МЛУ при лечении туберкулёза. Лекарственная устойчивость при лечении туберкулеза - реферат

В.Ю. Мишин

Лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам является одним из самых значимых проявлений изменчивости МБТ.

По классификации ВОЗ (1998) МБТ могут быть: монорезистентные - к одному противотуберкулезному препарату; полирезистентные - к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина (самые эффективные лекарства, обладающие бактерицидным действием на МБТ); множественно-лекарственно-резистентные - как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина;

По клинической классификации В.Ю. Мишина (2000), больных, выделяющих МБТ, делят на четыре группы:

• больные, выделяющие МБТ, чувствительные ко всем противотуберкулезным препаратам;
• больные, выделяющие МБТ, устойчивые к одному противотуберкулезному препарату;
• больные, выделяющие МБТ, устойчивые к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;
• больные, выделяющие множественно-устойчивые МБТ как минимум к изониазиду и рифампицину, которые подразделяются на две подгруппы:

1. больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и рифампицину в сочетании с другими основными противотуберкулезными препаратами: пиразинамидом, этамбутолом и/или стрептомицином;
2. больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и рифампицину в сочетании с другими основными и резервными противотуберкулезными препаратами: канамицином, этионамидом, циклосерином, ПАСК и/или фторхинолонам.

Основными механизмами развития лркарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам являются мутации в гене, ответственном за синтез белка-мишени действия препарата, или гиперпродукция метаболитов, инактивирующих препарат.

В большой и активно размножающейся микобактериальной популяции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов в соотношении: 1 клетка мутант на 10 8 устойчивых к рифампицину; 1 клетка мутант на 10 5 - к изониазиду, этамбутолу, стрептомицину, канамицину, фторхинолонам и ПАСК; 1 мутант на 10 3 - к пиразинамиду, этионамиду, кацреомицину и циклосерину.

С учетом того, что в каверне величина микобактериальной популяции составляет 10 8 , там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам, в то время как в очагах и осумкованных казеозных фокусах - 10 5 . Поскольку большинство мутаций специфичны для отдельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы только к одному препарату. Это явление называют эндогенной (спонтанной) лекарственной устойчивостью МБТ.

При проведении правильной химиотерапии мутанты практического значения не имеют, но в результате неправильного лечения, когда больным назначают неадекватные режимы и сочетания противотуберкулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете мг/кг массы тела больного, изменяется соотношение между количеством лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ.

Происходит естественный отбор лекарственно-устойчивых мутантов к противотуберкулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при длительном воздействии может вести к изменению генома МБТ клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно-устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Это явление определяется как экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчивость.

К настоящему времени изучены практически все гены МБТ, контролирующие лекарственную устойчивость к противотуберкулезным препаратам:

Рифампицин воздействует на ДНК-зависимую РНК-полимеразу (ген гроВ). Устойчивость к рифампицину в подавляющем большинстве случаев (более 95% штаммов) связана с мутациями в сравнительно небольшом фрагменте. Размер указанного фрагмента составляет 81 пару оснований (27 кодонов). Мутации в отдельных кодонах различаются по своему значению. Так, при мутациях в кодонах 526 и 531 обнаруживают высокий уровень резистентности к рифампицину. Мутации в кодонах 511, 516, 518 и 522 сопровождаются низким уровнем устойчивости к рифампицину.

Изониазид по существу представляет собой пролекарство. Для проявления антибактериальной активности молекула препарата должна быть активирована внутри микробной клетки, однако химическая структура активной формы изониазида окончательно не выявлена. Активация происходит под действием фермента каталазы/пероксидазы (ген katG). Мутации в этом гене (обычно в положении 315), приводящие к снижению активности фермента на 50%, обнаруживают приблизительно у половины изониазид-устойчивых штаммов МБТ.

Вторым механизмом развития устойчивости МБТ к изониазиду является гиперпродукция мишеней действия активных форм препарата. К указанным мишеням относятся белки, участвующие в транспорте предшественников миколевой кислоты и ее биосинтезе: ацетилированный белок-носитель (ген асрМ), синтетаза (ген kasA) и редуктаза (ген inhA) белка-носителя.

Миколевая кислота является основным компонентом клеточной стенки МБТ. Мутации обычно выявляются в промоторных областях перечисленных генов. Уровень устойчивости связан с гиперпродукцией мишеней и, как правило, ниже, чем при мутациях в генах каталазы-пероксидазы.

Этионамид (протионамид ) также вызывает мутации в гене inhA. Это объясняется тем, что для изониазида и этионамила общим предшественником является никотинамид, и устойчивость к этионамиду иногда приобретается вместе с устойчивостью к изониазиду. Этионамид является пролекарством и ему необходима активация ферментом, который до сих пор не выявлен.

Пиразинамид , как и изониазид, является пролекарством, так как их общим предшественником также является никотинамид. После пассивной диффузии внутрь микробной клетки пиразинамид превращается в пиразиноивую кислоту под действием фермента пиразинамидазы (ген рnсА). Пиразиноивая кислота, в свою очередь, ингибирует ферменты биосинтеза жирных кислот. У 70-90 % штаммов микобактерий, устойчивых к пиразинамиду, в структурных или промоторных областях пиразинамидазы обнаруживают мутации.

Стрептомицин вызывает два вида мутаций, приводящих к модификации участка связывания антибиотика с малой субъединицей (I2S) рибосомы: мутации в генах, кодирующих 16S рРНК (rrs), и генах, кодирующих 12S рибосомальный протеин (rspL). Есть и более редкая группа мутаций генов рибосом, которые настолько повышают устойчивость МБТ к стрептомицину, что эти мутанты называются стрептомицин- зависимыми, поскольку растут плохо до тех пор, пока в питательную среду не добавляют стрептомицин.

Канамицин (амикацин ) вызывает мутации, кодирующие геном rrs, когда имеет место замена аденина на гуанин в позиции 1400 /6S рРНК.

Этамбутол воздействует на белок етbВ (арабинозилотрансфераза), который участвует в биосинтезе компонентов клеточной стенки МБТ. Устойчивость к этамбутолу в подавляющем большинстве случаев связана с точечной мутацией в 306 кодоне.

Фторхинолоны вызывают мутации в генах ДНК-гиразы (ген gyrA).

Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность и по результатам этих данных подбирать соответствующий режим химиотерапии и сопоставлять его эффективность с динамикой туберкулезного процесса.

Наряду с этим выделяется первичная лекарственная устойчивость МБТ как устойчивость, определяемая у пациентов, не принимавших противотуберкулезные препараты. В данном случае подразумевается, что больной заразился именно этим штаммом МБТ.

Первичная множественная лекарственная устойчивость МБТ характеризуется состоянием микобактериальной популяции, циркулирующей на данной территории, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки стандартных режимов химиотерапии. В России в настоящее время частота первичной множественной лекарственной устойчивости в отдельных регионах составляет 5-15%.

Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяется как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии. Приобретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ с развитием устойчивости через 3-6 мес.

Вторичная множественная лекарственная устойчивость МБТ является объективным клиническим критерием неэффективно проводимой химиотерапии; в России она составляет 20-40%.

При соответствующем лечении антибиотиками туберкулез можно вылечить в большинстве случаев. Успешное лечение туберкулеза легких зависит от тесного сотрудничества между пациентами и медицинскими работниками.

Лечение обычно включает в себя прием несколько антибиотиков в течение не менее 6 месяцев, а иногда и до 12 месяцев.

Резистентность (устойчивость) к антибиотикам и важность завершения лечения

Больные, которые не принимают все необходимые лекарства, могут заболеть снова и заразить туберкулезом других.

Кроме того, когда больной не принимает все назначенные лекарства или принимает их нерегулярно, бактерии туберкулеза развиваются и становятся устойчивыми к антибиотикам.

Вскоре эти лекарства перестают работать против этой болезни. Когда такое происходит, туберкулез переходит в лекарственно-устойчивую форму.

Также некоторые больные туберкулезом не чувствуют улучшений от лечения, так как их заболевание вызвано штаммом бактерии туберкулеза, который уже устойчив к одному или более из стандартных препаратов. Во всем мире устойчивость туберкулеза к лекарственным препаратам растет.

Первая линия лечения туберкулеза с лекарственной чувствительностью

Туберкулез, который является результатом инфекции с микобактериями туберкулеза, как правило, можно вылечить с помощью комбинации препаратов первого ряда в течение нескольких месяцев.

Препаратами первого ряда или первой линии являются противотуберкулезного лечения или химиотерапии. К ним относятся изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин. Их назначают как в комбинированном виде, так и в виде отдельных лекарственных препаратов.

Эти лекарственные препараты назначаются при простых формах туберкулеза, не имеющих лекарственной устойчивости. Четыре из этих препарата были обнаружены уже более 40 лет назад.

Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ ТБ)

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (или мультирезистентный туберкулез МЛУ-ТБ) – это специфическая форма туберкулеза, при которой палочка туберкулеза устойчива одновременно к самым эффективным противотуберкулезным препаратам - изониазиду (INH) и рифампицину (RIF).

Эти антибиотики считаются препаратами первого ряда и являются первыми лекарствами, используемыми для лечения всех больных туберкулезом. В результате, эту форму заболевания труднее лечить, чем обычный туберкулез и требуется до 2 лет лечения множественной лекарственной терапией. В 2010 году по оценкам Всемирной организации здравоохранения более 650 000 человек болели МЛУ ТБ.

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью МЛУ-ТБ возникает, когда микобактерии туберкулеза становятся устойчивыми к изониазиду и рифампицину, двум из самых мощных препаратов первого ряда. Чтобы вылечить МЛУ ТБ необходимо обратиться к комбинации препаратов второго ряда.

Препараты второго ряда могут иметь больше побочных эффектов, лечение может длиться гораздо дольше, а стоимость может быть в 100 раз больше, чем при первой линии терапии. Штаммы МЛУ ТБ могут увеличивать устойчивость к препаратам второго ряда, что еще более усложняет лечение.

Туберкулез — широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ-ТБ)

Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) является менее распространенной формой туберкулеза с лекарственной устойчивостью. Виды такого туберкулеза называют также или туберкулезом со сверхустойчивостью к лекарственным препаратам. XDR TB — английское название данного заболевания.

При этой форме туберкулеза бактерии туберкулеза изменяются настолько, что становятся устойчивыми к двум лучшим антибиотикам, изониазиду и рифампицину, а также к большинству альтернативных препаратов, применяемых против МЛУ ТБ.

Эти препараты второй линии включают любые фторхинолоны, и по меньшей мере один из других трех инъекций противотуберкулезных препаратов: амикацин, капреомицин или канамицин. Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью является сам сложным для лечения, в результате для борьбы с ШЛУ-ТБ требуется до 2 лет обширного лечения.

Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза часто требует использования специальных препаратов, которые могут вызывать серьезные побочные эффекты. Больным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, возможно, придется принимать несколько антибиотиков, по крайней мере, три, на которые бактерии еще реагируют, каждый день в течение двух лет.

Даже при этом методе лечения, возможно, что из 10 пациентов умрут 4 — 6 больных с МЛУ ТБ. Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью ШЛУ-ТБ устойчив к первой линии и препаратам второго ряда, поэтому у пациентов остаются ограниченные возможности лечения, которые гораздо менее эффективны.

Туберкулез широкая лекарственная устойчивость ШЛУ-ТБ возникает, когда микобактерии туберкулеза становятся устойчивыми к изониазиду и рифампицину, двум из самых мощных препаратов первого ряда, а также к ключевым препаратам второй линии лечения. Штаммы XDR TB могут быть устойчивыми к дополнительным лекарственным средствам, что в значительной степени усложняет терапию.

В лечении устойчивых форм туберкулеза, помимо медикаментов используется древнее китайское средство — азиатская медведка .

Инфекционный контроль

Больницы и клиники обязаны принимать меры предосторожности, чтобы предотвратить распространение туберкулеза. Эти меры включают выявление пациентов с подозрением на туберкулез, стерилизации воздуха с помощью ультрафиолетового света, использование специальных фильтров, а также специальных респираторов и масок.

В больницах больные туберкулезом не изолируются в специальные помещения с контролируемой вентиляцией и воздушного потока только в том случае, если не могут распространять бактерии туберкулеза. Имея план борьбы с инфекциями в медицинских учреждениях можно обеспечить быстрое выявление и лечение лиц, у которых подозреваемый или подтвержденный туберкулез.

Васильева И. А Эргешов А. Э.

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ)- это устойчивость возбудителя к сочетанию изониазида и рифампицина независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) микобактерий – это вид МЛУ, сочетанная устойчивость к изониазиду, рифампицину, фторхинолону и канамицину и\или амикацину и\или капреомицину), независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.

По своей природе лекарственная резистентность микобактерий туберкулеза обусловлена хромосомными мутациями, она развивается в результате одной или нескольких хромосомных мутаций в независимых генах МБТ. МЛУ, как результат спонтанных (природных) мутаций, практически невозможна, поскольку нет единого гена, кодирующего МЛУ, а мутации, приводящие к развитию устойчивости к различным препаратам, генетически не связаны.

Лишь неадекватное воздействие противотуберкулезных препаратов на популяцию микобактерий обеспечивает селективный отбор резистентных штаммов.

С клинической точки зрения причинами возникновения МЛУ ТБ являются: поздняя диагностика первичной лекарственной устойчивости возбудителя, неадекватное или незавершенное предыдущее лечение, а также использование некачественных противотуберкулезных препаратов.

Неадекватный или ошибочно выбранный режим химиотерапии приводит к тому, что лекарственно устойчивый мутант, встречающийся в микобактериальной популяции, становится доминирующим у пациента, болеющего туберкулезом. Но даже при правильно назначенной противотуберкулезной терапии перерывы в лечении, временные отмены того или иного препарата, несоблюдение сроков химиотерапии способствуют формированию приобретенной устойчивости возбудителя.

ШЛУ ТБ – наиболее сложный для лечения вид резистентности МБТ. Факторами риска развития ШЛУ являются первичная МЛУ, распространенный двухсторонний процесс в легких, более трех курсов химиотерапии туберкулеза в анамнезе и применение противотуберкулезных препаратов резервного ряда в предыдущих курсах химиотерапии.

В лечении больных МЛУ ТБ применяются:

• противотуберкулезные препараты 1-го ряда, основные;
• противотуберкулезные препараты; 2-го ряда, резервные;
• препараты 3-го ряда, рекомендованные для лечения туберкулеза в особых клинических ситуациях.

Противотуберкулезные препараты 1-го ряда (основные): пиразинамид, этамбутол.
Препараты первого ряда следует применять всегда, когда это возможно, поскольку они более эффективны и лучше переносятся пациентами, чем препараты второго ряда. В настоящее время не существует достоверных методов определения ЛУ возбудителя к пиразинамиду, а данные о медленном развитии ЛУ МБТ к нему и его уникальных свойствах позволяют рекомендовать его применение в течение всего курса лечения.

Этамбутол не является постоянным компонентом режима лечения пациентов с МЛУ ТБ и используется при сохранении к нему чувствительности МБТ.

Препараты основного ряда следует назначать в максимально допустимых дозах. Рифабутин не используется при лекарственной устойчивости МБТ к рифампицину в связи с высокой перекрестной резистентностью (82-94%).

Противотуберкулезные препараты 2-го ряда (резервные): канамицин, амикацин, капреомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, протионамид, этионамид, циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота, бедаквилин.

Инъекционные препараты представляют собой ключевой компонент режима лечения МЛУ ТБ и назначаются с учетом резистентности к ним возбудителя.

Если выделенные у больного МБТ устойчивы к канамицину, следует применять капреомицин. В случае резистентности к канамицину и капреомицину, следует исследовать лекарственную чувствительность к амикацину, однако канамицин и амикацин имеют высокую перекрестную резистентность.

При назначении стандартного режима лечения больного МЛУ ТБ используется только капреомицин. При лекарственной устойчивости МБТ ко всем инъекционным препаратам в схему лечения включается капреомицин. У пациентов с почечной недостаточностью и потерей слуха следует использовать капреомицин.

Хотя побочные действия капреомицина аналогичны побочным действиям аминогликозидов, развиваются они, согласно имеющимся данным, гораздо реже. При значительном снижении клиренса креатинина дозы инъекционных препаратов должны быть подобраны в соответствии с рекомендациями.

Фторхинолоны включаются в режим химиотерапии больных МЛУ ТБ всегда в связи с их бактерицидным действием на МБТ. Левофлоксацин более активен, чем офлоксацин в отношении чувствительных к офлоксацину штаммов МБТ, он эффективен в отношении 50% штаммов, устойчивых к офлоксацину.

Моксифлоксацин имеет наибольшую бактерицидную активность и наименьшую МИК. В связи с этим в режимах МЛУ ТБ рекомендуется применение левофлоксацина, а при устойчивоти к офлоксацину и/или левофлоксацину необходимо назначить моксифлоксацин.

Устойчивость МБТ к фторхинолонам возникает в результате одной или нескольких мутаций в гене, кодирующем ДНК-гиразу. Многие исследователи считают, что перекрестная устойчивость между препаратами этого класса высока.

Наличие устойчивости МБТ к фторхинолонам значительно повышает риск неэффективного лечения и смерти больных МЛУ ТБ. К сожалению, устойчивость МБТ к фторхинолонам уже широко распространена.

Одной из самых частых причин ее развития является необоснованное применение фторхинолонов в эмпирических режимах химиотерапии туберкулеза при неизвестной лекарственной чувствительности МБТ к другим противотуберкулезным препаратам, а также использование субоптимальных доз фторхинолонов в плохо организованном лечении МЛУ ТБ.

Кроме того, фторхинолоны имеют широкий спектр антимикробной активности и часто используются в лечении различных заболеваний инфекционной природы, в том числе при лечении пневмонии. В этом кроется серьезная опасность, т.к. курс монотерапии фторхинолонами ошибочно диагностированной пневмонии приводит к развитию лекарственной устойчивости МБТ за 10-14 дней и, следовательно, к значительному снижению эффективности лечения больных туберкулезом.

Монотерапия форхинолонами затрудняет и замедляет диагностику туберкулеза, т.к. при их применении наступает временное улучшение в состоянии больного, однако распространение туберкулезной инфекции больным при этом продолжается. В связи с этим, необходимо разумное ограниченное использование фторхинолонов в общей практике.

Тиоамиды, циклосерин, теризидон и аминосалициловая кислота уже давно используются при лечении больных МЛУ-ТБ, однако являются бактериостатическими. Включение этих препаратов в режимы лечения МЛУ ТБ должно основываться на данных о спектре имеющейся лекарственной устойчивости возбудителя (в т.ч. на данных об устойчивоти к изониазиду по мутации в гене inhA) и их переносимости.

Циклосерин – противотуберкулезный препарат, эффективность которого доказана; он вызывает нейропсихические неблагоприятные побочные реакции, которые, хотя и поддаются лечению, тем не менее, требуют тщательного наблюдения.

Теризидон содержит в своем составе две молекулы циклосерина, обладает такой же эффективностью, но лучшей переносимостью и может использоваться вместо него.

Аминосалициловая кислота (ПАСК) является действенным бактериостатическим противотуберкулезным средством, но плохо переносится. Сочетанное назначение этионамида (протионамида) и ПАСК сопровождается частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Циклосерин и ПАСК не имеют перекрестной резистентности с другими препаратами.

Бедаквилин – представитель класса диарилхинолинов, является новым препаратом, применяемым в лечении туберкулеза. Препарат оказывает бактерицидное действие на микобактерии туберкулеза. Не имеет перекрестной резистентности с другими противотуберкулезными препаратами в связи с уникальным механизмом действия (воздействует на аденозин-5′-трифосфат (АТФ) синтазу микобактерий).

Противотуберкулезная активность этих препаратов доказана in vitro, а также в экспериментах на животных, однако объем клинических данных по их использованию в режимах лечения МЛУ/ШЛУ ТБ минимален.

Антибиотик класса оксазолидинонов (линезолид) – наиболее изученный в лечении туберкулеза из всех препаратов 3-го ряда. Доказано, что при назначении линезолида, макролидов, клофазимина, амоксициллина с клавулановой кислотой, карбапенема и изониазида в высокой дозе, статистически достоверно влияет на эффективность лечения больных ШЛУ ТБ и пре-ШЛУ ТБ только линезолид. При назначении линезолида доля больных МЛУ/ШЛУ ТБ с эффективным курсом химиотерапии значительно повышается.

Чувствительность к кларитромицину присутствует только у 15% выделенных у больных штаммов МБТ. Ввиду низкой вероятности наличия чувствительности к данному препарату, его обычно назначают в последнюю очередь.

Имипенем/циластатин и меропенем могут быть назначены пациентам с ШЛУ ТБ в самых крайних случаях при невозможности сформировать режим химиотерапии из 5 препаратов (включая линезолид). В связи с наибольшей активностью карбапенемов в присутствии клавулановой кислоты по отношению к M.tuberculosis, препараты имипенем/циластатин и меропенем назначаются с обязательным включением в режим химиотерапии амоксициллина клавуланата.

Препараты 3-го ряда могут применяться в исключительных случаях по жизненным показаниям в лечении больных МЛУ/ШЛУ туберкулезом. В режим лечения пациентов с ШЛУ возбудителя рекомендуется включение двух препаратов 3-го ряда одновременно.

Перекрестная резистентность:
Мутации, вызывающие устойчивость к одному препарату, могут также вызвать устойчивость к некоторым или ко всем препаратам данной группы, и даже, что более редко, к препаратам из других групп. Например, устойчивость к аминогликозиду канамицину с высокой степенью вероятности означает наличие перекрестной устойчивости к амикацину.

С другой стороны, перекрестная устойчивость между аминогликозидами канамицином и стрептомицином обычно низкая. Кроме того, выделенные у больных штаммы МБТ, устойчивые к высоким дозам канамицина, могут обладать устойчивостью к не являющемуся аминогликозидом – капреомицину.

Способность бактерий туберкулеза быстро развивать устойчивость к лекарственным препаратам – одна из причин широкого распространения инфекции, снижения эффективности и удорожания лечения.

Когда у пациента диагностируется лекарственно-устойчивый туберкулез, то это означает, что лечение предстоит долгое, затратное и без гарантий эффективности. Чаще эта форма выявляется у пациентов с длительным анамнезом заболевания. Но иногда туберкулез, устойчивый к препаратам, диагностируется у здоровых, ранее не лечившихся людей.

Это случается при инфицировании их возбудителем, получившем устойчивость в организме больного «со стажем». Создается довольно тяжелая ситуация – организм молодой и сильный, а справиться с инфекцией не может – лекарства не помогают, и процесс прогрессирует.

Почему туберкулезная палочка приобретает устойчивость?

Лекарственно-устойчивый туберкулез формируется тогда, когда из-за спонтанных мутаций появляются бактерии, нечувствительные к лекарству, или когда не удается поддерживать необходимую концентрацию препарата в крови. В результате гибнут не все возбудители, менее чувствительные выживают. Если применяется несколько антибиотиков, то устойчивые бактерии могут быть уничтожены ими.

При монотерапии или при неправильно подобранной схеме выжившие палочки размножаются, и их потомки наследуют свойство резистентности к данному лекарству. Невосприимчивость туберкулезной палочки закрепляется генетически. Так формируется лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза.

Формированию устойчивости способствуют некоторые клинические ситуации. Знание этих условий необходимо для предотвращения перехода заболевания в устойчивую форму:

Стоит помнить, что одна из основных причин развития лекарственно-устойчивого туберкулеза – недостаточная приверженность терапии.

Больные, достигая положительных результатов терапии, часто перестают адекватно оценивать серьезность ситуации и начинают пропускать прием лекарств, а то и вовсе бросают лечение. Если к этому моменту не наступило выздоровление, через некоторое время заболевание снова начинает прогрессировать, но уже в виде устойчивой формы туберкулеза. Есть и другие причины формирования устойчивости (врачебные ошибки, недочеты в организации лечебного процесса, отсутствие лекарств).

Особую значимость в появлении лекарственно устойчивого туберкулеза имеет заболеваемость в местах лишения свободы. В появлении и распространении форм туберкулеза, устойчивого к лечению, среди лиц из МЛС участвуют следующие факторы:

Эта группа людей служит постоянным источником устойчивых штаммов возбудителя. В результате, излечение вновь заразившихся больных становится все более проблематичным, растет уровень заболеваемости, количество тяжелых форм и летальных исходов.

Важно! Заражение человека микобактерией, устойчивой к препаратам, ведет к заболеванию первично резистентным туберкулезом, который даже при выявлении на ранних стадиях очень плохо поддается лечению.

Виды лекарственно устойчивого туберкулеза и их терапия

Туберкулезная палочка может приобретать резистентность к нескольким химиопрепаратам. Чем более устойчива палочка, тем сложнее подобрать схему лечения. В зависимости от того, к каким препаратам возбудитель нечувствителен, выделяется 3 формы лекарственно-устойчивого туберкулеза:

Кроме этого, различают первичную, когда больной изначально инфицирован устойчивой бактерией, и приобретенную устойчивость, появившуюся минимум после месяца лечения, монорезистентность (к одному из препаратов) и полирезистентность (к нескольким лекарственным средствам). Выделение туберкулеза МЛУ производится для стандартизации стратегий лечения этих больных.

Клинически эта форма болезни в момент постановки диагноза ничем не отличается, разница – в ответе на лечение. Заподозрить лекарственно-устойчивый туберкулез можно при отсутствии эффекта от терапии в течение 4–6 месяцев, при прогрессировании процесса на фоне приема лекарств, при продолжающемся бактериовыделении свыше 4 месяцев.

В идеале, тестирование на лекарственную чувствительность должно проводиться всем больным при установлении диагноза, по крайней мере, к основным химиопрепаратам. Организационно это не всегда возможно, поэтому определение чувствительности должно проводиться как минимум больным из групп риска:

Лечение больных с МЛУ–ТБ проводится в соответствии со стандартными схемами. В разработке стратегии лечения должны учитываться не только аспекты подбора препаратов и режима дозирования.

Важно! Для успешного лечения необходимо уделять внимание мотивации больных к соблюдению режима приема лекарств и выдерживанию необходимой продолжительности курса.

Основные принципы терапии лекарственно устойчивого туберкулеза:

Количество больных туберкулезом во всем мире постоянно увеличивается, в том числе и из-за роста числа больных, инфицированных устойчивыми штаммами. Кроме того, заболеваемость туберкулезом имеет довольно выраженный социальный характер. Ему подвержены в большей степени как раз именно те люди, лечение которых сложнее контролировать. Знание этих фактов, понимание механизмов развития устойчивости и строгое следование рекомендациям, разработанным научным сообществом – инструменты, дающие надежду на обретение контроля над этой болезнью.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ ВОЗБУДИТЕЛЯ ТУБЕРКУЛЕЗА И ПРИЧИНЫ ЕЕ ВОЗНИКНОВЕНИЯ

ОСНОВНЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПО ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ МБТ

Лекарственно-устойчивый туберкулез (ЛУ-ТБ) - это случай туберкулеза, вызванный штаммом возбудителя туберкулеза, проявляющим in vitro устойчивость к одному или нескольким ПТЛС.

По степени выраженности лекарственной устойчивости выделяют монорезистентность, полирезистентность, множественную лекарственную устойчивость и широкую лекарственную устойчивость возбудителя туберкулеза.

Монорезистентность - лекарственная устойчивость (нечувствительность) МБТ к одному ПТЛС первого ряда.

Полирезистентность - это форма ЛУ-ТБ, которая проявляется устойчивостью к двум и более ПТЛС первого ряда, исключая случай МЛУ-ТБ (то есть, если в перечень устойчивых препаратов не входит одновременно изониазид и рифампицин).

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ ) это форма ЛУ-ТБ, при которой микобактерии туберкулеза всегда имеют устойчивость как минимум к изониазиду и рифампицину, с или без устойчивости к другим ПТЛС.

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) представляет собой форму МЛУ-ТБ с устойчивостью как минимум к рифампицину и изониазиду, плюс к любому из фторхинолонов, плюс к одному из инъекционных лекарственных средств II ряда (канамицину, амикацину или капреомицину).

Лечение пациентов с ШЛУ-ТБ отличается от алгоритма лечения пациентов с МЛУ-ТБ сложностью в подборе ПТЛС. Выделение ШЛУ-ТБ как отдельной формы обусловлено более тяжелым течением заболевания и худшим прогнозом в сравнении с МЛУ-ТБ.

В зависимости от наличия или отсутствия предыдущего приема ПТЛС выделяют первичную и приобретенную лекарственную устойчивость МБТ.

Лекарственная устойчивость у пациентов, ранее не получавших лечение ТБ (первичная лекарственная устойчивость ): устойчивость штамма выделенного от пациента, который ранее никогда не лечился противотуберкулезными лекарственными средствами или лечился меньше одного месяца. Первичный ЛУ-ТБ развивается, если пациент инфицирован резистентными МБТ.

Лекарственная устойчивость у пациентов, ранее получавших лечение ТБ (приобретенная или вторичная лекарственная устойчивость ) - это устойчивость МБТ к одному или нескольким ПТЛС, которая регистрируется у пациентов, получавших ранее лечение от туберкулеза продолжительностью не менее 1 месяца. Приобретенный ЛУ-ТБ развивается у пациента, больного ТБ, в процессе неадекватного лечения противотуберкулезными лекарственными средствами.

Продолжение проведения неадекватной химиотерапии пациентов, инфицированных лекарственно-устойчивыми штаммами, вызывает дальнейшее развитие устойчивости к назначенным ПТЛС. Подобный феномен получил название «амплификационный эффект» неадекватной химиотерапии. Пациенты, у которых развилась устойчивость к одному ПТЛС, более подвержены дальнейшему приобретению устойчивости (таким образом, штаммы могут последовательно стать устойчивыми к нескольким лекарственным средствам).

Эпидемиологическое значение пациентов, больных туберкулезом с лекарственной устойчивостью и, особенно, с МЛУ-ТБ, заключается, прежде всего, в том, что они остаются заразными более длительное время, возможности лечения ограничены, и поэтому такие пациенты представляют собой наиболее опасный источник туберкулезной инфекции, в значительной мере определяя уровень инвалидности и смертности от туберкулеза.

ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ВОЗБУДИТЕЛЯ ТУБЕРКУЛЕЗА

Рекомендуем почитать

Свойства крови

Английская сказка Jack and the Beanstalk Джек и волшебные бобы читать

Лейкоциты

Проверка медицинской книжки

Капилляры, вены и артерии

Почему нельзя говорить аллах акбар?

Анализы крови

Волчье лыко: описание кустарника, фото

Профилактика

Белый гриб условно съедобный

Группы крови

Как определить лицо глагола?