клеточный, тканевый, органный или системный); она отличает один организм от другого.

Разные организмы (в пределах одного биологического вида) имеют разные признаки (окраска глаз, курчавость волос, длина и масса тела и т.п.).

К признакам клетки и организма, проявляющимся на молекулярном (генетическом и биохимическом) уровне, или молекулярным признакам, относятся так называемые строительные материалы клеток и тканей, органов и систем, т.е. макромолекулы и микромолекулы органических соединений со встроенными в них неорганическими веществами. Главные из таких молекул - нуклеиновые кислоты (полинуклеотиды и нуклеотиды), белки (полипептиды, пептиды и аминокислоты), полисахариды и моносахариды, липиды и их компоненты.

К надмолекулярным (супрамолекулярным) признакам, проявляющимся на клеточном, тканевом, органном и организменном уровнях, относятся: антропометрические, анатомические, морфологические (гистологические), физиологические (функциональные), неврологические, эндокринологические, иммунологические, психические, психологические и другие фенотипические особенности организма.

Признаки делятся на нормальные и патологические.

Нормальный признак - это фенотипическое проявление определенного признака в пределах установленных для него границ нормы, результат нормального действия гена, фактора окружающей среды или их совместного влияния.

Например, нормальное количество лейкоцитов в крови ребенка - 6-9 тыс.

Патологический признак - это фенотипическое проявление определенного признака, выходящее за пределы установленных для него границ нормы, либо это проявление ранее неизвестного (нового) признака.

Например, если в крови у ребенка меньше 6 тыс. лейкоцитов - это лейкопения, а больше 9 тыс. - это лейкоцитоз.

Патологический признак как симптом болезни - это результат патологического действия гена, фактора окружающей среды или их совместного влияния.

Фенотип, нормальный фенотип, патологический фенотип

Фенотип - это совокупность всех признаков организма, обусловленных совместным действием генотипа и факторов среды.

Нормальный фенотип - это совокупность всех нормальных признаков организма, обусловленных нормальным действием генотипа и факторов среды (результат их взаимодействия).

Патологический фенотип - это наличие ряда патологических признаков организма, обусловленных патологическим действием генотипа и факторов среды (результат их взаимодействия), на фоне других нормальных признаков организма.

Здесь следует пояснить смысл формулировки «...на фоне других нормальных признаков».

Если у больного человека выявлен конкретный патологический признак или фенотип (например, симптоматика ОРВИ), то это совсем не означает, что у него исчезли другие (нормальные) признаки, например голубая окраска глаз, курчавость волос и др.

Патологический фенотип как симптомокомплекс болезни - это результат совместного патологического действия генотипа и факторов окружающей среды.

Фенотипический полиморфизм

Фенотипический полиморфизм - это многообразие нормальных и патологических признаков и фенотипов, выявляемых на любых уровнях дискретности организма: молекулярном, клеточном, тканевом, органном и организменном.

С фенотипическим полиморфизмом тесно связаны:

Полиморфизм последовательностей ДНК или генетический полиморфизм (см. главу 2), служащий основой генетической уникальности (индивидуальности) человека;

Полиморфизм белков, или протеомный (биохимический) полиморфизм (см. выше), служащий основой фенотипической уникальности (индивидуальности) человека.

Понятия клинической протеомики

Клиническая протеомика - это патологические (клинические) признаки и фенотипы, с которыми имеет дело врач любой специальности, проводящий осмотр пациентов.

К клиническим признакам и фенотипам относятся:

Симптом болезни (см. «патологический признак»);

Симптомокомплекс болезни (см. «патологический фенотип»);

Болезнь, патокинез и прогредиентность.

Болезнь - это патологический процесс, возникший в ходе онтогенеза, это временный или постоянный патологический фенотип (симптомокомплекс болезни), характеризующийся патокинезом и прогредиентностью.

Понятия «патокинез» и «прогредиентность» впервые введены И.В. Давыдовским (1961).

Патокинез - это движение патологического процесса, т.е. болезнь движется от начала до конца, последовательно проходя стадии продромы (скрытый, или латентный период), манифестации первых признаков, течения болезни (начало, совпадающее с манифестацией, середина течения и исход). Исход - это выздоровление, переход болезни в хроническое состояние или смерть.

Прогредиентность - это прогрессирование патологического процесса или нарастание степени тяжести (экспрессивности) болезни по мере ее течения.

Наследственная болезнь

Наследственная болезнь - это возникший в ходе онтогенеза постоянный (конституциональный) патологический фенотип с признаками патокинеза и прогредиентности, передаваемый из поколения в поколение.

Врожденная болезнь

Врожденная болезнь - это возникший внутриутробно постоянный патологический фенотип без признаков патокинеза и прогредиентности, передаваемый или не передаваемый из поколения в поколение, что связано с генетической или негенетической причиной болезни.

Например, если диагноз синдрома Дауна поставлен уже при рождении ребенка, то фенотип такого больного остается стабильным в течение всей его жизни, ибо он обусловлен хромосомным нарушением.

Хромосомный синдром

Хромосомный синдром - это вариант врожденной болезни, вызванный генетической причиной (структурной или геномной мутацией), но, как правило, не наследуемой, за исключением случаев сбалансированных семейных транслокаций (см. главу 17).

Клинический синдром

Понятие «клинический синдром« созвучно понятию «хромосомный синдром», но отнюдь не совпадает с ним.

Клинический синдром характеризует наиболее выраженные клинические особенности отдельного заболевания (их группы) или отдельные периоды болезни. Таких синдромов насчитывается несколько десятков. В качестве примеров следует привести:

Респираторный нейродистресс-синдром - вариант начала гликогенозов разных типов (см. главу 21);

Синдром дыхательной недостаточности - развивается у новорожденного из-за незавершившейся дифференцировки альвеолярного эпителия и слабой выработки сурфактанта (см. главу 14);

Синдром «внезапной смерти» («смерти в колыбели») - вариант исходов гликогеноза Помпе и адреналового криза при сольтеряющей форме АГС (см. главы 14,17 и 21);

Синдром мальабсорбции или нарушенного кишечного всасывания - одна из характерных особенностей многих наследственных болезней обмена (см. главу 21);

Синдром гормонального криза (см. главу 14);

Синдром нечувствительности к андрогенам (см. главу 16);

Талидомидный синдром (см. главу 23).

Синдром как понятие тератологии

В тератологии (дисморфологии) понятие «синдром« обозначает устойчивое сочетание двух или более пороков развития, выявляемых в разных системах организма и патогенетически связанных между собой (см. главу 23). В основе такого синдрома лежит одна причина, которая может быть обусловлена генной мутацией, хромосомной аберрацией или действием тератогена.

Врожденный порок развития

Врожденный порок развития (ВПР) или большая аномалия развития (БАР) - стабильный патологический признак, регистрируемый как морфологическое изменение органа (большого участка тела), выходящее за пределы вариаций границ строения (за границы нормы) и сопровождающееся нарушением функции, т.е. стойкое морфофункциональное нарушение.

В зависимости от этиологической причины ВПР (БАР) либо передается из поколения в поколение, либо нет. В первом случае это

ВПР, обусловленные доминантно и рецессивно наследуемыми генными мутациями, пороками мультифакториальной природы, а также семейными транслокациями. Во втором случае это пороки экзогенного происхождения.

Малая аномалия развития

Малая аномалия развития (МАР) - это, как правило, стабильный патологический признак или изменение органа (участка тела) на конечной стадии морфогенеза (стадии гистогенеза), не выходящее за пределы вариаций границ строения и не сопровождающееся нарушением функции, т.е. стойкое (в большинстве случаев) гистологическое нарушение.

В зависимости от этиологической причины МАР могут передаваться или не передаваться из поколения в поколение, а в ряде случаев изменяться с возрастом вплоть до полного исчезновения (см. главу 23).

Клинический полиморфизм, уровни его проявления и признаки

Клинический полиморфизм как понятие клинической протеомики подразумевает различия в клинической картине одного и того же заболевания у разных больных, т.е. несовпадение отдельных симптомов (симптомокомплексов).

Известно, что в древности и особенно в средние века врачи отличались глубокими знаниями анатомии на тканевом, органном и системном уровнях организма.

Медики XVIII-XIX вв. изучали человека уже на клеточном уровне; стали востребованы гистология, биохимия, физиология, патологическая анатомия и физиология, микробиология. В XX в. приобрели актуальность вирусология, аллергология, иммунология, общая и медицинская генетика, молекулярная биология и генетика, биофизика, физико-химическая медицина; во второй половине века начались исследования на молекулярном уровне.

Современная молекулярная медицина основана на знаниях геномики, протеомики и биоинформатики. Начался переход на атомный, субатомный (аттомолярный) уровни, наноуровень (см. главу 20).

Причем, если раньше медицина прогрессировала медленно, веками, то в современных условиях появление и внедрение нового происходит значительно быстрее - в течение нескольких десятилетий.

Параллельно с развитием медицины усложнялась проблема клинического полиморфизма патологических признаков и фенотипов. Как сказано выше, клинический полиморфизм обусловлен действием генов в составе генотипа организма (взаимодействием материнского и отцовского геномов) с участием или без участия факторов окружающей среды. В отличие от генетического и биохимического полиморфизмов, определяемых на молекулярном уровне, клинический полиморфизм проявляется на тканевом, органном и системном уровнях, в связи с чем врач самостоятельно оценивает патологические признаки и фенотипы в ходе осмотра пациентов, применяя доступные только ему общие клинические, клинико-инструментальные и клинико-лабораторные методы обследования больных с наследственной и ненаследственной патологией (см. главу 18).

Кроме того, если врач осматривает в конкретной семье помимо самого больного еще его родственников, страдающих тем же заболеванием, то имеет место следующий уровень клинического полиморфизма - уровень внутрисемейных различий.

Если же врач осматривает разных больных с одним заболеванием в неродственных семьях, то имеет место еще один уровень клинического полиморфизма - уровень межсемейных различий.

Таким образом, всего выделяют 5 уровней клинического проявления патологических признаков и фенотипов: тканевый, органный, организменный, внутри- и межсемейный.

К признакам клинического полиморфизма, выявляемым на всех уровнях, относятся: антропометрические, анатомические, морфологические (гистологические), физиологические (функциональные), неврологические, эндокринологические, иммунологические, психические, психологические и другие особенности организма, фиксируемые самим врачом при осмотре (обследовании) больного.

Таким образом, понятие «клинический полиморфизм» по спектру признаков и фенотипов значительно уже (только патология), чем понятие «фенотипический полиморфизм» (и норма, и патология). В свою очередь, и методов исследования проблемы клинического полиморфизма пока известно значительно меньше (см. главу 18), чем методов для изучения проблемы фенотипического полиморфизма (см. главу 19).

Вместе с тем, в условиях современной молекулярной медицины у врачей не должно быть никаких сомнений в отношении будущего существенного расширения спектра молекулярных и субмолекулярных методов изучения клинического полиморфизма.

Число ННСТ, группирующихся в сходные по внешним и висцеральным признакам синдромы и фенотипы, весьма велико. Как было показано выше, особенно часто приходится сталкиваться с синдромами, близкими по своим клиническим проявлениям к СМ. Поскольку идентификация отдельных ННСТ из-за трудностей проведения молекулярно-генетических исследований крайне затруднена, следует использовать принципы группировки синдромов и фенотипов на основе близости их фенотипических проявлений.

В основу такой группировки необходимо положить алгоритмы, основанные на общепринятых подходах и согласованных критериях, обсуждавшихся выше. Именно такие синдромы и фенотипы, отдавая дань отечественной традиции, следует называть «дисплазиями соединительной ткани» (ДСТ).

Ниже приведены наиболее распространенные диспластические синдромы и фенотипы, которые зачастую имеют сходные внешние проявления. В перечень включен и СГМС, алгоритмы диагностики которого рассматривались выше. Все синдромы и фенотипы расположены в порядке убывания их клинической значимости.

Наиболее распространенные синдромы и фенотипы, включенные в понятие ДСТ

1. 
   Пролапс митрального клапана (ПМК)
2. 
   Марфаноидная внешность (МВ)
3. 
   Марфаноподобный фенотип (МПФ)
4. 
   Элерсоподобный фенотип (ЭПФ)
5. 
   Синдром гипермобильности суставов (СГМС)
6. 
   Синдромы со смешанным фенотипом (СФ)
7. 
   Неклассифицируемый фенотип (НКФ)

Видно, что синдромы и фенотипы 1-3 частично совпадают по клиническим проявлениям с синдромом Марфана. Фенотипы и синдромы 4-5 имеют много общих черт с классическим и гипермобильным типами синдрома Элерса - Данло.

В основу распознавания вышеназванных синдромов и фенотипов должны быть положены результаты семейного, генеалогического и фенотипического обследований, данные ЭхоКГ и УЗИ органов брюшной полости и почек. Из множества внешних признаков ННСТ приоритетны те, которые используются в международных рекомендациях в качестве больших и малых критериев ННСТ (cм. выше).

Для оценки вовлеченности той или иной системы следует опираться на подходы, изложенные в приведенных выше рекомендациях (Гентские критерии диагностики синдрома Марфана, Вилльфраншские критерии диагностики синдрома Элерса - Данло, Брайтонские критерии диагностики СГМС, рекомендации АНА по ведению больных с клапанной патологией).

Важно подчеркнуть, что диагностика перечисленных синдромов и фенотипов требует не только знания основных признаков и алгоритмов распознавания ННСТ, но и проведения семейного обследования и данных лабораторного исследования метаболизма соединительной ткани.

В силу сказанного, в основу алгоритма диагностики вышеназванных синдромов и фенотипов следует положить те же принципы деления признаков на большие и малые , как это сделано в согласованных экспертами рекомендациях по диагностике основных ННСТ(см. выше), с использованием того же набора признаков и теми же подходами к оценке их выраженности. При этом как изложено в Гентских критериях, - большие критерии свидетельствуют о наличии в соответствующей системе патологических изменений . Малые критерии , а в некоторых случаях - один большой критерий, свидетельствуют о вовлечении той или иной системы в наследственную патологию соединительной ткани.
^

4.1 Алгоритмы диагностики диспластических синдромов и фенотипов

4.1.1. Пролапс митрального клапана (ПМК)

ПМК определяется сегодня по данным ЭходопплерКГ как выбухание одной и/или обеих створок митрального клапана в полость левого предсердия на 2 мм и более над уровнем митрального кольца по горизонтальной оси в парастернальной позиции с миксоматозной дегенерацией(МД) створок или без нее с митральной регургитацией(МР) или без нее (ACC/AHA, Bonow R. O. et al., 2006).

Важно подчеркнуть, что такая формулировка допускает включение в понятие ПМК самых разных вариантов:

• 
  безобидный ЭхоКГ феномен, возникающий из-за избыточной длины створок или их высокой эластичности у лиц молодого возраста, особенно у молодых женщин
• 
  малая аномалия сердца, часто сопровождающая другие классифицируемые и неклассифицируемые диспластические синдромы
• 
  самостоятельный клинически и прогностически значимый синдром. Речь идет о первичном семейном ПМК (^ FAMILIAL MITRAL VALVE PROLAPSE - MIM 157700 ), далее, - синдром ПМК и первичном миксоматозном ПМК (MYXOMATOUS MITRAL VALVE PROLAPSE - MIM 607829 или MIM 610840 ).
• 
  плейотропное проявление некоторых классифицируемых ННСТ (синдромы Марфана, Элерса-Данло и др.)

Лишь при исключении известных классифицируемых ННСТ и принятии решения о клинически значимом генетически детерминированном ПМК диагнозам «Синдром ПМК» или «Первичный миксоматозный ПМК» должно быть отдано предпочтение перед всеми другими перечисленными выше диспластическими синдромами и фенотипами. Само собой разумеется, что для диагностики генетически детерминированного первичного ПМК нельзя ограничиться лишь формально проведенным ЭхоКГ исследованием в стандартных позициях и необходимо учитывать результаты обследования семьи, фенотипические данные и клиническую картину заболевания.

При отсутствии признаков миксоматозной дегенерации (МД) створок (доказан высокий риск сердечно-сосудистых осложнений при толщине створок 5мм и более) необходима дифференциальная диагностика между синдромом ПМК, ПМК как одной из малых аномалий и вариантом нормы. Диагностика синдрома ПМК должна основываться на клинических и ЭхоКГ данных. Синдром ПМК это сочетание ЭхоКГ-признаков пролабирования створок/створки с клиническими данными (наличие систолического клика и систолического шума, гипотензия и ортостатическая недостаточность, вегетативная дисфункция, аритмический синдром и изменения на ЭКГ). При исключении синдрома ПМК выбухание створок на 2 мм и более над уровнем митрального кольца может быть расценено как один из вариантов МАС, число которых, как известно, тесно коррелирует с количеством выявляемых внешних признаков ННСТ (Ягода А.В., Гладких Н. Н.,2007). Следует помнить и возможности отнесения случаев выбухания створок на 2 мм над уровнем митрального кольца без МР и МД к варианту нормы.
^

4.1.2 Марфаноидная внешность (МВ)

Диагноз «марфаноидная внешность» должен ставиться в соответствие с Гентскими критериями при наличии признаков вовлечения костной системы, при отсутствии клинически значимых признаков вовлечения зрительного аппарата, сердечно-сосудистой и дыхательной систем (см. Гентские критерии, раздел 3.1). Напомним, что костная система вовлечена , если выявляются: не менее 2х больших признаков, или один большой и 2 малых признака. Кроме того, вовлечение костной системы может быть диагностировано при наличии 4х малых признаков, характеризующих долихостеномелию. В диагностике вовлечения костной системы следует использовать более мягкие критерии изменения костной системы, чем те, которые приведены в Гентских критериях (Malfait F. et al.,2006).

Признаки марфаноидной внешности

1. 
   Арахнодактилия (симптомы большого пальца + запястья)
2. 
   Сколиотическая деформация позвоночника
3. 
   Воронкообразная деформация грудной клетки
4. 
   Килевидная деформация грудной клетки
5. 
   Отношение размаха рук к росту равен или более 1,03
6. 
   Отношение верхнего (до лонного сращения) и нижнего сегментов тела менее 0,89
7. 
   Отношение длины руки к росту более 11%
8. 
   Отношение длины стопы к росту более 15%

Марфаноидная внешность может быть самостоятельным синдромом (Loeys-Dietz syndrome,type2B; LDS2B - 610380) или проявлением других ННСТ (синдром Марфана, первичный ПМК, MASS-syndrome, врожденная контрактурная арахнодактилия и др.).
^

4.1.3 Марфаноподобный фенотип (МПФ)

Марфаноподобный фенотип диагностируют при наличии признаков вовлечения костной системы в сочетании с патологическими изменениями в одной из висцеральных систем или признаков вовлечения еще двух висцеральных систем. Не следует забывать, что для оценки патологических изменений и/или вовлечения костной системы необходимо проведение рентгенологического исследования тазобедренных суставов и КТ или МРТ позвоночника.

Само собой разумеется, что МПФ может включать в себя как случаи СМ с неполными Гентскими критериями, так и целый ряд родственных с СМ ННСТ, которые перечислены в приложении 2. Отметим, что при отсутствии полного набора Гентских критериев, как показали недавно проведенные исследования (Faivre L. et al., 2008), признаки расширения аорты появляются в более позднем возрасте, что, однако, не снижает опасность развития осложнений.
^

4.1.4 Элерсоподобный фенотип (ЭПФ)

Элерсоподобный фенотип (ЭПФ) включает в себя широкий диапазон состояний от «неполного» синдрома Элерса - Данло до весьма легких и клинически менее значимых состояний, диагностируемых при наличии признаков вовлечения кожи, мышц, суставов, а также сосудов. Главное условие отнесения пациента к ЭПФ - наличие не менее 2х малых признаков вовлечения кожи . (см. Вилльфраншские критерии, раздел 3.2). Важно понимать, что в ЭПФ при таком упрощенном алгоритме диагностики включаются некоторые субклинические варианты уже известных шести подтипов, упомянутых в Вилльфраншских критериях, так и множество еще не классифицированных вариантов СЭД.
^

4.1.5 Cмешанный фенотип (СФ)

Cмешанный фенотип (СФ) следует диагностировать при наличии признаков вовлечения костной системы, кожи и гипермобильности суставов(ГМС). Наличие вовлечения костной системы следует оценивать по критериям Malfait F. et al. (2006), приведенным для диагностики марфаноидной внешности (4 из 8 признаков), вовлечение кожи при наличии не менее двух кожных признаков, вовлечение суставов при выявлении гипермобильности суставов на 4 и более баллов по Beighton P. et al.(1999) . Такое сочетание признаков (overlap syndrome) вполне допускает одновременное выявление ПМК при условии его клинической и гемодинамической незначимости (отсутствие признаков миксоматозной дегенерации и выраженной МР). Возможность сочетания признаков ННСТ представлена на рисунке (см. приложение 4).
^

4.1.6 Синдром гипермобильности суставов

Диагностика СГМС были рассмотрены выше (см. раздел 3.4) и основана на Брайтонских критериях, ревизованных позднее R. Grahamе (2000). Уместно отметить, что, как и все вышеперечисленные синдромы и фенотипы, СГМС диагностируется лишь на основе общности клинических проявлений и генетически неоднороден. Он может включать в себя не только случаи мутации гена тенаскина-Х, но и других генов, ответственных за формирование структуры и функции иных белков внеклеточного матрикса.
^

4.1.7 Неклассифицируемый фенотип (НКФ)

Отдавая дань отечественным исследованиям ННСТ, основанным на использовании количественного или балльного подходов к диагностике ННСТ, и позволившим продемонстрировать вклад ННСТ в формирование особенностей клинической картины многих заболеваний внутренних органов, развившихся на фоне признаков дисплазии, следует выделять НКФ. В основу диагностики НКФ, в отличие от всех вышеназванных положен количественный принцип. Заключение о НКФ следует выносить при выявлении не менее шести малых внешних и/или висцеральных признаков ДСТ, при условии исключения всех вышеназванных синдромов, наличии отягощенного по ННСТ семейного анамнеза и лабораторных данных, подтверждающих нарушение метаболизма соединительной ткани.
^

4.1.8 Недиагностические заключения о нарушениях соединительной ткани

Исходя из данных литературы о возможности использования количественного и/или балльного подхода в распознавании ДСТ, следует продолжить исследования клинической значимости признаков ННСТ на основе количественного подхода. Речь идет о случаях выявления увеличенного числа внешних или висцеральных признаков дисплазии.

^ Повышенная диспластическая стигматизация(ПДС)

1. 
   Наличие 3-5 малых внешних признаков дисплазии
2. 
   Различные сочетания малых костных, кожных и суставных признаков, наличие которых не позволяет классифицировать один из вышеперечисленных синдромам и фенотипов

Повышенная, преимущественно висцеральная, диспластическая стигматизация (ПДСв)

• 
  Наличие единичных малых внешних фенов дисплазии
• 
  Наличие 3 и более малых аномалии сердца, включая удлинение створок митрального клапана или легкий ПМК без признаков МР и миксоматоза и/или соединительнотканного каркаса других внутренних органов (дистопия почек, висцероптоз, рефлюксная болезнь, рецидивирующий пневмоторакс, трахеобронхомегалия, геморрагический синдром и др.)

Два вышеназванных заключения не являются диагностическими и лишь дальнейшее накопление научных данных и клинических наблюдений позволит уточнить клиническую значимость такого подхода.
^

4.2 Дифференциальная диагностика наиболее распространенных диспластических синдромов и фенотипов

Учитывая сходство симптоматики и возможность выявления сходных внешних признаков при различных диспластических синдромах, вопросы дифференциальной диагностики требуют уточнения:

• 
  наличие признаков, позволяющих поставить диагноз «Синдром ПМК или первичный миксоматозный ПМК» исключает возможность любого из перечисленных ниже синдромов и фенотипов.
• 
  диагноз «марфаноидная внешность» ставят при наличии критериев вовлечения костной системы и при отсутствии признаков вовлечения других органов и систем, характерных для синдрома Марфана.
• 
  наибольшие трудности возникают при дифференциальной диагностике МПФ и ЭПФ фенотипов, поскольку при первом могут иметься признаки вовлечения кожи, точно так же, как при элерсоподобном фенотипе - изменения костной системы. В подобных случаях при дифференциальной диагностике следует учитывать выраженность и количество признаков изменений скелета и кожи. Вероятность ЭПФ существенно повышается при наличии двух и более кожных признаков и отсутствии признаков долихостеномелии.
• 
  синдромы со смешанным фенотипом (СФ) должны диагностироваться при наличии признаков вовлечения костной системы, кожи и суставов. Выявление СФ не исключает выявления МАР, в том числе и МАС.
• 
  диагнозы МПФ или ЭПФ исключают возможность неклассифицируемого фенотипа
• 
  Заключение о НКФ возможно лишь при отсутствии критериев диагностики других вышеназванных синдромов и фенотипов.
• 
  ПДС и ПДСв занимают последние места в иерархии заключений, а оценка их клинической значимости требует проведения специальных исследований.

Диагностический алгоритм распознавания диспластических синдромов и фенотипов представлен на рисунке (см. приложение 5).

Диагностика вышеназванных синдромов и фенотипов требует не только знания внешних признаков, но и обследования состояния других органов и систем и, прежде всего, сердечно-сосудистой. Особое место в диагностике вовлечения сердца и сосудов в диспластический процесс занимает эхокардиография, без которой сегодня невозможно исключить наследственную патологию аорты и митрального клапана. Именно на результатах ЭхоКГ-исследования основана диагностика MASS-фенотипа и пролапса митрального клапана.
^

4.3. Возрастные аспекты диагностики ННСТ

Генетический дефект может проявляться в разные возрастные периоды и, чем раньше они выявляются, тем более выражена клиническая картина заболевания и тяжелей прогноз. В процессе роста и развития организма происходит накопление дефектов в системе соединительной ткани (белки внеклеточного матрикса, ферменты, клетки). Время появления клинических признаков различных ННСТ зависит от временных закономерностей генной экспрессии, пенетрантности генов и характера факторов внешней среды.

Убедительно показано, что в раннем детском возрасте диагноз СМ вызывает особые затруднения и возможен на основе клинических данных лишь в 56% случаев (Faivre L.et al. 2008). С другой стороны, диагностика СГМС по клиническим признакам гипермобильности просто невозможна у детей и подростков до 16 лет.

Говоря о возрастных аспектах проблемы, следует подчеркнуть, что многие признаки, обычно ассоциирующиеся с ННСТ, могут быть связаны с процессами старения (сколиотическая деформация позвоночника, плоскостопие, варикозная болезнь и др.), что затрудняет диагностику многих синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп. Другие (мобильность суставов) с возрастом уменьшаются, что также требует целенаправленного сбора анамнеза для уточнения диагноза СГМС. Наибольшей чувствительностью и специфичностью для клинической диагностики ННСТ обладают костные признаки.
^

4.4 ННСТ и МКБ Х

В МКБ-Х отражены основные моногенные ННСТ и несколько наследственных синдромов, отнесенных к группе ДСТ:

1. 
   Q 78.0 Незавершённый остеогенез. Врождённая ломкость костей.
2. 
   Q 79.6 Синдром Элерса-Данло
3. 
   Q 87.4 Синдром Марфана
4. 
   I 34.1 Пролапс митрального клапана
5. 
   М 35.7 Гипермобильный синдром разболтанности, излишней подвижности. Семейная слабость связок.

При кодировании диагноза у пациента с синдромами и фенотипами не классифицированными в МКБ (марфаноидная внешность, марфаноподобный фенотип и др.) следует использовать ведущие клинические проявления, рубрифицированные в МКБ. Для описания полиорганных поражений зачастую недостаточно одного шифра, лишь совокупность кодов МКБ позволяет отразить уникальный набор признаков ННСТ у конкретного пациента.

При формулировке диагноза пациента с признаками ННСТ необходимо стремиться на основании результатов обследования диагностировать диспластические синдромы и фенотипы, а диагноз НКФ использовать для случаев, когда классифицировать диспластический синдром или фенотип не представляется возможным. При этом в любом случае при формулировке диагноза следует указывать имеющиеся у пациента признаки ДСТ, формируя, таким образом, «портрет» пациента, понятный врачу последующего контакта.

В приложении 6 приведены примеры формулировки диагнозов у лиц с различными диспластическими синдромами и фенотипами.

Пороки развития и нарушения других органов сравнительно редки; это расщелины нёба, нистагм, страбизм, птоз, катаракта, кривошея в сочетании со сколиозом, кифоз, дефект межпредсердной перегородки.

Помимо определенного комплекса клинических аномалий, синдром Мартина-Белл сопровождается характерной цитогенетической картиной: ломкостью в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы (в зоне Xq), что внешне напоминает «спутник» длинного плеча (рис. 4.34). Эта ломкость выявляется лишь при культи-

Рис. 4.34. Ломкая Х-хромосома при синдроме Мартина-Белл: слева - набор Х-хромосом женщины (одна хромосома ломкая); справа - мужской набор (ломкая Х-хромосома)

вировании лимфоцитов в условиях дефицита фолиевой кислоты, поэтому для обнаружения ломкости нужно либо использовать культуральные среды, лишенные фолиевой кислоты, либо вводить в культуральную среду антагонисты фолиевой кислоты. Однако даже и при этих условиях ломкость Х-хромосомы выявляется не во всех клетках (до 60%).

Долго считали, что синдром наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Однако в родословных отмечались случаи тяжелой болезни у женщин и легкой у мужчин. У женщин-гетерозигот отмечали некоторое снижение интеллекта, чаще оцениваемое как пограничная умственная отсталость. У некоторых из них в небольшом проценте клеток обнаруживали ломкую Х-хромосому. Таким образом, наследование синдрома Мартина-Белл не укладывалось в строгие рамки Х-сцепленного рецессивного наследования. Более того, в родословных отмечалась антиципация. Этиология этого заболевания была выяснена с помощью методов молекулярно-генетического анализа. Обнаружена экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG) в 5"-нетранслируемой области гена FMR1 (fragile mental retardation). В норме в этом гене число повторов варьирует от 6 до 42. Частота экспансии премутационных триплетных повторов в гене FMR1 в полную мутацию в оогенезе является функцией длины премутационного аллеля, который имеется у гетерозиготной женщины (рис. 4.35). Хромосомы, в которых имеется 50-200 повторов, считают премутацией. Для этого состояния характерны незначительные проявления: задержка развития, признаки аутизма, атаксия. В следующем поколении число повторов может увеличиться (экспансия) до 1000 и более, что и обусловит выраженную клиническую картину, зависящую от числа повторов. Огромное влияние оказывает также цитозиновое метилирование повторов. Такое состояние называют полной мутацией. Соответственно если женщина унаследовала большое число повторов, то она будет больной. Обнаружены еще два синдрома , обусловленные динамическими мутациями в локусе Xq27.3, но эти гены (FMR1 и FMR2) являются причиной болезни намного реже. При этом клиническая картина сходна с синдромом Мартина-Белл, но не идентична.

СИНДРОМ СОЕДИНИТЕЛЬНО-ТКАННОЙ ДИСПЛАЗИИ.

С.О. Ключников, М.А. Ключникова

Кафедра детских болезней № 3, РГМУ; КДЦ детской поликлиники № 69 ЮЗАО,

г. Москва.

СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ ТКАНЬ – СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ.

Соединительная ткань (СТ) по своей значимости в организме занимает особое место и не случайно является объектом изучения многих отечественных и зарубежных авторов, составляя около 50% всей массы тела. СТ образует опорный каркас (скелет) и наружные покровы (кожу), и формирует с кровью и лимфой внутреннюю среду организма; участвует в регуляции метаболических и трофических процессов; взаимодействуя с фагоцитарной и иммунной системой, системами биологически активных веществ, принимает участие в иммунном и структурном гомеостазе.

Источником развития СТ является мезенхима, из которой формируется внешне столь не похожие друг на друга ткани: кожа и кости, жировая ткань, кровь и лимфа, иммунная система, гладкие мышцы и хрящи

Клеточные элементы СТ представлены фибробластами и их разновидностями (остеобластами, хондроцитами, одонтобластами, кератобластами), макрофагами (гистиоцитами) и тучными клетками (лаброцитами). В функции фибробласта входят продукция углеводно-белковых комплексов основного вещества (протеогликанов и гликопротеинов), образование коллагеновых, ретикулиновых и эластиновых волокон, регуляция метаболизма и структурной стабильности этих элементов, в том числе их катаболизма, регуляция своего «микроокружения» и эпителиально-мезенхимального взаимодействия. В комплексе с волокнистыми компонентами фибробласты определяют архитектонику СТ.

Экстрацеллюлярный матрикс представлен волокнами 3-х типов: состоит из 14 типов коллагеновых, ретикулярных и элластиновых волокон, являющихся основными структурными элементами волокнистой СТ и СТ со специальными свойствами. Волокнистая СТ по степени развития волокон в межклеточном веществе может быть рыхлой или плотной. Рыхлая неоформленная СТ образует строму всех органов и тканей. Плотная оформленная волокнистая СТ обладает значительной прочностью и составляет связки, сухожилия, фасции органов, фиброзные мембраны. Плотная неоформленная СТ также отличается прочностью и участвует в образовании кожи (дермы), надкостницы и надхрящницы. СТ со специальными свойствами представлена слизистой, жировой и ретикулярными тканями и составляет основу синовиальных и слизистых оболочек, дентина, эмали, пульпы зубов, склер, стекловидного тела глаза, базальной мембраны сосудов и эпителия, системы нейроглии, ретикулярной ткани.

Типы коллагена отличаются друг от друга по составу, преимущественному расположению в органах и тканях и источнику формирования. Молекула коллагена состоит из полипептидных цепей, называемых α-цепями. Каждая α-цепь содержит в среднем около 1000 аминокислотных остатков. Сложное строение коллагена характеризуется чередованием молекул пролина, глицина, лизина, а также существованием свойственных коллагену гидроксильных форм – лизина и пролина (оксилизина и оксипролина). Соотношение между содержанием коллагена разных типов в организме в целом и в отдельных его органах и системах меняется в течение жизни и характеризует многие физиологические процессы.

Кроме типичных коллагеновых волокон в строме ряда органов (лимфоузлы, селезенка, легкие, сосуды, сосочковый слой дермы, слизистой оболочки, печень, почки, поджелудочная железа и др.) встречаются другие волокна, впервые обозначенные С. Купфером ( 1879 г .) как ретикулярные. В их основе лежит особый белок – ретикулин. Ретикулярные волокна отличаются от коллагеновых меньшей толщиной, ветвистостью и анастамозированием с образованием сети волокон, особенно в лимфоузлах и селезенке.

Эластические волокна уже более 100 лет привлекают внимание исследователей, что обусловлено их значением в реализации биомеханических функций ряда органов, особенностями химического состава и тинкториальных свойств, специфичностью изменений при патологических процессах. Анализ опубликованных данных позволяет выделить два уровня организации эластической ткани: молекулярный и органно-тканевой, причем на каждом из этих уровней специфика структурной организации определяет функциональное свойство этой ткани, способность к обратимой деформации под влиянием механического воздействия.

Пространство между волокнами заполнено комплексами полисахаридов - гликозамингликанами и их соединениями с белками - протеогликанами и гликопротеинами. Протеогликаны обеспечивают трофическую функцию СТ: транспорт воды, солей, аминокислот и липидов, особенно в бессосудистых тканях, стенке сосудов, клапанах сердца, хрящах, роговице и др.

СТ выполняет как минимум 5 важнейших функций: биомеханическую, трофическую, барьерную, пластическую и морфогенетическую (рис.1).

Рис. 1. Функции соединительной ткани.

Биомеханическая (опорно–каркасная) – одна из важнейших функций. Это каркас тела (кости), внутренних органов (строма), мышц (фасции), сосудов (коллагеновый или коллагеново-эластический остов), отдельных клеток (ретикулярные волокна). Свойства СТ, позволяющие выполнять эту функцию, обеспечиваются многими элементами: каркасные свойства коллагена - гликопротеинами, эластином, фибронектином; прочность – коллагеном и гликопротеинами; пластичность – эластином; вязкость – протеогликанами; упругопластические свойства – протеогликанами и гликопротеинами; сократимость – фибробластами. Свойства СТ, позволяющие выполнять опорно-механическую функцию, обеспечиваются как клеточными элементами, так и межклеточным веществом СТ. При этом возможность проявления каждого свойства дублируется несколькими элементами.

Трофическая (метаболическая) функция определяется тем, что СТ вместе с кровеносными и лимфатическими сосудами обеспечивает ткани питательными веществами и элиминирует продукты метаболизма. При этом сосудистая проницаемость, ее ионно-обменные свойства, фильтрация определяются в основном состоянием протеогликанов и гликопротеинов, тогда как проницаемость и метаболизм регулируют факторы, секретируемые клетками СТ – лаброцитами, макрофагами, лимфоцитами, фиброкластами. Тучные клетки регулируют проницаемость коллагенов, а фибробласты синтезируют кроме коллагена липиды, ряд ферментов, простагландинов, циклические нуклеотиды. Макрофаги помимо фагоцитоза продуцируют факторы, влияющие на иммунитет, регулируют деятельность других клеток. К разновидности метаболической функции относят функцию депонирования (напр., депонирование липидов в клетках жировой ткани, жирорастворимых витаминов и гормонов и др.). Некоторые активные вещества депонируются в тучных клетках.

Барьерная (защитная) функция реализуется: 1) в создании механических барьеров: организма (кожа), органов (капсулы, серозные оболочки), паренхиматозных органов (строма); 2) в неспецифической защите (фагоцитоз с помощью клеток СТ, бактерицидные свойства СТ, прежде всего гликозоамингликанов). Гликозамингликаны (особенно гиалуроновая кислота), заполняющие тканевые промежутки, препятствуют распространению инфекции и токсинов, инактивируют бактериальные ферменты); 3) в иммунном ответе, осуществляемом макрофагами, лимфоцитами и плазматическими клетками. Защитная функция СТ, в которой участвуют все ее клеточные элементы и межклеточные компоненты, ярко представлена при патологии в виде воспаления, организации, инкапсулирования и т.д.

Пластическая (репаративная, приспособительная) функция проявляется не только физиологической, но и репаративной регенерацией, в заживлении ран, организации очагов некроза, реваскуляризации тромбов и т.д. Осуществление этой функции возможно благодаря высокой пролиферативной активности клеток СТ, строящих межклеточное вещество. В ее реализации участвуют все компоненты СТ, особое значение имеет взаимодействие между макрофагами и фибробластами, фибробластами и коллагеновыми волокнами, с которыми связана ауторегуляция репаративного роста СТ.

Морфогенетическая (структурно-образовательная) функция проявляется как в эмбриональном периоде, так и в постнатальном развитии, благодаря регулирующему влиянию коллагена и гликозамингликанов, по принципу обратной связи, на размножение соединительно-тканных мышечных и эпителиальных клеток. На протяжении всего онтогенеза происходит смена состава коллагена, модификация коллагеновых и белково-углеводных структур, изменение клеточного состава и интенсивности обмена СТ, что проявляется изменением строения и формы тканей и органов.

Таким образом, осуществление функций СТ связано со всеми ее клеточными и внеклеточными компонентами, хотя доля участия и роль этих компонентов в реализации каждой функции, как в норме, так и патологии, неравнозначны. Врожденные и/или наследственные дефекты соединительной ткани способны привести к нарушениям жизненно важных функций, в осуществлении которых принимает участие соединительная ткань.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ СТД.

В широком смысле под дисплазией понимают все случаи атипичного роста и развития органов и тканей, обусловленные особыми наследственными качествами организма. Применительно к СТ большинство авторов под термином «дисплазии СТ» понимают аномалию тканевой структуры, проявляющуюся снижением содержания отдельных типов коллагена или нарушением их соотношения, которое приводит к снижению «прочности» соединительной ткани.

В.М. Яковлев и Г.И. Нечаева предлагают следующее определение: «Соединительно-тканная дисплазия (СТД) - нарушение развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах вследствие генетически измененного фибриллогенеза внеклеточного матрикса, приводящее к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфо-функциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов с прогредиентным течением».

СТД впервые была описана в 1682 году хирургом из Амстердама J Van Meekeren , затем Вильямсом ( 1876 г .), а также исследователями А.Н. Черногубовым ( 1891 г .) и Б. Марфаном ( 1896 г .). В дальнейшем описаны СДТ Ehlers ( 1901 г ) и Danlos ( 1908 г ).

В зависимости от сочетания диспластических признаков были выделены синдромы Черногубова-Элерса-Данлоса и Марфана. Дальнейшее изучение установило наследственный характер синдромов, в основе которых лежит генный дефект синтеза коллагена и определенный (доминантный или рецессивный) тип наследования.

Наследственные заболевания соединительной тканиразделяют на дифференцированные и недифференцированные (схема).

Схема. Соединительно-тканные дисплазии.

Дифференцированные характеризуются определенным типом наследования, отчетливо очерченной клинической картиной, а в ряде случаев - установленными и достаточно хорошо изученными генными или биохимическими дефектами. Наиболее типичные представители этой группы - синдром Марфана, синдрома Элерса-Данлоса (10 типов), несовершенный остеогенез, синдром вялой кожи (Cutis laxa ) и др. Эти заболевания относятся к группе наследственных заболеваний коллагена - коллагенопатиям. По данным разных авторов, популяционная частота синдром Марфана от 1,72-4 на 100000, 4-6 на 100000 до 1 на 15000 родившихся. Частота синдрома Элерса-Данлоса до настоящего времени окончательно не установлена. По даннымразличных авторов колеблется то 1 на 100000 до 1 на 5000 новорожденных.

Недифференцированные соединительно-тканные дисплазии (НСТД) диагностируются тогда, когда у пациента набор фенотипических признаков не укладывается ни в одно из дифференцированных заболеваний.

Косвенным доказательством распространенности таких НСТД может служить факт, что более половины лиц с признаками СТД, направляемых в генетические центры, не имеют четко очерченной наследственной патологии. НСТД – это, несомненно, не единая нозологическая единица, а генетически гетерогенная группа. Отсутствие единой терминологии и частота случаев с размытыми фенотипическими признаками СТД, дали возможность авторам предлагать собственное название для обозначения НСТД. Так Glesby M . J . и Pyeritz R . E . ( 1989 г ) предлагают термин «СТД со смешанным фенотипом». Р.Г. Оганов и соавт. ( 1984 г ) вводят термин «дисфункция соединительной ткани», Tari W ., Narahova I . et al . ( 1984 г ) – «слабость соединительной ткани». Hausser I . , Frantzmann Y . et al . ( 1993 г ) – «малые формы СТД», Самсыгин С.А. и соавт. ( 1990 г ) – «неклассифицированные формы СТД», Bennis A ., Mehaddji B . A . et al ( 1993 г ) – «дисплазия соединительной ткани». Широко используется в литературе акроним « MASS – phenotype », по первым буквам наиболее частых фенотипических признаков (Mitral valve , Aorta , Sceleton , Skin ) и акроним «КСЧ-фенотип» (Кожа, Сердце, Череп). Однако большинство авторовпридерживается термина НСТД.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ НСТД.

Причиной НСТД считают мультифакторные воздействия на плод в период внутриутробного развития способные вызывать дефекты генетического аппарата (полигенно-мультифакториальное воздействие).

Коллаген является белковым экстрацеллюлярным матриксом, играющим ведущую роль в структурной интеграции различных тканей. 14 типов коллагена составляют более 30 коллагеновых цепей, за их синтез отвечает 12хромосом. Энзимные дефекты синтеза коллагена определяются при различных типах синдрома Элерса-Данлоса, НСТД, несовершенном остегенезе, остеохондродисплазии, синдроме Альпорта, остепорозе, остеоартрозе, аортальных аневризмах. При всех этих заболеваниях определяют дефекты синтеза коллагена I , II , III типов, что ведет к избыточному фиброзу с последующим нарушением функции соответствующих органов и тканей.

В настоящее время есть данные об изменении ультраструктуры СТ при недифференцированных формах СТД. У больных с НСТД описаны ультраструктурные дефекты коллагеновых фибрилл: диаметр и периметр фибрилл не изменен, но они периодически прерываются. Продукция дефектного коллагена при НСТД, фенотипически сходных с синдромом Элерса-Данлоса, отмечена в работах ряда авторов. По данным некоторых исследователей причиной НСТД являются мутации I типа коллагена, нарушение структуры проколлагена III типа. Другие авторы указывают на снижение пролиферативной активности фибробластов кожи у детей с гиперрастяжимостью кожи и гипермобильностью суставов, что, по-видимому, имеет патогенетическое значение в развитии клинических симптомов НСТД, фенотипически сходных с синдромом Элерса-Данлоса. Обнаружено снижение количества рецепторов к фибронектину на полиморфноядерных лейкоцитах у детей с различными формами НСТД (Miura S ., et all 1990). В работах других авторов у детей с фенотипическими признаками НСТД и прогерий выявлен генетически обусловленный дефект биосинтеза проколлагена, дефицит коллаген-связанного протеогликана, что, очевидно, и приводит к раннему повреждению и старению кожи. По данным литературы одним из критериев НСТД являются хромосомные аберрации, участвующие в синтезе коллагена.

Клинические и экспериментальные данные современной эмбриологии и тератологии позволяют с достаточной точностью определить в какой из периодов онтогенеза произошли диспластические изменения СТ структур. Учитывая, что дифференцировка таких СТ структур, как позвоночный столб, кожа, клапаны сердца, крупные сосуды, происходит в одни и те же сроки фетального развития, сочетание диспластических изменений в этих системах наиболее вероятно. Это подтверждается многочисленными клиническими данными, убедительно свидетельствующими о вовлечении этих структур в большинство СТ синдромов. Доказана связь уровня вертебральных аномалий развития с расположением эмбриональной кожи и мягких тканей – гемангиом, лимфангиом, пигментных пятен и т.д. Известно, что эти изменения кожи, располагаясь вдоль позвоночника, часто являются внешними проявлениями его врожденной патологии.

Есть данные о сопряженности кардиальных аномалий, краниовертебральной патологии, аномалий грудных (Th 1-6) позвонков, быстро прогрессирующей миопии или астигматизма, судорожных состояний, задержки двигательного и психического развития и аллергических заболеваний у детей.

Степень выраженности генетически детерминированных нарушений онтогенеза зависит от степени пенетрантностии экспрессивности соответствующих генов, а выраженность врожденных нарушений обусловливается силой и сроками мутагенного воздействия. Поэтому локализация изменений при СТД может быть ограничена или одной системой, или имеет место сочетание значительного числа проявлений. НСТД, локализованные в одном органе, называют изолированными, а НСТД, проявляющиеся внешними фенотипическими признаками СТД в сочетании с признаками дисплазии, как минимум, одного из внутренних органов следует рассматривать как синдром СТД.

В развитии синдрома СТД принимают участие как эндогенные, так и экзогенные механизмы. По литературным данным увеличение числа случаев СТД, наблюдающееся в настоящее время, связано с патогенными воздействиями, имевшими место в онтогенезе, из-за ухудшения экологической обстановки, плохого питания и стрессов.

Все это позволяет определить синдром СТД как нозологически самостоятельный синдром полигенно-мультифакториальной природы, проявляющийся внешними фенотипическими признаками СТД в сочетании с диспластическими изменениями соединительной ткани и клинически значимой дисфункцией одного или нескольких внутренних органов.

СИНДРОМ СОЕДИНИТЕЛЬНО-ТКАННОЙ ДИСПЛАЗИИ.

ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ. КЛАССИФИКАЦИЯ.

Фенотип – это совокупность всех признаков организма на определенной стадии развития.

В современной зарубежной и отечественной литературе имеются данные о распространенности внешних фенотипических признаков синдрома СТД, их информативности и связи с изменениями соединительно-тканного каркаса внутренних органов. В 1989 году M . J . Glesby и R . E . Pyeritz предложили специальную карту для выявления, так называемого «смешенного» фенотипа, где описывались 16 известных фенотипических признаков. Однако карта предназначалась только для диагностики пролапса митрального клапана (ПМК) и расширения крупных сосудов. Другие проявления дисплазии в ней нерассматривались.

В последующем модифицированные карты были предложены Огановым Р.Г. и соавт. в 1994 г .; Мартыновым А.И. и Степурой О.Б. в 1996 г . В настоящее время полный перечень фенотипических признаков синдрома СТД и микроаномалий развития включает более 100 наименований.

Условно внешние фенотипические признаки синдрома СТД можно разделить на:

1. Конституциональные особенности – астеническая конституция с преобладанием продольных размеров тела над поперечными и дефицитом массы тела.

2. Собственно признаки СТД – аномалии развития лицевой части черепа, осевого скелета и скелета конечностей, включая кифосколиоз, килевидная деформация грудной клетки (КДГК), воронкообразная деформация грудной клетки (ВДГК), плоскостопие, различные деформации стоп и т.д.

3. Малые аномалии развития (МАР) - к этой группе признаков относятся микроаномалии развития, которые сами по себе, как правило, не имеют клинического значения, а выступают в роли стигм дисэмбриогенеза, в частности, сочетаясь с признаками СТД.

В настоящее время выделено множество фенотипических признаков синдрома СТД и МАР, которые условно можно разделить на внешние, выявляемые при физикальном обследовании, и внутренние – признаки со стороны внутренних органов, центральной и вегетативной нервной системы. Наиболее значимые из них представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Внешние фенотипические признаки СТД (Э.В. Земцовский, 2000 г .).

Анатомическая область	Признаки
Конституциональные особенности	астеническая конституция, преобладание продольных размеров тела над поперечными, нарушение осанки, дефицит массы тела.
Краниоцефальные	неправильная форма черепа, долихоцефалия, несращение губы и верхнего нёба, короткая шея, искривление носовой перегородки, частые носовые кровотечения.
Глазные	широко или близко расположенные глаза, короткие или узкие глазные щели, птоз, эпикант, колобомы, миопия, астигматизм, прогрессирующая патология зрения, катаракта.
Полость рта	высокое и «готическое» нёбо, аномалии прикуса, нарушение роста зубов, расщепление язычка, исчерченность языка, скошенность подбородка, толстые губы с бороздками, малый или большой рот
Уши	низкое расположение и асимметрия ушей, неправильное развитие завитков, малые или приросшие мочки ушей, отсутствие козелка, очень большие или очень маленькие уши, оттопыренные уши, врождённая тугоухость
Кожа	повышенная растяжимость, очаги депигментации, стрии, множественность пигментных пятен, гипертрихоз, гемангиомы, ангиоэктазии, сухая морщинистая кожа, поперечные складки на животе, привычные вывихи, подвывихи, грыжи
Руки	короткие или кривые мизинцы, утолщение ногтевых фаланг, синдактилия, полиарахнодактилия, 4-ый палец меньше 2-го, гипермобильность суставов
Ноги	варикозное расширение вен, плоскостопие, Х- или О-образное искривление ног, «сандалевидная» 1-ая межпальцевая щель, гипермобильность суставов
Кости, позвоночник	деформации грудной клетки, сколиоз, кифоз, ювенильный остеохондроз, гиперпигментация кожи над остистыми отростками, повышенная ломкость ногтей.
Фенотипические признаки СТД со стороны ЦНС, ВНС и внутренних органов
Внутренние органы и системы	Симптомы и признаки
Центральная и вегетативная нервная системы	энурез, дефекты речи, вегетососудистая дистония, психологические особенности личности.
Сердечно-сосудистая система	пролапсы клапанов, ложные хорды, дистопия папиллярных мышц, расширение корня аорты, аневризма межпредсердной перегородки, ангиодисплазии, недостаточность клапанного аппарата вен нижних конечностей и др.
Система внешнего дыхания	Поликистоз легких, спонтанные пневмотораксы неясной этиологии, трахеобронхиальная дискинезия, врожденная трахеобронхомегалия, гипоплазия легкого, бронхоэктазия, гипервентиляционный синдром.
Мочевыделительная система	Гипоплазия почек, подковообразная почка, удвоение почки и/или мочевыводящих путей, атопия чашечно-лоханочной системы, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, нефроптоз, ортостатическая протеинурия, выделение повышенного количества предшественника коллагена – оксипролина.
Желудочно-кишечный тракт	висцероптоз, аномалии желчного пузыря, склоность к воспалительным заболеваниям слизистых оболочек желудка и кишечника, мегаколон, долихосигма, микродивертикулез кишечника.
Система крови	повышенная кровоточивость, гемоглобинопатии, тромбоцитопатии.
Репродуктивная система	аномалии развития и расположения половых органов, самопроизвольные аборты у женщин, евнухоидизм у мужчин.
Иммунная система	частые ОРВИ, герпес, наличие очагов хронической инфекции и др.

В работах многих исследователей последних лет получены данные о распространенности различных внешних фенотипических признаков СТД, их информативности и связи с изменениями соединительно-тканного каркаса внутренних органов. Известно, что имеется тесная взаимосвязь между количеством внешних стигм СТД, степенью выраженности диспластических проявлений со стороны кожи и опорно-двигательного аппарата и изменениями соединительно-тканного каркаса внутренних органов. Установлено, что выявление 3-х и более внешних фенотипических признаков СТД дает основание ожидать наличия отклонений структуры и функции центральной и вегетативной нервной систем и внутренних органов и систем. Несмотря на различные подходы к оценке внешних признаков СТД, большинство авторов считают риск вовлечения соединительно-тканных структур сердца и крупных сосудов в диспластический процесс наиболее вероятным.

Исследование взаимосвязей между внешними признаками дисплазии и дисплазии соединительно-тканного каркаса сердца в последние годы, особенно с развитием ЭхоКГ, привлекало многих отечественных и зарубежных исследователей, в связи с чем они являются наиболее изученными. Установлено, что с увеличением числа выявляемых стигм нарастает частота СТД сердца. При наличии трех внешних фенотипических признаков в 71% случаев выявлялись соединительно-тканные аномалии со стороны сердца, а при наличии 4 и более признаков – в 89% случаев. Обнаружена взаимосвязь ПМК с признаками слабости СТ кожи, глаз, опорно-двигательного аппарата, трахеи и бронхов, ВНС.

Для более точной оценки степени изменений и клинико-функциональной значимости различных внешних и/или внутренних проявлений СТД, характера и глубины вовлеченности центральной и вегетативной нервной системы предложена следующая классификация НСТД (Э.В. Земцовский, 2000) :

1. Истинно малые СТД – наличие 3-х и более внешних фенотипических признаков и /или МАР, не сопровождающихся видимыми и клинически значимыми изменениями соединительно-тканного каркаса внутренних органов.

2. Синдром СТД – наличие 3-х и более внешних стигм СТД в сочетании с клинически значимыми изменениями хотя бы одного из внутренних органов.

3. Генерализованная форма синдрома СТД – наличие 3-х и более стигм СТД в сочетании со значительным биомеханическим дефектом опорно-двигательного аппарата и клинически значимыми изменениями со стороны 2-х и более внутренних органов и систем.

4. Изолированные СТД одного из внутренних органов.

Классификация , предложенная В.М. Яковлевым и Г.И. Нечаевой, предполагает выделение:

1. Диспластикозависимых изменений органов и систем при СТД (локомоторных, кожных, висцеральных).

2. Состояний, ассоциированных с СТД.

Примеры формулировки диагноза:

Пример 1. СТД. Диспластикозависимые изменения: Костно-мышечная - долихостеномелия, воронкообразная деформация грудной клетки II степени, диастаз прямых мышц живота, пупочная грыжа; Висцеральная – констриктивный вариант торако-диафрагмального сердца, пролапс митрального клапана II степени с регургитацией, нейроциркуляторная дистония, дискинезия желчевыводящих путей.

Пример 2. Хронический гнойно-обструктивный бронхит, ассоциированный с СТД, обострение. СТД. Диспластикозависимые изменения: Костно-мышечные – килевидная деформация грудной клетки, правосторонний реберный горб, кифосколиоз грудного отдела позвоночника; Висцеральные - трахеобронхомаляция, буллезная эмфизема легких, пролапс митрального и трикуспидального клапанов с регургитацией I степени.

В несколько упрощенном виде эта классификация широко используется на практике, хотя диагноз «СТД» и не входит в официальные рубрификационные списки.

СИНДРОМ СОЕДИНИТЕЛЬНО-ТКАННОЙ ДИСПЛАЗИИ СЕРДЦА.

Синдром соединительно-тканной дисплазии сердца (СТДС) объединяет многочисленную группу аномалий соединительно-тканного каркаса сердца и заслуживает особого внимания ввиду его большой распространенности, значимости клинико-функциональных проявлений и тяжести осложнений. Возникновение и бурное развитие представлений о СТДС стало возможным благодаря широкому внедрению в медицинскую практику ЭхоКГ исследования. Однако лишь в 1987 г . в результате пересмотра классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов в нее были включены соединительно-тканные дисплазии сердца двух этиологических классов. К первому классу отнесены дифференцированные СТД сердца, ко второму - «изолированные» аномалии соединительно-тканного каркаса сердца. К изолированным аномалиям отнесены: изолированный клапанный пролапс, комбинированный клапанный пролапс, изолированная аортальная регургитация, выбухание аортального кольца, аневризма легочной артерии.

В 1990 году в Омске на симпозиуме, посвященном проблеме врожденных дисплазий соединительной ткани, СТДС были выделены в самостоятельный синдром, включающий пролапсы клапанов сердца, аневризмы межпредсердной перегородки (МПП) и синусов Вальсальвы. С тех пор в отечественной литературе появилось большое количество работ, продемонстрировавших клиническое значение СТДС и показавших, что помимо вышеназванных аномалий в эту группу следует включить аномально расположенные хорды (ЛХ) и множество других малых аномалий развития сердца (МАРС). Изучение МАРС позволило С.Ф. Гнусаеву и Ю.М. Белозерову предложить рабочую морфологическую классификацию, в которой указывается 29 анатомических отклонений от нормы в различных отделах сердца. В субпопуляции детей 1-12 лет по данным ЭхоКГ различные МАРС выявляются в 98-99% случаев.

В процессе роста и развития организма количество признаков дисморфизма сердца уменьшается. Это связано, прежде всего, с совершенствованием формирования кардиоструктур в развивающемся организме. Так, развитие клапанов аорты и митрального клапанов продолжается в постнатальном онтогенезе и направлено на улучшение запирательной функции. Кроме того, уменьшение частоты МАРС может быть обусловлено процессами обратного развития соединительно-тканных структур (напр., Евстахиева заслонка рудиментируется с возрастом) и адаптационной перестройкой кровообращения: нагрузка на правый желудочек (ПЖ) с возрастом уменьшается, на ЛЖ - увеличивается. В связи с этим, дилатация правого АВ-кольца с возрастом уменьшается. В то же время, в основе таких стигм кардиогенеза, как дилатация синусов Вальсальвы, ПМК, смещение септальной створки трикуспидального клапана (ТК) может лежать усиление диспластических процессов, преимущественно в соединительно-тканной строме сердца.

По данным ряда популяционных исследований у детей при ЭхоКГ выявляется от 1 до 9 МАРС, в среднем - 3 аномалии. Наличие трех МАРС рассматривается как «пороговый» уровень кардиальных аномалий. Число детей с количеством МАРС выше «порогового» в популяции составляет 31,8%. У такихдетей чаще отмечается осложненное течение пренатального развития (гестозы, угроза прерывания беременности, анемия, инфекционно-воспалительные заболевания урогенитальной системы, респираторного тракта матери и т.д. В экологически загрязненных районах достоверно увеличивается число детей с «надпороговым» уровнем МАРС.

В ряде работ имеются данные о наследственной предрасположенности СТДС.

Кардиальные проявления синдрома СТДС различны. Нет единого мнения о механизмах, отвечающих за формирование клинической картины, характерной для этих аномалий. Наиболее изученной, частой и клинически значимой МАРС является первичный пролапс митрального клапана.

Под пролапсом понимают прогибание одной или обеих створок митрального и/или других клапанов сердца в направлении проксимально расположенной камеры сердца. Применительно к ПМК речь идет о прогибании створок в полость левого предсердия.

Первичный ПМК, или «идиопатический», в подавляющем большинстве случаев является одним из частных проявлений синдрома СТД. Первичный ПМК встречается в популяции в 1,8-38% случаев, причем у детей и подростков частота выявления ПМК существенно выше, чем во взрослой популяции. Установлено, что в субпопуляции детей 1-12 лет методом ЭхоКГ пролапс выявляется в 23% случаев. ПМК обнаруживается у детей всех возрастов и молодых людей, и, по мнению некоторых авторов, его следует рассматривать как проявления возрастного несоответствия между интенсивным ростом клапанного аппарата и размерами сердца. В последние годы появились исследования, позволяющие идентифицировать ПМК как проявление наследственных или врожденных заболеваний СТ, которые приводят к дисплазии соединительной ткани створок МК и их пролабированию в полость левого предсердия.

Среди причин ПМК в рамках синдрома СТДС можно выделить следующие:

1. Нарушения структуры митрального клапана в виде его миксоматозной дегенерации (МД), обусловленные нарушением метаболизма коллагена III и V типов. Под термином МД понимают изменение архитектоники коллагеновых фибрилл и их замещение кислыми гликозамингликанами. В 38% случаев МД распространяется на хордальный аппарат, при этом гистологические изменения в хордах аналогичны таковым в пролабирующих створках. МД может захватывать проводящую систему сердца и внутрижелудочковые нервные волокна.

2. Аномалии развития клапанного аппарата и подклапанных структур: «избыточность» створок, неправильное прикрепление створок, удлинение хордальных нитей, аномальная тракция папиллярных мышц).

3. Региональные нарушения сократимости и релаксации миокарда ЛЖ (описано 5 типов аномальной систолической сократимости ЛЖ с выпячиванием различных его участков). Данные сегментарные нарушения сократимости миокарда могут расслаблять хорды и вызывать (или усугублять) «избыточность» митральных створок.

4. Наличие клапанно-желудочковой диспропорции.

5. Соматическая реализация аффективных состояний: нарушение вегетативной иннервации створок и подклапанных структур на фоне вегетативной или психоэмоциональной дисфункции (неврозы, истерия и т.д.).

6. Хронический дефицит ионов магния, выявляемый у 85% пациентов с ПМК и, наоборот, у 26% лиц с латентной тетанией при ЭхоКГ исследовании выявляется ПМК. Установлено, что в условиях гипомагниемии фибробласты вырабатывают неполноценный коллаген, нарушая таким образом структуру СТ.

Клиническая картина при ПМК, связанном с синдромом СТД, отличается полиморфизмом. Наиболее характерны жалобы на боли в левой половине грудной клетки – 32,3-65%. Кардиалгии различны - колющие, ноющие и т.д. Возможные механизмы развития кардиалгий – локальная ишемия миокарда в результате натяжения папиллярных мышц.

Другой жалобой является одышка – в 15,6-31,5% случаев ПМК. Отечественные авторы описывают чувство нехватки воздуха, препятствие на пути вдыхаемого воздуха, потребность в глубоких вдохах, неудовлетворенность вдохомкак проявления гипервентиляционного синдрома, обусловленного дисфункцией ВНС. Частота гипервентиляционного синдрома при ПМК составляет 21,5-50%.

Сердцебиения и перебои в работе сердца встречаются в 25,8-45% случаев. Исследования указывают на отсутствие связи между нарушением ритма сердца, выявляемого при холтеровском мониторировании, и ощущением сердцебиения и перебоев при ПМК. Этот факт указывает на нарушение вегетативной регуляции сердечного ритма.

Предсинкопальные и синкопальные состояния встречаются у 4–33,4% больных с ПМК. Одна из причин – ортостатическая гипотензия, выявляемая у 13,9% больных с данной патологией.

Характерными для ПМК являются вегетативные кризы. В зарубежной литературе распространен термин «паническая атака». Высокая частота обнаружения ПМК у лиц с «паническими атаками» (8,0–49,5%) убеждает в их тесной взаимосвязи.

Диагностика ПМК по аускультативным признакам имеет важное практическое значение. Характерным при выслушивании сердца является средне- или позднесистолический щелчок и/или поздний систолический шум. Шум определяется над верхушкой сердца и свидетельствует о митральной недостаточности. Однако в большинстве случаев течение ПМК может быть бессимптомным, в 20% случаев отмечают «немые» пролапсы, не сопровождающиесяаускультативными феноменами.

Так как часто нарушения соединительной ткани являются генерализованными, у больных с ПМК определяются признаки слабости СТ со стороны кожи, глаз, опорно-двигательного аппарата, трахеи и бронхов, ВНС, ЖКТ.

Наиболее информативным инструментальным методом диагностики ПМК является ЭхоКГ. Чувствительность и специфичность метода составляет 87-96% и 87-100% соответственно. ПМК часто сопровождается митральной регургитацией (МР), выявляемой с помощью Допплер-ЭхоКГ. Чем выше степень провисания створок, тем вероятнее развитие митральной регургитации (МР), которая определяет тяжесть течения ПМК. Кроме того, риск развития других осложнений ПМК, таких как внезапная смерть, инфекционный эндокардит, желудочковые аритмии, возрастает с увеличением степени МР. Одним из факторов развития МР считают наличие МД створок МК. МР при ПМК может быть связана не только с МД створок, но и с расширением фиброзного кольца или с гиперподвижностью створок. МР в результате расширения клапанного кольцаили избыточной эластичности тканей сердца может не сопровождать ПМК, а встречаться как самостоятельное состояние. Установлено, что минимальная регургитация на МК у лиц молодого возраста встречается в 76,4% случаев, на ТК – в 72,7%.

У больных с ПМК часто наблюдаются различные нарушения ритма и проводимости. По данным разных авторов, желудочковая экстрасистолия (ЖЭС) встречаются в 18,2-90,6% случаев, наджелудочковая экстрасистолия (НЖЭС) – в 16-80%, СА–блокады – в 3,2-5%, АВ–блокады - в 0,9-9%.

В настоящее время не существует единого мнения о механизмах развития нарушений ритма при ПМК. Установлено, что пациенты с идиопатическим ПМК и ЭхоКГ критериями МД створок и/или аномальной тракции папиллярных мышц 8 мм и более имеют повышенный риск возникновения желудочковой аритмии. У больных с ПМК на фоне выраженной аномальной тракции папиллярных мышц ЖЭС высоких градаций по Лауну регистрируется в 50% случаев. Вероятно, выраженная аномальная тракция папиллярных мышц вызывает электрофизиологическую нестабильность локального участка миокарда ЛЖ, предрасполагающую к желудочковым аритмиям. При МД пролабирующих створок МК достоверно увеличивается риск возникновения НЖЭС и ЖЭС. Возникновение НЖЭС связывают с увеличением и изменением электрической активности клеток левого предсердия, подвергающегося раздражению в период систолы пролабирующей миксоматозно измененной створкой МК и/или струей митральной регургитации, а возникновение ЖЭС – с механическим раздражением стенки ЛЖ миксоматозно измененными хордами.

При наличии ПМК чаще, чем в популяции возникает пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, что повышает риск развития внезапной смерти. Выявление пароксизмальных нарушений ритма при ПМК ассоциируют с наличием дополнительных путей проведения. Отмечена патогенетическая связь между наличием ПМК и аномалией проводящей системы, как дефектами развития в различных структурах сердца в период эмбрионального органогенеза.

Функциональный синдром слабости синусового узла при наличии ПМК встречается в 2,4-17,5% случаев. Его наличие может быть обусловлено наличием вегетативной дисфункции с преобладанием вагусных влияний.

У лиц с ПМК СРРЖ (синдром ранней реполяризации желудочков) обнаруживается в 12,5-35% случаев. Причем при выявлении СРРЖ у пациентов с ПМК в 92,3% случаев обнаруживают нарушения ритма сердца. При ПМК в 8 раз чаще, чем у здоровых людей, встречается синдром WPW .

Кроме того, при ПМК на ЭКГ выявляются неспецифические нарушения реполяризации в 4-44% случаев, в виде транзиторной инверсии зубца Т и депрессии сегмента ST во II , III , aVF , V 5, V 6. Данные изменения могут быть связаны с ишемией и дисфункцией симпатического отдела ВНС.

В последние годы большое внимание уделяется изучению предикторов внезапной смерти у больных с ПМК. Увеличенная дисперсия интервала Q - T при ЭКГ–исследовании выявляется у 24% пациентов с ПМК. Кроме того обнаружена положительная корреляционная связь повышенной дисперсии интервала Q - T с глубиной пролабирования и наличием МД пролабирующих створок.

Опубликованные данные по оценке гемодинамических нарушений при ПМК у лиц с СТД противоречивы. Одни авторы указывают на уменьшение размеров полости ЛЖ и увеличение показателей сократительной функции миокарда; другие - отмечают лишь тенденцию к снижению массы миокарда при нормальной насосной и сократительной функциях ЛЖ. В одних работах показано преобладание гиперкинетического типа центральной гемодинамики (61,7%) и высокая частота МР (90,4%), в других – гипокинетического типа. Кажущаяся противоречивость опубликованных данных о гемодинамических нарушениях может быть обусловлена возрастными различиями обследуемых пациентов, их конституциональными особенностями, а также отсутствием соответствующего дифференцированного подхода при диагностике СТД.

Исследование причин изменений гемодинамики выявило корреляционную связь с возрастом, конституциональными особенностями пациентов с СТД, в частности, с выраженностью деформации грудной клетки, позвоночника, положением органов в грудной клетке.

Выделяют три варианта диспластикозависимого сердца:

1.Астенический вариант торакодиафрагмального сердца при СТД характерен для пациентов с астеническим типом грудной клетки, с синдромом «прямой спины», с деформацией грудной клетки I степени. Для него характерно уменьшение размеров полостей сердца без уменьшения массы миокарда и изменения биомеханики, которое проявляется в усилении систолического сокращения и уменьшении диастолического расслабления, что сопровождается снижением ударного объема.

2.Констриктивный вариант диспластикозависимого сердца наблюдается у пациентов с выраженной деформацией грудной клетки и позвоночника. В этом случае сердце либо уменьшено и сдавлено, либо ротировано с перекрутом основных сосудистых стволов. Сократительная функция миокарда снижена, особенно в ПЖ.

3.Псевдодиастолический вариант торакодиафрагмального сердца имеет место у пациентов с выраженной килевидной деформацией грудной клетки и дилатацией корня аорты. Структурные изменения при этом сопровождаются увеличением размеров ЛЖ в диастолу. При этом ЛЖ приобретаетшарообразную форму.

Имеются данные о формировании диастолической дисфункции ЛЖ у детей и подростков с МР на фоне ПМК, которая проявляется в снижении показателей пиковых скоростей потока раннего наполнения, уменьшении времени замедления потока раннего наполнения и компенсаторном увеличении доли предсердного компонента в диастолическом наполнении. По мнению Nishimur о RA , Tajikaj (1994) причиной снижения скорости раннего диастолического наполнения является повышенная жесткость стенки желудочка, нарушение активной релаксации, снижение эластичности миокарда. Кроме того, обнаружено, что при наличии МД на фоне ПМК имеет место инверсия показателей, характеризующих систолическую функцию ЛЖ, проявляющаяся в увеличении КСО (конечный систолический объем), тенденции к увеличению КДО (конечный диастолический объем), снижении ФВ (фракция выброса) на фоне замедления скорости циркулярного сокращения миокарда и формировании начальных признаков симметричной гипертрофии ЛЖ, что проявляется увеличением толщины МЖП и ЗСЛЖ и увеличением индекса массы миокарда (ИММ). Данные изменения (замедление скорости сокращения при увеличении ИММ) могут быть обусловлены качественным состоянием структур миокарда при наличии МД. У детей с ПМК без признаков МР и МДне отмечается нарушений диастолической и систолической функции.

Другой распространенной аномалией соединительно-тканного каркаса сердца являются ложные хорды, которые в подавляющем большинстве случаев (95%) располагаются в полости ЛЖ, реже – в полостях ПЖ, ПП, ЛП. В отличие от истинных хорд, онине связанны со створками атриовентрикулярных клапанов, а крепятся к свободным стенкам желудочков. Впервые аномальные фибромускулярные пучки были описаны в 1893 году W . Turner при аутопсии и рассматривались как вариант нормы. Ложные хорды относительно недавно стали рассматриваться как результат генетического дефекта или нарушений эмбриогенеза, приводящий к развитию СТД. Генетическая детерминированность ЛХ подтверждается тем, что их топография в полости ЛЖ у детей и родителей в большинстве случаев идентична.

ЛХ представляют собой дериват внутреннего мышечного слоя примитивного сердца, возникающего в эмбриональном периоде при отшнуровке папиллярных мышц. Гистологически ЛХ имеют фиброзное, фиброзно-мышечное или мышечное строение. Значительный разброс результатов частоты определения ЛХ методом ЭхоКГ (0,5-68%) случаев свидетельствует об отсутствии единого методического подхода в диагностике этих аномалии. Некоторые авторы предлагают выделять ложные хорды и аномальные трабекулы (АТ). Основным отличием ЛХ от АТ считают ее высокую ультразвуковую плотность и нитевидную форму. АТ обычно веретенообразной формы с широким основанием и плотностью, близкой к плотности миокарда. Однако в ряде случаев из-за значительной вариабельности строения не всегда можно идентифицировать внутрижелудочковые перетяжки как хорды или трабекулы, что, по мнению ряда авторов, подтверждает целесообразность использования универсального термина – ЛХ.

Кардиальные проявления во многом зависят от расположения этих хорд в полости ЛЖ. Наиболее клинически значимы поперечно-базальные и множественные хорды, которые вызывают «музыкальный» систолический шум и ведут к нарушению внутрисердечной гемодинамики и диастолической функции сердца, способствуют возникновению сердечных аритмий. Мнение об особенностях внутрисердечной гемодинамики при ЛХ противоречивы. ЛХ в зависимости от топографии и отдела желудочка, в котором они располагаются (апикальный, срединный и базальный), оказывают влияние на геометрию желудочка. Изучая роль ЛХ в нарушении внутрисердечной гемодинамики, Сторожаков Г.И. в 1993 г обнаружил наличие сверх высокоскоростных потоков крови в зонах расположения ЛХ в полости ЛЖ, но роль этого феномена не изучена. В литературе есть единичные данные об изменении скоростных показателей трансмитрального кровотока, что может приводить к снижению релаксационной способности миокарда и развитию диастолической дисфункции ЛЖ. В ряде исследований обнаружили, что расположение ЛХ в среднем или базальном сегментах может противодействовать расслаблению ЛЖ, уменьшая полость ЛЖ в диастолу. Петров В.С. указывает на увеличение размеров ЛЖ, незначительное снижение фракции выброса ЛЖ у взрослых пациентов с ЛХ. Данные изменения связаны, по его мнению, со слабостью СТ-каркаса сердца и с наличием МР, которая встречается у лиц с ЛХ с большой частотой.

Аритмогенная роль ЛХ интенсивно изучалась последние 10 лет. Впервые в 1984 г H . Suwadal предположил роль ЛХ в нарушении ритма сердца. По мнению большинства исследователей ЛХ представляют собой дополнительный элемент проводящей системы сердца, обладающий способностью проводить электрические импульсы и тем самым участвовать в возникновении сердечных аритмий. Однако единого мнения о механизмах нарушений ритма при ЛХЛЖ не существует. Другой возможный механизм аритмии предполагает изменения электрофизиологических свойств гладкомышечных клеток в результате деформации полости ЛЖ и турбулентного потока крови в связи с препятствием в виде ЛХ. Установлена зависимость выраженности аритмогенного эффекта от топографических вариантов ЛХ. Наиболее аритмогенными считаются поперечно-базальные, множественные. Кроме того, отмечается прямая корреляционная связь между толщиной хорды и ее аритмогенностью.

Установлено, что феномены СРРЖ, CLC , WPW в 68-84,9% сочетаются с ЛХ, преимущественно продольными. Причем СРРЖ у детей с ЛХ выявляется в 72%, у взрослых – в 19% случаев. Отмечается взаимосвязь ЛХ с синдромом вегетативной дисфункции, что расценивается как проявления синдрома СТД.

1. Синдром преждевременного возбуждения желудочков.

2. Синдром ранней реполяризации желудочков.

3. Преждевременные желудочковые комплексы.

4. Нестабильность конечной части желудочкового комплекса в задненижних отведениях.

Достигнутые в последние годы успехи в изучении СТДС, в частности, отдельных его проявлений – ПМК и ЛХЛЖ, подтверждают их клиническое значение, которое заключается, прежде всего, в аритмогенном синдроме, осложняющем течение СТДС. В то же время клинико-функциональные проявления других признаков синдрома СТДС – пролабирование аортального и трикуспидального клапана, аневризма синусов Вальсальвы, аномалии папиллярных мышц и другие остаются малоизученными. Лишь в единичных работах имеются данные о связи нарушений сердечного ритма с ЛХ в полости ЛП, с аневризмой МПП и микроаномалиями правого предсердия. Исследования показателей внутрисердечной гемодинамики фрагментарны и касаются отдельных признаков синдрома СТДС, более всего ПМК и ЛХЛЖ. Учитывая данные проведенных исследований, свидетельствующих о проградиентности течения и регрессе некоторых сердечно-сосудистых проявлений СТДС с увеличением возраста и одновременным увеличением частоты остальных симптомов СТД и заболеваний, ассоциированных с синдромом СТД, что обусловлено повсеместным распространением СТ в организме, становится очевидным необходимость поиска подходов, направленных на раннюю диагностику, оценку степени вовлечения соединительно-тканных структур различных органов и систем и тяжести изменений для проведения своевременной профилактики, а при необходимости, адекватной комплексной терапии и реабилитации пациентов с синдромом СТДС.

ВЕГЕТАТИВНЫЙ СТАТУС ДЕТЕЙ ПРИ СТД.

В исследовательских работах последних летпоказана взаимосвязь СДСТ с выраженной вегетативной симптоматикой, ее мозаичными и разнонаправленными реакциями. Симптомы вегетативной дисфункции выявляются почти у ¾ подростков с синдромом СТДС при использовании методики А.М. Вейна. По мнению некоторых исследователей, ВСД выявляется практически у всех лиц с СТД. Высокая частота выявляемости ВСД обусловлена наследуемыми особенностями структуры и функции лимбикоретикулярного комплекса, включающего гипоталамус, ствол и височные доли мозга. Это обстоятельство предопределяет аномальный характер нейровегетативных реакций. Причина вегетативной дисфункции, ассоциированной с СТД – изменение структуры коллагена, которое негативно сказывается на его трофической функции в центральной и вегетативной нервной системах, что в свою очередь способствует развитию ВСД. Работы по изучению семейной предрасположенности вегетативных кризов позволили доказать не только их вертикальную передачу, но и участие средовых факторов. Предполагается, что наследуется характер нейровегетативного реагирования, определенным образом модифицирующийся в зависимости от условий внешней среды.

По данным Нечаевой Г.И. при синдроме СТД (в популяции взрослых) формируется синдром вегетативной дисфункции с преобладанием симпатической регуляции (97%), основными проявлениями которого являются кардиалгии (57,5%), лабильность АД (78%), дыхательная дисфункция (67%). При усилении симпатической регуляции создаются условия для неэкономного расходования энергии во всех органах и системах организма, в частности, в сердце, сосудах, легких, что является причиной истощения адаптационных механизмов. Анализ КИГ в субпопуляции от 15 до 30 лет показал, что в группе больных с синдромом СТД наблюдается тенденция к преобладанию симпатических механизмов реакции вегетативного тонуса (56% больных). Оценка вегетативной реактивности при КОП свидетельствует о снижении адаптационных возможностей вегетативной регуляции у 80% больных с СТДС: у 1/3 – отмечалась гиперреактивность, у 1/4 - ареактивность, 47% - десинхронизм показателей.

При изучении фенотипических проявлений СТД и МАРС у лиц с вегетативными кризами выявлено преимущественное накопление этих признаков у данной группы пациентов по сравнению со здоровыми. Обнаружена прямая корреляционная связь между количеством признаков синдрома СТДС и выраженностью проявлений вегетативной дисрегуляции. Рядом авторов подчеркивается этиологическая общность ВСД и ПМК, синдром вегетативной дистонии расценивается как один из клинических проявлений ПМК и/или ЛХЛЖ.

Изучение особенностей вегетативной реактивности у детей немногочисленны. У детей (2-15 лет) с нарушениями ритма и проводимости на фоне СТД выявляется синдром ВСД, преимущественно по ваготоническому типу. Клинически это проявляется в виде предсинкопальных, синкопальных и астенических состояний, кардиалгического синдрома, головных болей «напряжения»,что часто сопровождается психопатологическими расстройствами. При этом, практически у всех детей с синдромом СТДС имеют место проявления вегетативной дисрегуляции по данным КИГ. По данным велоэргометрии у детей с признаками синдрома СТДС отмечается снижение физической работоспособности.

Необходимость дальнейшего изучения состояния ВНС у детей с признаками СТД очевидна в связи с обилием клинических проявлений, наличием вегетативной дисрегуляции и сниженной толерантностью к физическим и эмоциональным нагрузкам. Данные пациенты являются группой риска по возможности срыва адаптационных механизмов организма.

СТД И ПАТОЛОГИЯ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ.

Установлено, что генетически детерминированная недостаточность СТ может сопровождаться дисфункцией бронхолегочной системы, одним из проявлений которой является трахеобронхиальная дискинезия (ТБД). ТБД – сужение просвета трахеи и крупных бронхов во время выдоха из-за аномального строения СТ. Механизм развития ТБД связан с тем, что в бронхах крупного и среднего калибра имеется мощный соединительно-тканный каркас, в связи с чем, у больных с СТД имеет место снижение упругости верхних дыхательных путей за счет первичной «слабости» СТ. Поэтому во время форсированного вдоха происходит некоторое сужение крупных и средних бронхов в результате пролабирования их стенок.

Для выявления ТБД информативной является ингаляционная проба с беротеком. При ингаляции беротеком только соединительно-тканный каркас противостоит потоку воздуха при выдохе, поэтому в случаях «слабости» СТ верхних дыхательных путей происходит усугубление трахеобронхиальной дискинезии (парадоксальный результат пробы с беротеком). Наличие ТБД было выявлено у 73,3% взрослых пациентов с идиопатическим ПМК и у 83,3% - ЛХ, что соответствует результатам исследований других авторов: у больных с ПМК в 75,3% случаев определяется первичная ТБД.

Морфологические изменения бронхолегочной системы при СТД приводят к изменению функции мышечно-хрящевого каркаса трахеобронхиального дерева и альвеолярной ткани, делая их повышенно эластическими, с формированием трахеобронхомегалии, трахеобронхомаляции, бронхоэктазии, а в некоторых случаях, с возникновением идиопатического спонтанного пневмоторакса. Выявлена более высокая встречаемость маркеров СТДС у больных с трахеобронхиальной патологией (33,3%), что превышает общепопуляционные показатели в 4-5 раз. Эти данные подтверждают роль дисплазии соединительной ткани в развитии бронхообструктивных нарушений. При проявлении последних у лиц с исходным дефектом СТ отмечаются дополнительные неблагоприятные факторы в течение обструктивной легочной патологии. К этим факторам можно отнести характерную для СТД иммунную недостаточность и трахеобронхиальную дискинезию. Несмотря на всю серьезность данных изменений и актуальность проблемы, значение СТД в генезе бронхообструкции требует дальнейшего изучения.

Патология дыхательной системы при СТД у детей широко распространена, но мало изучена. В исследовании В.В. Зеленской (1998) показано, что для детей с бронхолегочной патологией характерна большая частота СТД (при БА – 32,1%, при хр. бронхолегочной патологии – 30,8%). Выявлены клинические особенности течения БА у детей с признаками СТД: вегетативная окраска приступа, при легкой БА - «немой» вариант бронхоспазма, при среднетяжелой и тяжелой – высокий удельный вес аномалий бронхиального дерева, осложнения в виде спонтанного пневмоторакса и подкожной эмфиземы, меньший ответ на бронхоспазмолитические препараты, преимущественно проксимальный характер бронхообструктивных нарушений.

По нашим данным у детей с БА частота СТД достигает 67%. В большинстве случаев у детей с БА на фоне СТД наблюдались значительные нарушения вегетативной регуляции, что подтверждается характерными ЭКГ-признаками, а также изменениями исходного вегетативного тонуса и вегетативной реактинвости. Для данной категории детей характерны часто выявляемые и наиболее выраженные гемодинамические изменения. Прежде всего они касаются правых отделов сердца и проявляются в виде диастолической дисфункции правого желудочка, увеличения его полости, смещения профиля потока на легочной артерии в начало систолы, уменьшения фракции систолического утолщения и нарушения кинетики межжелудочковой перегородки. Эти данные свидетельствуют о том, что у каждого 3-4-го ребенка с БА имеет место формирование легочной гипертензии. Влияние СТД на развитие легочной гипертензии у детей с БА подтверждаются тем, что данные изменения наблюдались у детей не только с тяжелой, но и среднетяжелой и даже легкой степенью БА.

Тем не менее, многие аспекты этой патологии в детском возрасте остаются недостаточно изученными. Трудности своевременной диагностики из-за стертости клинической картины, большая распространенность данной патологии и возможность хронизации процесса диктуют необходимость дальнейшего изучения роли СТД в развитии бронхолегочной патологии.

СТД И ПАТОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА.

При СТД желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), как один из наиболее коллагенизированных органов, неизбежно вовлекается в патологический процесс. При дисплазии СТ это проявляется микродивертикулезом кишечника, нарушением экскреции пищеварительных соков, перистальтикой полых органов. Дискинезия желчного пузыря по гипомоторному типу выявляется у пациентов с ПМК в 59,8%, с ЛХЛЖ в 33,3% случаев. У больных с ПМК и патологией органов пищеварения чаще, чем без него, выявляются недостаточность кардии (40,0-64,3%), грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (14,0–45,2%), аномалии развития желчного пузыря (20,0-52,7%), долихосигма (40,0-84,6%). ПМК рассматривается как один из факторов риска развития заболеваний органов пищеварения. Известно, что пациенты с СТД имеют разнообразную, как правило, хроническую висцеропатологию. Хронический гастродуоденит (ХГД) в структуре заболеваний пищеварительного тракта составляет 60-80%. ХГД является заболеванием, в основе которого лежит нарушение клеточного обновления слизистой оболочки желудка в ответ на хроническое повреждение бактериальной (Helicobacter pylori ) или иной природы.

У больных с ХГД на фоне СТД, в развитии хронизации процесса существенным звеном является нарушение эпителиально-стромальных взаимоотношений при воспалении, которые регулируются, в частности, системой местного иммунитета. Т.Н. Лебеденко была детально изучена клинико-морфологическая характеристика хронического гастродуоденита у больных с СТД. По мнению автора, доминирующей формой Helicobacter pylori – ассоциированного гастрита у лиц с СТД является пангастрит с наличием слабой или умеренной атрофии слизистой оболочки тела желудка.

Связь гастроабдоминальной патологии и СТД в популяции детей практически не изучена. По этой проблеме встречаются лишь единичные исследования. В частности, описана высокая частота СТД (28-30%) у детей с гастроабдоминальной патологией и микроаномалий развития, прежде всего желчного пузыря (62%), у детей с ХГД на фоне СТД. Выявлены некоторые особенности в течении ХГД на фоне СТД, в т.ч., стертость клинической картины, заинтересованность ВНС. По нашим данным частота синдрома СТД у детей с ХГД достигает 81% (рис). Именно у данной категории детей в 1,5-2 раза чаще (до 72%, тогда как, например, при БА – 54%) отмечается и дисплазия органов брюшной полости - аномалии желчного пузыря, гастроэзофагеальный рефлюкс и др. (М.А. Ключникова, 2003).

Рис. Частота синдрома СТД при бронхиальной астме, хроническом гастродуодените и хроническом пиелонефрите (результаты собст. исследований)

СТД И ПАТОЛОГИЯ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ.

В последние десятилетия, когда усилились неблагоприятные воздействия внешней среды на организм человека, в литературе появились данные об увеличении частоты заболеваний органов мочевой системы в популяции. При этом возросло число поражений почек, связанных с дисэмбриогенезом, т.е. нарушением формирования почек на органном, клеточном, субклеточном уровнях и в виде их сочетаний. Заболевания отличаются широким возрастным диапазоном, значительным удельным весом латентно протекающих клинических вариантов, формирующих в конечном итоге хронические формы.

В настоящее время существует мнение, что первичного пиелонефрита нет, а есть пиелонефрит с неустановленной причиной. Высокая частота СТДС у детей с острым пиелонефритом позволяет сделать предположение о том, что фактором риска и развития заболевания у этих больных может служить СТД почек в результате аномалии тканевой структуры, проявляющейся снижением содержания отдельных видов коллагена или нарушением их соотношения. Есть данные о генерализованной неиммунной мембранопатии, обусловленной прогрессирующей дегенерацией коллагена с преимущественным вовлечением гломерулярных базальных мембран у лиц с СТД. Установлено, например, что у больных с нефроптозом имеются нарушения формирования эластических и коллагеновых волокон с вторичными дистрофическими изменениями последних. В соответствии с принятой в настоящее время классификацией СТД можно предположить, что синдром СТДС может сочетаться с СТД почек. Данные больные относятся к группе наследуемых заболеваний СТ с висцеральными проявлениями. Подтверждением этого могут служить данные об отягощенном семейном анамнезе по заболеваниям почек у большинства таких больных, т.е. можно говорить о генетической детерминированности данного заболевания. По данным ряда авторов синдром СТДС выявляется у детей с почечной патологией с высокой частотой (72%), в том числе с острыми и хроническими формами пиелонефрита, гломерулонефрита, интерстициального нефрита. Кроме того, показано, что пиелонефрит у детей с СТД на фоне врожденных аномалий развития ОМС имеет особенности течения: чаще протекает скрыто, малосимтомно и проявляется, как правило, лишь мочевым синдромом, с двусторонностью поражения, наличием мембранодеструктивного процесса и недостаточностью пиридоксина.

ИЗМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ ПРИ СТД.

Геморрагический синдром является одним из проявлений мезенхимальных дисплазий и, следовательно, может рассматриваться в рамках синдрома СТД. У лиц с ПМК выявлены нарушения в звеньях системы гемостаза: изменение агрегационной функции тромбоцитов, снижение активности фактора Виллебранда в плазме крови, нарушение конечного этапа свертывания крови. Установлено, что у пациентов с ПМК имеют место проявления геморрагического синдрома: частые носовые кровотечения, петехиально-пятнистые кровоизлияния на коже, повышенная кровоточивость десен, длительное кровотечение при парезах.

СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ СТД.

Современные литературные данные не оставляют сомнения в тесной взаимосвязи между состоянием иммунной системы и синдромом СТД.

По данным Нечаевой, формирующиеся при СТД дистрофические изменения тимолимфоидной ткани ведут к нарушению иммунологической компетентности организма. У больных с СТД в 59,6% отмечаются анамнестические и клинические признаки иммунологической недостаточности (частые ОРЗ, герпес, крапивница и т.д.), подтверждающиеся сдвигами в системе клеточного и гуморального иммунитета. Г.Ф. Ибрагимова отмечает также иммунный дисбаланс у детей с нарушениями ритма и проводимости на фоне дисплазии СТ. У детей с признаками СТД нередко диагностируются очаги хронической инфекции, частые интеркуррентные заболевания, персистирующая хламидийная и герпетическая инфекция, тубинфицированность, пороки развития внутренних органов и эндокринная патология. Можно предполагать, что латентное или атипичное течение хронических заболеваний у данной категории детей может быть связано с искажением иммунного ответа на фоне СТД при воздействии различных патогенетических факторов.

ЛЕЧЕНИЕ.

При синдроме СТД лечение должно быть комплексным и индивидуальным с учетом возраста, выраженности нарушений со стороны внутренних органов и опорно-двигательного аппарата, психологических отклонений и вегетативных дисфункций (Э.В, Земцовский, 2000 г.). Наряду с рациональным режимом дня и питания необходимо определение вида и степени физической нагрузки, которые не должны исключаться (скорее должны быть обязательными) в индивидуальной программе ребенка. При умеренно выраженных проявлениях синдрома СТД адекватные физические нагрузки должны рассматриваться как одно из важнейших средств терапевтического воздействия. Оздоровительные физические нагрузки способствуют ускорению созревания соединительной ткани и компенсации имеющихся дефектов, создают условия для повышенной оксигенации органов тканей и реактивности (в т.ч. иммунологической) организма. Применение различных методов ЛФК и массажа нередко способствует не только приостановлению развития патологического процесса, но и повышению компенсаторно-приспособительных возможностей организма ребенка.

Медикаментозная (метаболическая) коррекция схематично может быть представлена следующим образом:

1. Коррекция на клеточном уровне с учетом хронобиологических ритмов: карнитин (L -форма) – до 10 часов дня, убихинон (коэнзим Q 10) – с 17 до 20 часов; исключение составляют новорожденные и дети 1-х месяцев жизни, для которых оправдан 2-3 кратный прием карнитина. Необходимо отметить возможность применения жидких форм препаратов, особенно для детей младшего возраста (Элькар , Кудесан).

2. Коррекция электролитных изменений: препараты кальция и магния. Длительное (несколько месяцев) применение препаратов Ca в сочетании с Mg целесообразно не только для созревания соединительной ткани (фибробласты, структуры экстрацеллюлярного матрикса), но для профилактики различных осложнений, например, нарушений ритма сердца. При применении таких препаратов как Магнерот показана значительная обратная динамика кардиальных нарушений (особенно при ПМК), выраженное положительное влияние на характер вегетативной регуляции и частоту сосудистых нарушений. Особое значение имеет комбинация Mg и оротовой кислоты, которая, кроме «собственных» функций (синтез пиримидиновых оснований, поддержание высокого уровня АТФ и др.) обеспечивает доставку магния непосредственно в клетки при минимальных потерях в желудочно-кишечном тракте или экскреции с мочой. Для восполнения дефицита магния может быть использован препарат "Магне В6 ").

3. Стабилизация процессов свободно-радикального окисления с помощью антиоксидантных средств, среди которых наряду с убихиноном (коэнзим Q 10, кудесан) могут применяться витамины Е, С, веторон в возрастных дозировках. У детей может использоваться фитокомплекс «Биорекс », антиоксидантные и иммуномодулирующие свойства которого убедительно доказаны в серии исследований Л.Г. Коркиной (РГМУ).

4. Витаминотерапия в осенне-весенний периоды, а также в период реконвалесценции после простудных заболеваний.

5. Коррекция иммунных нарушений (в период эпидемии гриппа, при хронических воспалительных заболеваниях, в период подготовки к оперативным вмешательствам) - ликопид , виферон, эхинацея и т.д.

По нашим наблюдениям у детей с бронхиальной астмой и хроническим гастродуоденитом на фоне синдрома СТД хороший эффект отмечается при проведении традиционной для данных нозологических форм терапии в сочетании со средствами неспецифической метаболической коррекции: препараты кальция (кальций-Д3-Никомед , морской кальций детский), магния (магнерот, магне В6), L -карнитин (Элькар) и коэнзим Q 10 (Кудесан). Наряду с регрессией признаков основного заболевания и симптомов вегетативного дисбаланса у этих детей отмечалось нормализация активности митохондриальных ферментов лимфоцитов СДГ, ЛДГ и ГФДГ.

Дети с синдромом СТД нуждаются в динамическом диспансерном наблюдении с консультацией соответствующих специалистов (кардиолога, пульмонолога, гастроэнтеролога и/или нефролога) и обязательным проведением ЭКГ и ЭхоКГ не реже одного раза в год.